Витамин В12-жетіспеушілік анемия (В12ЖА) – витамин В12 немесе фолий қышқылы жетіспеушілігі нәтижесінде ДНҚ-ң синтезі бұзылуынан туындайтын және мегалобластық қан түзу, гиперхромия және эритроциттердің макроцитозымен сипатталатын анемиялар.
Ауруды бірінші рет 1849 ж. T.Addissonсипаттап жазған, ал 1872 ж. A.Birmerоны пернициозды (қатерлі) анемия деп атауды ұсынған. Сондықтан В12-жетіспеушілік анемиясы Аддисон – Бирмер ауруы деп те аталады.
Витамин В12-жетіспеушілік анемия 1 млн адамның ішінде 1500 кездеседі. Көбіне 60 жастан жоғары жастағы адамдар ауырады. Әйелдер мен еркектер арасындағы қатынас 10:7 құрайды.
В12 витаминінің алмасуы. Организмге В12 витамині тағамның құрамында енеді. Ол етте, жұмыртқада, сүтте, сүзбеде, бауырда, бүйректерде көп болады. Тағамда В12 витамині белокпен байланысқан күйде кездеседі, белоктан ол тағамды кулинарлық өңдегенде және асқазанның протеолиз ферменттерінің әсерінен бөлінеді. Бос В12 витамині асқазанда R-протеинімен (ағыл. rapid – тез) қосылып, он екі елі ішекке тасымалданады, онда В12 витамині ұйқы безі ферменті трипсиннің әсерінен R-протеинінен босайды.
Он екі елі ішекке ішкі фактор – гастромукопротеин де (асқазанның түбі мен денесінің париетальды – тыстама клеткасы өндіреді, ол В12 витаминінің сіңуі үшін қажет) келіп енеді. Он екі елі ішекте В12 витамині ішкі фактормен қосылып, В12 витамині + ішкі фактор комплексін құрайды, бұл комплекс мықын ішегіне жеткізіледі. Мықын ішегінің ортаңғы және төменгі бөлігінде ішкі факторға арнайы рецептор болатындықтан В12 витамин + ішкі фактор комплексі ішек қабырғасы арқылы сіңеді. Сіңгеннен кейін В12 витамині ішкі фактордан босап, бос күйінде қан плазмасына енеді, онда ол плазманың тасымалдаушы белоктары – транскобаламиндермен байланысады, соңғылар В12 витаминін сүйек миы мен бауырға жеткізеді.
Сау адамның организмінде В12 витаминің 2-5 мкг болады. Негізгі депо – орган – бауыр. Нәжіс пен несеп арқылы тәулік ішінде ересек адам В12 витаминінің 2-5 мкг жоғалтады. Ересек адам тағам арқылы тәулігіне В12-витаминінің 7 мкг алуы керек.
Организмде В12 витамині екі ферментативтік реакцияға қатынасады:
- бірінші реакция ДНҚ молекуласына кіретін тимидинмонофосфаттың түзілуі;
- екінші реакцияда В12 витаминінің екінші коферменті май қышқылдарының ыдырауы мен синтезіне қатысады.
Этиологиясы. В12-ЖА тудыратын себептер:
1. Гастромукопротеин (Каслдың “ішкі факторлары”) секрециясының бұзылуы: асқазан бездерінің тұқым қуалайтын атрофиясы себепті (пернициозды анемия немесе Аддисон – Бирмер ауруы); асқазанның органикалық аурулары (полипоз, рак, А типті созылмалы гастрит), гастроэктомиядан кейінгі күй (В12 витаминінің сіңуі бұзылады).
2. В12 витаминін бәсекелі сіңіру (жалпақ таспақұрт инвазиясы, жіңішке ішек дивертикулезінде ішек микрофлорасының активтенуі).
3. Ішкі факторға рецепторлар функциясының өзгеруіне байланысты В12 витаминінің сіңуінің бұзылуы (ішектің органикалық аурулары – спру, илеит, рак, ішек резекциясынан кейінгі күй, тұқым қуалайтын сіңу бұзылыстары – Имерслунд – Гресбек ауруы).
4. В12 витаминін тасымалдаудың бұзылуы (транскобаламин жетіспеушілігі).
5. “Ішкі факторға” немесе “ішкі фактор + В12 витамині” комплексіне қарсы антиденелер түзілуі.
Патогенезі. Аурудың патогенезінің негізін ДНҚ синтезінің бұзылуы құрайды. ДНҚ синтезінің бұзылуы фолий қышқылының оның активті түріне айналуын катализдейтін В12 витаминінің коферменті метилкобаламиннің жетіспеушілігі атқарады. ДНҚ болмайтындықтан клеткалар бөліну қабілетін жояды, олар митозды айналып өтіп, екшеленеді және баяу пісіп – жетіледі және ірі күйінде сақталады, яғни мегалобластық қан түзу процесі орын алады. В12 витаминінің екінші коферменті – дезоксиаденозилкобаламин – май қышқылдарының ыдырауы мен синтезіне қатысады. Оның жетіспеушілігі нәтижесінде нерв жүйесі үшін улы заттар пропион және метилмалон қышқылдары түзіледі, олар жұлынның артқы және бүйір бағандарын зақымдайды. Май қышқылдары синтезінің бұзылуы миелин түзілуін бұзады.
Патоморфологиясы. Сүйек миы жағынан қан түзудің мегалобласттық типі анықталады: қызыл түйіршіктер өркені тітіркенген (миелоидтық және эритроидтық өркіндер арасындағы қатынас 1:3 тең болады; қалыпты күйде ол 3:1 тең), мегалобласттар көбейеді, қызыл түйіршіктердің оксифильдік түрлері болмайды, сондықтан сүйек миы базофильді болып көрінеді (“көк түсті сүйек миы”).
Асқазан жағынан фундальды гастрит, бокал тәрізді клеткалар гипертрофиясы, париетальды клетклар атрофиясы, негізгі клетклардың атрофиясы, клеткалық атипизм табылады.
Жұлын жағынан артқы және қаптал бағандары миелинінің дегенерациясы, артқы түбірлер ганглийлерінің дегенеративтік өзгерістері (фуникулярлық миелоз) анықталады.
Шеткі нервтер дегенерациясы болады.
Клиникасы. В12ЖА клиникасында болатын синдромдар: 1) циркуляторлы – гипоксиялық синдром;
2) гастроэнтерологиялық синдром;
3) неврологиялық синдром;
4) гематологиялық синдром.
Бұл синдромдардан басқа аурудың клиникасында негізгі себеп аурулардың симптомдары болады.
Циркуляторлық – гипоксиялық синдром белгілеріне жалпы әлсіздік, күш түскен кезде ентігу мен жүректің соғуы, бас айналуы, құлақтың шулауы, көздің қарауытуы, кейде талып қалу, көз алдында шыбын-шіркей суретінің болуы жатады. Тері құқыл тартқан, жиі лимон-сарғыш реңді болады (гемолиз нәтижесінде болатын гипербилирубинемия). Ақ қабықтың аздап сарғаюы. Жүрек жағынан анемиялық миокардиодистрофия нәтижесінде тахикардия, кейде экстрасистолия, жүрек шектерінің аздап кеңуі, систолиялық шу және ЭКГ-да өзгерістер анықталады. Анемия жадты әлсіретеді және ой қызметін төмендетеді. Кейде В12ЖА-да субфебрилитет болады.
Гастроэнтерологиялық синдром тәбеттің төмендеуі, тағамнан кейін төс астында салмақ сезіну, кекіру, тілдің, қызыл иек пен еріндердің күйдіріп ауыруы белгілерімен сипатталады. Бұл симптомдар глосситтің, гастриттің және энтериттің белгілері.
В12ЖА-да тегіс, “лактаған” сияқты бүртіктері семген, тілігі бар тіл анықталады, оның әр жерінде қабыну гиперемиясы, кейде жаралар болады (Hunterглосситі). Гунтер глосситі теміржетіспеушілік анемияда да болады. Афтозды стоматит белгілері де болады. Эпигастрий маңында аздап ауырғандық анықталады, жиі гепато- және спленомегалия анықталады.
В12ЖА неврологиялық синдром фуникулярлық миелоз нәтижесінде пайда болады, процеске жұлынның артқы және қаптал бағандары қатысады. В12ЖА-да нерв жүйесінің зақымдану белгілері – аяқтағы әлсіздік, аяқ үстінде шыбын-шіркей жүру сезімі, аяқтардың ұюы. Науқас адам жүрген кезде аяғы астында тіреніш сезінбейді (“мақта аяқтар”). Бұл белгілер проприцептивтік сезімталдықтың бұзылуымен байланысты туындайды. Жұлынның артқы бағаны басым зақымданғанда тереңдік, кеңістіктік, вибрациялық сезімталдық бұзылады: сенсорлық атаксия, жүрудің қиындауы, сіңір рефлекстерінің төмендеуі, аяқ бұлшық еттерінің семуі байқалады. Артқы бағандар ауыр зақымданғанда жамбас органдары қызметінің бұзылуы белгілері (несеп пен нәжісті ұстай алмау) байқалады.
Жұлынның бүйір (қаптал) бағандары басым зақымданғанда төменгі спастикалық парапарез бен сіңір рефлекстері мен аяқ бұлшық еттері тонусының күрт көтерілгені кездеседі, жамбас органдары қызметінің бұзылуына тән несеп бөлу мен дефекация кідірістері болуы мүмкін.
В12ЖА-да кейде иіс сезудің, естудің, қол функцияларының бұзылыстары мен психикалық бұзылыстар да (сандырақ, галлюцинация, психоздар, депрессия) байқалады.
Гематологиялық синдром шеткі қанды тексеру және стернальдық пункция жасау арқылы анықталады.
Қосымша тексерулер. Қанның жалпы анализінде болатын белгілер:
1) Анемия белгілері: гемоглобиннің азаюы, эритроциттер санының азаюы, гематокриттің төмендеуі.
2) Гиперхромия: түс көрсеткіші > 1,1. Бірақ В12ЖА диагнозы түс көрсеткішінің қалыпты деңгейінде де қойылады.
3) Макроцитоз (эритроциттер диаметрі 8-9 мкм үлкен) және мегалоцитоз (клеткалар диаметрі 10 мкм-ден 12 мкм дейін және одан жоғары).
4) Эритроциттердің гемоглобинмен үстеме қанығуы (эритроциттің орташа көлемі 120 мкм3 жоғары, ондағы гемоглобиннің орташа мөлшері 34 пикограмнан жоғары).
5) Өте айқын анизоцитоз, пойкилоцитоз және шизоцитоз.
6) Ретикулоциттер деңгейі төмен.
7) Мегалоциттерде Жолли денешіктері, Кебот сақиналары және Вейденрейх ядролық шаңдары түріндегі ядро қалдықтарының табылуы.
8) Лейкопения және лейкоцит формуласының «желпеуіш тәрізді ығысуы»: оңға қарай, лейкоциттердің жетілген түрлеріне дейін ығысу (полисегменттік, «қарт нейтрофильдердің» көбеюі) және бір мезгілде солға қарай ығысуы (жас клеткалар мета- және миелоциттерге дейін ығысуы).
Полисегментоядролық нейтрофильдер көбейеді, кейде 60% дейін. Тромбоцитопения байқалады, кейде ол сынақ шамаға дейін (40-50 х 109/л) азаяды.
Стернальдық пункция (төсті тесу). Стернальды пункция жасаудың міндетті шарты – оған дейін ауру адамға В12 витаминін немесе фолий қышқылын тағайындауға болмайды, себебі оларды еккеннен кейін бірнеше сағат өткен соң сүйек миындағы мегалоциттер қалыпты эритрокариоциттерге айналады.
В12ЖА-да сүйек миында болатын өзгерістер «Патоморфология» бөлігінде келтірілді.
Қанның биохимиялық анализі: коньюгация өтпеген гипербилирубинемия, қанда ЛДГ1 мен ЛДГ2 концентрациясының өсуі (гемолитикалық синдром белгілері; эритроциттердің сүйек миында ыдырауының нәтижесі). Эритроцит гемолизінде несепте уробилин, нәжісте – стеркобилин көбейген.
Шеллинг тестісі В12ЖА патогенетикалық вариантын анықтауға мүмкіндік береді. Шеллинг тестісінің екі түрін ажыратады:
«Шеллинг – 1» тестісінде ауру адамға 60Со таңбаланған В12 витаминін ішке қабылдауға береді, 1-6 сағат өткен соң таңбаланбаған В12 витаминінің «қарқынды дозасын» бауыр депосын толтыру үшін бұлшық етке егеді. Кейін тәуліктік несептегі радиоактивті В12 витаминінің мөлшерін өлшейді. Оның экскрециясының азаюы В12 витаминінің ішекте сіңуінің бұзылғанын көрсетеді.
«Шеллинг – ІІ» тестісінде радиоактивті кобальтпен таңбаланған гастромукопротеин қолданылады. Тест «Шеллинг – І» тестісі сияқты орындалады. Радиоактивті В12 витаминінің экскрециясының жоғарылауы В12ЖА дамуындағы басты механизмі гастромукопротеин жетіспеушілігі екенін көрсетеді. «Шеллинг – ІІ» тестісінде радиоактивті В12 витаминінің экскрециясы көбеймесе, онда В12ЖА себебі гастромукопротеин жетіспеушілігі емес, В12-витаминінің ішекте сіңуінің бұзылуы екенін көрсетеді.
В12ЖА сарысудағы темірдің аздап көбейгені байқалады.
В12 витаминін қан сарысуында анықтау. Радиоиммунды тәсіл қолданып анықтағанда В12 витаминінің қалыпты мөлшері 200-1000 пг/мл құрайды. В12 ЖА-да В12 – витаминнің мөлшері 10-100 пг/мл дейін азаяды.
Несеп арқылы метилмалон қышқылының бөлінуін анықтау. Қалыпты күйде несеппен тәулік ішінде 0-3,5 мг метилмалон қышқылы бөлінеді. В12 витаминінің жетіспеушілігінде оның несеппен бөлінуі, ондаған есе көбейеді.
Асқазан сөлін тексергенде Аддисон – Бирмер ауруында гистаминге төзімді ахилия анық-талады.
Эндоскопия асқазанның кілегей қабығының атрофиясын табады.
Диагнозын қою және екшеу-іріктеу диагнозы. В12ЖА диагноз критерийлері:
1) эритроцит санының азаюы (3 х 1012/л төмен);
2) түс көрсеткішінің өсуі (1,1 жоғары);
3) эритроцит құрамындағы гемоглобиннің көбеюі (34 пг жоғары);
4) эритроциттің орташа көлемінің үлкеюі (120 мкм3 жоғары);
5) эритроцитометриялық қисықтың оңға қарай ығысуы (макроциттер санының көбеюі, мегалоциттердің – диаметрі 12 мкм жоғары эритроциттердің пайда болуы);
6) сүйек миы жұғындысында мегалобласттық қан түзу элементтерінің пайда болуы;
7) қан сарысуында темірдің көбеюі (30,4 мкмоль/л жоғары);
8) радиоактивті кобальтпен таңбаланған В12 витаминін қабылдағаннан кейін несептің радиоактивтілігінің төмендеуі.
Анемияның себебін табу үшін асқорыту жолын рентгенологиялық және эндоскопиялық (асқазан ісігі, он екі елі ішек дивертикулезі), гельминтологиялық (жалпақ таспақұрт инвазиясы) тексеру керек, бауырды функциональды тексеру мен биопсия жасау (созылмалы гепатит, цирроз), ішекте бейтарап майды (спру) анықтау керек.
Аддисон-Бирмер ауруын еске түсіретін синдром асқазан рагінде (асқазанның кез-келген жерінің) байқалады. Асқазандағы ісік процесінің симптомдарына диспепсиялық шағымдардың күшейе түсуі, науқас адамның жүдеуі, гиперхромдық анемияның нормохромдық немесе гипохромдық типке ауысуына бейімділік, В12 витаминімен емдеудің нәтижесіздігі жатады. Күдікті жағдайда асқазанды рентгенологиялық және гастроскопиялық тексеру керек.
В12ЖА-н фолий – жетіспейтін анемиядан айыра білу керек. Фолий қышқылының жетіспеушілігі анағұрлым сирек кездеседі. Фолий қышқылының жетіспеушілігінде макроцитарлық анемия анықталады, сүйек миында мегалобласттар табылады. В12ЖА айырмашылығы фолий жетіспеушілік анемияда фолий қышқылы қан сарысуы мен эритроциттерде азайған. Одан басқа, сүйек миының препаратын ализарин қызыл бояуымен бояғанда қызыл түске тек В12 витаминінің жетіспеушілігімен байланысты мегалобласттар боялады, фолий қышқылының жетіспеушілігімен байланысты мегалобласттар боялмайды.
Даму барысы. Ауру күрт өршуі мүмкін. Мұндай жағдайда кома бой көрсетеді: естен тану, дене қызуы мен АҚҚ төмендеу, ентігу, құсу, арефлексия, еріксіз несепке отыру. Кома патогенезінде басты рольді команың даму жылдамдығы мен гемоглобин азаюының дәрежесі, ОНЖ күрт ишемиясы мен гипоксиясы атқарады.
Асқынуы: пернициозды кома.
Анықталмаған пернциозды анемия анемиялық кома тудыруы мүмкін, ол көбіне егде жастағы адамдарда кездеседі және мидың (ІІІ қарынша аймағының) гипоксиясы мен ишемиясы салдарынан орын алады. Анемиялық комада естен тану, арефлексия, дене қызуы мен АҚҚ төмендеуі, ентігу, құсу, еріксіз зәр бөлу болады.
Клиникалық диагнозды тұжырымдауда ескеру керек:
1) В12ЖА этиологиясын (Аддисон – Бирмер ауруын жеке бөлу керек);
2) процестің сатысын (рецидив, ремиссия);
3) жеке синдромдарды (айқын синдромдарды).
Диагноз тұжырымдаудың мысалдары:
1. В12-жетіспеушілік анемия, ауыр түрі, фуникулярлық миелоз белгілері.
2. Резекциядан кейінгі мегалобласттық анемия, ремиссия сатысы.
Емі. В12ЖА анемияның емін оның диагнозын миелограмма көмегімен анықтағаннан кейін ғана бастайды. В12 витаминін 1-2 рет еккеннің өзі анемия синдромын жоймағанмен, мегалобласттық қан түзуді нормобласттық қан түзуге айналдырып, стернальдық пункция нәтижесін жоққа шығаруы мүмкін. Сондықтан стернальды пункцияны В12 витаминін бермес бұрын жасайды.
В12ЖА емінде В12 витаминін бұлшық етке егу қолданылады. В12 витаминінің екі препараты бар: цианкобаламин және оксикобаламин. Цианкобаламинді 400-500 мг дозасында күнге 1 рет бұлшық етке егеді (оксикобаламинді 1 мг/тәул. дозасында күн ара). Ем курсінің ұзақтығы 4-6 апта. В12 витаминімен емдеудің 3-4-күні қандағы ретикулоциттер саны көбейе бастайды.
Ем курсінен кейін емнің нәтижесін бекіту ем курсі белгіленеді: цианкобаламинді аптасына 1 рет 2 ай бойы, кейін айына 2 рет 400-500 мкг егеді. Оксикобаламинді сирегірек егуге болады: 3 ай бойы оны аптасына 1 рет, кейін тұрақты түрде оның 500 мкг айына 1 рет егеді.
Фуникулярлық миелозда В12 витаминінің үлкен дозасын (күнде 100 мкг) В12 витаминінің коферменті кобаламидпен (500 мкг күнге 1 рет етке егеді) қосып егеді; кофермент май қышқылдарының алмасуына қатысады және жұлын мен нерв талшықтарының функциональдық күйлерін жақсартады. В12 витамині миелоз клиникасы жойылғанға дейін егіледі.
Эритроцитарлық массаны өмірге қауіп төнетін жағдайларда ғана құяды:
- В12ЖА-дағы кома;
- гемоглобин деңгейінің өте төмендеуі (40-50 г/л және одан да төмен);
- анемиялық энцефалопатия, жүрек әлсіздігі бой көрсеткенде.
Емнің тиімділік критерийлері:
- емнің алғашқы апталарында субъективті белгілердің жақсаруы;
- ретикулоцитоз, ең жоғарғы мөлшерінің (20% дейін) емнің 5-7-ші күндері байқалуы;
- 2-ші аптадан бастап гемоглобин мен эритроциттердің өсуі;
- емнің 3-4 аптасынан кейін қызыл қан түйіршіктерінің, лейкоциттердің, тромбоциттердің қалыпты күйге оралуы.
В12ЖА симптоматикалық түрінде негізгі ауруды емдеу керек (асқазан рагін операция жолымен емдеу, жалпақ таспақұрт инвазиясында дегельминтизация жасау).
Уақытша еңбекке жарамсыздық мерзімі мегалобласттық қан түзу белгілері толық жойылғанға дейін және қызыл қан түйіршіктері қалыпты күйге оралғанға дейін жалғасады.
МӘСК жолдаманы емге ауыр көнетін аурудың ауыр түрінде береді.
Диспансерлеуді гематолог немесе учаскелік терапевт іске асырады. Ауру адамды терапевт жылына 4-5 рет, невропатолог, гинеколог (әйелдерді), ЛОР 1 рет қарайды.
Қанның жалпы анализін жылына 4-5 рет жасайды, қанның биохимиялық анализі мен фиброгастроскопия жылына 1 рет жасалады.
В12ЖА емі өмір бойы жүргізіледі, диспансерлік бақылау тұрақты іске асырылады.
Прогноз тек емделмеген жағдайда жағымсыз. Қазіргі қолданылатын ем, ауру рецидивінің алдын алу шаралары аурудың даму барысын өзгертті және науқас адамның ұзақ уақыт еңбекке қабілеттілігін қамтамасыз етеді.
Профилактика В12-витаминінің жетіспеушілігінің бірінші ретті профилактикасы – оның организмге түсуінің бұзылысын немесе оның бәсекелес сіңуі бұзылуының алдын алу.
Асқазан резекциясынан кейін және атрофиялық гастритте В12 витамині препараттарымен профилактикалық емдеу керек. Цианкобаламиннің 400 мкг айына 1 рет егеді немесе жылына 1 рет 12 күннен тұратын ем курсын өткізеді. Аурудың себебін жою мүмкін болмаса, ауру адам өмір бойы орнын толтыру емін алады.
