Интегральная схема функционирования гемостаза in VIvo

Современное понимание функционирования системы свертывания крови подразумевает разделение ее на несколько последовательных этапов, которые описывают одновременное функционирование клеточно-молекулярных механизмов в зависимости от пространственной локализации.

Помимо непосредственного воздействия на фибриноген, стимуляции плазменного гемостаза (активация V, VIII и XI факторов), тромбин инициирует работу XIII фактора, стабилизирующего сгусток, противо-свертывающую систему (тромбомодулин, протеин С).

Таким образом, процесс тромбообразования задействует сосудистую стенку, на которой локализуется центр активности, тромбоциты, образующие первичный тромб, плазменный или коагуляционный гемостаз, проходящий, как правило, на мембране поврежденных эндотелиоцитов или активированных тромбоцитов, которые вместе с другими клетками крови образуют вторичный тромб. Процесс формирования сгустка носит лавинообразный характер, молниеносно заполняя весь просвет поврежденного сосуда, однако при этом четко локализуется, не повреждая здоровые кровеносные пути. Это свойство обеспечивается функционированием мощной системы антикоагулянтов, блокирующих каскад свертывания, системы фибринолиза, разрушающей сгусток, элиминацией не задействованных активированных факторов из циркулирующей крови гепатоцитами и системой макрофагов.

СИСТЕМА АНТИКОАГУЛЯНТОВ

Выделяют первичные антикоагулянты, которые выделяются в кровоток с постоянной скоростью и находятся там независимо от активности свертывающей системы. Они действуют преимущественно на активированные факторы. К первичным (табл. 2, рис. 3) антикоагулянтам относятся ингибитор пути тканевого фактора, АТIII), гепарин, α2-макроглобулин, протеин С, протеин S, тромбомодулин и другие.

 

Рис. 3. Функции антикоагулянтов (TFPI - ингибитор пути тканевого фактора; АТIII - антитромбин III; протеин Са - активированный протеин С; блокирование активированных факторов свертывания)

 

Ингибитор пути тканевого фактора избирательно блокирует внешний путь свертывания крови. АТIII является самым сильным физиологическим антикоагулянтом. Он содержится в плазме крови, относится к α2-глобулинам, представляет собой основной кофактор гепарина, с помощью которого ингибирует факторы Xa, IXa, VIIa, XIIa. Помимо этого, АТIII, связываясь с тромбином, образует его неактивный комплекс, останавливая избыточную активацию коагуляционного гемостаза. К α2-глобулинам относится также α2-макроглобулин, с помощью специальных центров связывания подавляющий многие протеолитические ферменты, в том числе тромбин. Другим плазменным антикоагулянтом является α1-антитрипсин, который инактивирует и тромбин, и комплекс XIa + IXa.

Следующей важнейшей системой плазменных антикоагулянтов считается система протеина С. Активная форма протеина С образуется при участии тромбина и взаимодействии с тромбомодулином и протеином S, основная ее функция связана с подавлением VIIIa и Va факторов свертывания крови.

Другая группа противосвертывающих элементов образуется в процессе гемокоагуляции и фибринолиза (вторичные антикоагулянты, табл. 3). К ним относят антитромбин I (фибрин), продукты деградации фибрина (ПДФ), антитромбин IX, дезактивированные факторы Vа и и другие. Такая система взаимодействующих первичных и вторичных антикоагулянтов позволяет обеспечивать непрерывную профилактику избыточного тромбообразования, резко увеличивая свое воздействие при росте массы сгустка.

D-димер - это продукт распада фибрина, содержит два соединяющихся D-фрагмента белка фибриногена, отражает процесс фибринолиза. Тест необходим при подозрении на тромботические нарушения: отсутствие высоких цифр содержания этого маркера практически исключает тромбоз, повышение может свидетельствовать как о тромбозе [используется для исключения тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА)], так и о других возможных причинах [синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС)]. Количество D-димеров может быть повышено при беременности, обычно оно постепенно нарастает к III триместру. До недавнего времени высокие показатели считались признаком угрозы развития тромботических осложнений при беременности, однако исследования последних лет показали, что четкой связи между уровнем D-димера и патологией беременности нет. D-димер в норме в III триместре может быть в несколько раз выше, чем до беременности.

ПДФ сами по себе являются мощным противосвертывающим фактором, они блокируют активацию фибриногена, препятствуют полимеризации фибрина, нарушают адгезию и агрегацию тромбоцитов.

СИСТЕМА ФИБРИНОЛИЗА

По мере локализации патологического очага, механического восстановления целостности стенки сосуда возникает необходимость в разрушении избыточной массы тромба для формирования нормального кровотока. Этот этап гемостаза называется фибринолизом, который проходит с участием системы плазмина. Схема регуляции фибринолиза представлена на рис. 4.

Активация плазминогена происходит одновременно с образованием фибрина, аналогично механизмам коагуляционного гемостаза. Разрушение тромба может инициироваться как по внешнему контактному пути (при повреждении тканей и попадании детрита в кровь, выходе тканевого активатора плазминогена), по внутреннему пути (за счет урокиназы), так и за счет фактора XIIa, находящегося в контакте с фибрином.

Основным механизмом фибринолиза является образование плазмина, который расщепляет фибрин, фибриноген, VIII и V факторы свертывания. Этот процесс ингибируется α2-антиплазмином и системой ингибиторов активации плазминогена-1 и -2 (PAI-1, PAI-2), ингибитором фибринолиза (TAFI), активируемым тромбином.

После остановки кровотечения, формирования ограниченного в пространстве оптимального по размерам сгустка активируется система репарации стенки сосуда, которая связана с выбросом из тромбоцитов фактора роста.

Рис. 4. Схема функционирования системы фибринолиза

Таким образом, гемостаз является сложным адаптационным механизмом, представленным множеством вазоактивных, про- и антикоагулянтных факторов, сосудистых, клеточных и плазменных молекул, постоянно взаимодействующих между собой и обеспечивающих по мере необходимости строго локализованный в пространстве и времени процесс тромбообразования (рис. 5).