В 325 г. на Первом Вселенском Соборе было осуждено арианство. На этом Соборе Антиохийскую Церковь представлял епископ Евстафий. Никейский Собор принял вероопределение о том, что Отец и Сын единосущны, а в 6-м правиле подтвердил традиционные преимущества епископа Антиохии.
В дальнейшем Антиохия, подобно Александрии, стала полем борьбы между арианами и их противниками. Большинство Поместных Антиохийских Соборов IV в. обсуждали проблемы, поднятые арианскими спорами. На одном из них (между 327 и 330) был низложен епископ Евстафий, один из наиболее убежденных защитников Православия в Никее. Избранный большинством епископ Павлин Тирский (330) через несколько месяцев был смещен, и его место занял арианин Евлалий. С этого времени Антиохийский престол надолго перешел к арианам.
Ситуация изменилась лишь к рубежу IV – V вв., когда никейская вера стала официальным вероисповеданием после вступления на Константинопольский престол императора Феодосия I Великого.
V век проходил под лозунгом христологических споров. Еще в IV в. в антиохийском богословии сформировалось особое направление, основателями которого стали Диодор Тарсийский и его ученик Феодор Мопсуестийский. В 428 г. ученик Феодора пресвитер Несторий был избран Константинопольским Патриархом и стал высказывать радикальные богословские идеи, приводившие к фактическому разделению двух ипостасей во Христе. На Третьем Вселенском Соборе в Ефесе (431) лжеучение Нестория было осуждено, а сам Несторий низложен и отправлен в ссылку. Антиохийская делегация из 34 епископов во главе с епископом Иоанном опоздала к открытию Собора и не принимала в нем участия.
Ересь архимандрита Евтихия (монофизитство) потребовала объединения общецерковных усилий для защиты истинно-православного догмата о Христе – в 451. в Халкидоне созывается Четвертый Вселенский Собор.
Антиохийская делегация на Четвертом Вселенском Соборе была одной из самых внушительных (113 епископов из 450). Тем не менее, монофизитство в Сирии пустило глубокие корни. Антиохийский Патриарх Мартирий (ок. 459 – ок. 470) первым начал борьбу с ересью, стремительно распространявшейся в Северной Месопотамии. После Мартирия на Антиохийском престоле укрепляются монофизиты, начиная с Патриарха Петра Гнафевса, первое патриаршество которого приходится на 469 – 471 гг. Патриарх Петр ввел в богослужение ряд новшеств, в частности провозглашение Никейского Символа веры за каждой литургией (как косвеный вызов халкидонскому вероопределению) и пение Трисвятого с добавлением слов «распныйся за ны».
Монофизитская линия Антиохийских Патриархов закончилась Патриархом Сергием Телльским (50-е гг. VI в.).
В 30-е гг. VI в. византийский император Юстиниан I, симпатизируя православным, решил изолировать всех епископов-антихалкидонитов, чтобы не дать им возможности рукополагать во священнический сан своих сторонников. В 542/43 гг. в Константинополь прибыл правитель арабского государства Гассанидов Харис-ибн Джабала. Он обратился к покровительствовавшей монофизитам императорице Феодоре с просьбой разрешить рукоположение 2 - 3 епископов для его подданных-арабов. В результате монофизитские епископы смогли посвятить во епископов двух сирийских монахов – Иакова Барадея и Феодора. Вскоре Иаков прошел по всему Востоку, совершив множество епископских хиротоний. Так наряду с уже существующей церковной иерархией возникла новая, не признававшая решений Халкидонского Собора. В итоге в середине VI в. население Сирии разделилось на два вероисповедания – 1) монофизиты, которые стали называться яковитами (по имени Иакова Барадея), имеющие свою православную иерархию и 2) православные, которых монофизиты прозвали мелькитами (сир. – царские), поскольку халкидонское вероопределение пользовалось поддержкой императора.
Созванный в Константинополе Пятый Вселенский Собор (553) обсуждал вопрос о Православии ряда известных богословов Антиохийской школы (Феодора Мопсуестийского и Ивы Эдесского), а также еще раз было осуждено учение Нестория. Большинство делегатов Собора представлял Антиохийский Патриархат.
Появившаяся в VII в. ересь монофелитства, осужденная Шестым Вселенским Собором (680 – 681) способствовала тому, что последователи этого лжеучения сконцентрировались в Ливане, где образовали свою церковь.
Таким образом, в результате богословских споров V – VII вв. на территории Антиохийской Православной Церкви образовались религиозные группировки несториан (оформившиеся в Сиро-Персидскую (Сиро-Халдейскую) Церковь), монофизитов (образовавших Сиро-Яковитскую Церковь) и монофелитов (консолидировавшихся в Маронитскую Церковь в Ливане). Эти церкви существуют до настоящего времени. По большому счету складывание этих церквей происходило на национальной основе.
