Механизм действия адреномиметиков состоит в стимуляции β2-адренорецепторов миоцитов бронхов, что приводит к активации внутриклеточных ферментов, снижающих концентрацию ионов кальция в миоцитах бронхов. Это приводит к уменьшению образования актин-миозиновых комплексов, тонус мышечных волокон понижается. Бронхи расширяются.
Средства данной группы применяются в виде дозированных аэрозолей или растворов для ингаляций в основном для купирования приступов бронхообструкции.
Фенотерол выпускается в форме 0,1% раствора для ингаляций во флаконах по 20 и 40 мл, а также в виде дозированного аэрозоля для ингаляций по 100 мкг в 1 дозе в баллоне, содержащем 200 доз. Препарат применяется для лечения бронхиальной астмы (купирование и профилактика приступов); при других состояниях с обратимой обструкцией дыхательных путей (в т.ч. хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких); в качестве бронхорасширяющего средства перед ингаляцией других лекарственных препаратов (антибиотиков, муколитиков, ГКС); для проведения бронхорасширяющих тестов при исследовании функции внешнего дыхания. Препарат применяется не чаще 4 раз в сутки, при этом раствор для ингаляций перед применением разводят в физрастворе. Побочные эффекты: тремор, кашель.
Эфедрин стимулирует высвобождение эндогенного норадреналина, а также блокирует КоМТ и МАО, что приводит к накоплению норадреналина в синаптической щели. Происходит стимуляция адренорецепторов бронхов и расслабление гладкой мускулатуры дыхательных путей.
К нежелательным лекарственным реакциям β2-адреномиметиков при применении их в высоких дозах относится развитие тахикардии и аритмии за счет утраты избирательности действия и возбуждения β-адренорецепторов сердца.
Механизм действия М-холиноблокаторов состоит в блокаде М-холинорецепторов в миоцитах бронхов. Это приводит к угнетению внутриклеточных ферментов, повышающих концентрацию ионов кальция в миоцитах бронхов. Уменьшается образование актин-миозиновых комплексов, тонус мышечных волокон понижается. Бронхи расширяются.
Средства данной группы используются для купирования приступов бронхообструкции (ипратропия бромид – короткого действия) и лечения брохообструкции (тиотропия бромид и гликопиррония бромид – длительного действия).
Ипратропия бромид выпускается в форме раствора для инъекций, содержащего 250 мкг активного вещества в 1 мл раствора, во флаконах по 20 мл или в ампулах по 1 и по 2 мл, а также в виде дозированного аэрозоля для ингаляций по 20 мкг в 1 дозе в баллоне, содержащем 200 доз. Применяется для лечения хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астмы. Препарат применяется не чаще 4 раз в сутки, при этом раствор для ингаляций перед применением разводят в физрастворе. Побочные эффекты: головная боль и головокружение, сухость во рту, тошнота, нарушение моторики ЖКТ.
Также ипратропия бромид в комбинации с фенотеролом выпускается в форме раствора для ингаляций и дозированного аэрозоля для ингаляций. Такая комбинация позволяет повысить эффективность препарата, снизить количества, входящих в его состав активных веществ, и снизить выраженность побочных эффектов.
Ингибиторы фосфодиэстеразы в миоцитах бронхов приводят к нарушению работы фермента, повышающего концентрацию ионов кальция в миоцитах, что в конечном итоге приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов.
Средства данной группы применяются как для купирования (раствор аминофиллина), так и для лечения (таблетированные ретард-формы теофиллина) бронхообструкции.
Теофиллин выпускается в форме таблеток/капсул для приема внутрь по 100, 200, 300 и 350 мг. Препарат применяется для лечения бронхообструкции различного генеза. Принимается 1 раз в сутки после еды.
Аминофиллин выпускается в форме 2,4% раствора для внутримышечного и внутривенного введения в ампулах по 5 и 10 мл, а также в таблетках для приема внутрь по 150 мг. Раствор применяется для купирования астматического статуса; при нарушении мозгового кровообращения по ишемическому типу (в составе комбинированной терапии); при левожелудочковая недостаточность с бронхоспазмом и нарушением дыхания по типу Чейна-Стокса; отечном синдроме почечного генеза (в составе комплексной терапии); острой и хронической сердечная недостаточности (в составе комбинированной терапии). Таблетки применяются для лечения бронхообструктивного синдрома различного генеза, гипертензии в малом круге кровообращения, острой и хронической сердечной недостаточности (в составе комбинированной терапии). Режим дозирования устанавливается индивидуально в зависимости от клинической ситуации.
Побочные эффекты данной группы: беспокойство, головная боль, тремор, судороги, нарушение сердечного ритма, тахикардия, снижение АД, возрастание частоты приступов стенокардии.
Стабилизаторы мембран тучных клеток блокируют кальциевые каналы на мембранах клеток, в результате чего угнетается вход кальция внутрь тучных клеток, нарушается их дегрануляция и выход медиаторов воспаления (гистамина). В результате предотвращается сокращение гладких мышц бронхов, увеличение секреции слизи и повышение проницаемости сосудов и образование отека.
Данная группа лекарственных средств может использоваться только для профилактики бронхообструкции и, как таковым, бронхолитическим действием не обладает.
Кромоглициевая кислота выпускается в форме 2% глазных капель, в форме спрея назального дозированного по 2,8 мг в 1 дозе во флаконах по 170 доз, в форме капсул для ингаляций по 20 мг, в форме капсул для приема внутрь по 100 мг, в форме аэрозоля для ингаляций дозированного по 5 мг в 1 дозе, во флаконах по 112 доз. Применяется для лечения бронхиальной астмы (атопическая форма, астматическая триада, астма физического усилия), хронического бронхита с бронхообструктивным синдромом; для профилактики и лечения аллергического конъюнктивита и кератоконъюнктивита; для профилактики сезонного и/или круглогодичного ринита аллергического генеза. Кратность применения препарата составляет 4 раза в сутки.
Побочными эффектами кромогликата является раздражение слизистых оболочек дыхательных путей, кетотифена - сонливость, головокружение, повышение аппетита, дизурия, тромбоцитопения.
Кортикостероиды подавляют иммунные реакции, угнетают синтез антител, препятствуют образованию комплекса антиген-антитело, нарушают образование медиаторов воспаления (простагландинов и лейкотриенов), повышают чувствительность β2-адренорецепторов (поэтому чаще применяются в составе комбинированных лекарственных средств в смеси с β2-адреномиметиками).
Они обладают самым мощным бронхолитическим действием и применяются для лечения тяжелых форм бронхиальной астмы. Эффективны для профилактики и купирования приступов бронхообструкции.
Будесонид выпускается в форме дозированного порошка для ингаляций по 100 и 200 мкг в 1 дозе в ингаляторах по 100 и 200 доз, в форме суспензии для ингаляций по 500 мкг и 1 мг в ампулах по 2 мл, в форме 0,05% назального спрея/капель, в форме капсул для приема внутрь по 3 мг, в форме гранул для приема внутрь по 9 мг. Порошок и суспензия для ингаляций применяются для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. Назальные лекарственные формы применяются для лечения ринитов. Лекарственные формы для приема внутрь применяются для лечения гастроэнтеритов и колитов. Кратность применения - 1-2 раза в сутки.
Побочные эффекты возрастают пропорционально дозе и продолжительности лечения: при ингаляционном применении - орофарингеальный кандидоз, охриплость голоса, сухость во рту, кашель; при приеме внутрь - эффекты, характерные для системных глюкокортикостероидов.
Лейкотриены, в отличие от гистамина, действуют на крупные бронхи, стимулируя сокращение гладких мышц бронхов, секрецию слизи и повышая проницаемость сосудов. Они в 1000 раз активнее гистамина. Антилейкотриеновые препараты блокируют лейкотриеновые рецепторы в бронхах, в результате чего предотвращается повышение концентрации ионов кальция в миоцитах, бронхи расширяются.
Так же как и стабилизаторы мембран тучных клеток, применяются только для профилактики приступов бронхообструкции. Наиболее эффективны для лечения «аспириновой» астмы, при которой, в условиях хронического подавления синтеза простагландинов, метаболизм арахидоновой кислоты направлен исключительно по пути образования лейкотриенов. Побочных эффектов практически не имеют.
Монтелукаст выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 4, 5 и 10 мг. Препарат применяется для профилактики приступов бронхиальной астмы и облегчения симптомов аллергического ринита. Кратность применения препарата составляет 1 раз в сутки.
Схема метаболизма арахидоновой кислоты:
Фосфолипиды клеточной мембраны
Фосфолипаза
Арахидоновая кислота
Циклооксигеназа Липооксигеназа
Простагландины Лейкотриены
Лекция №17.
Сердечные гликозиды. Противоаритмические лекарственные средства.
Сердечные гликозиды (СГ) – безазотистые соединения растительного происхождения, которые по химическому строению относятся к классу гликозидов. В медицинской практике они уже более двух столетий используются как кардиотонические средства (увеличивают сердечный выброс и силу сердечных сокращений). Источником их получения являются наперстянка, ландыш, строфант и др.
Эффекты воздействия гликозидов на сердечную мышцу:
1. Положительное инотропное действие – увеличение силы сердечных сокращений. Систола становится более мощной, энергичной и более короткой по времени.
2. Отрицательное хронотропное действие – уменьшение частоты сердечных сокращений. Удлиняется диастола, улучшается кровенаполнение желудочков, восстанавливается энергетический запас миокарда.
3. Отрицательное дромотропное действие – замедление проводимости в миокарде. Увеличивается время проведения возбуждения по проводящей системе сердца. В результате удлиняется интервал времени между возбуждением предсердий и желудочков.
4. Положительное батмотропное действие – увеличение возбудимости миокарда. Снижается порог возбудимости сердечной мышцы, т.е. кардиомиоциты начинают реагировать на любые слабые импульсы, что приводит к развитию аритмий.
Чтобы понять механизмы действия сердечных гликозидов необходимо рассмотреть потенциал действия клеток миокарда.
Сами кардиомиоциты не генерируют электрические импульсы, однако чутко реагируют на импульсы, приходяшие по проводящей системе. В состоянии покоя клетки миокарда имеют заряд, причем внутренняя сторона их мембраны заряжена отрицательно (-70-90 мВ). Во время возбуждения (ответа на импульс) по медленным натриевым каналам внутрь входят ионы натрия, обеспечивая увеличение заряда мембраны до уровня в -40-50 мВ, который получил название критический уровень деполяризации. При таком заряде мембраны открываются потенциалзависимые ("быстрые") натриевые каналы, в клетку врывается натрий, возникает деполяризация клеточной мембраны. На эту фазу приходится сердечная систола. Затем клетка стремится вернуть отрицательный заряд, наступает фаза медленной реполяризации или начало реполяризации, которое обусловлено выходом из клетки ионов калия. Это приводит к тому, что заряд мембраны понемногу снижается, находясь в диапазоне от 0 до +10 мВ. При таком заряде мембраны открываются потенциалзависимые кальциевые каналы, и выходящему току калия начинает противодействовать входящий ток кальция. Наступает фаза плато, во время которой заряд мембраны снижается очень медленно, находясь практически на одном уровне. При заряде мембраны примерно -10 мВ кальциевые закрываются, входящий ток прекращается. Наступает фаза быстрой реполяризации, характеризующаяся быстрым выходом калия из клетки, что приводит к восстановлению заряда мембраны до исходного уровня. Несмотря на это, распределение ионов снаружи и внутри клетки не соответствует нормальному: калия много снаружи, а натрия и кальция – внутри. В этот момент активируются клеточные ионные насосы, которые переносят натрий и кальций из клетки наружу в обмен на калий, восстанавливая физиологичное соотношение электролитов на клеточной мембране. Завершающим этапом потенциала действия кардиомиоцитов является фаза медленной деполяризации. Она возникает потому, что клетки миокарда имеют поры, через которые по градиенту концентрации ионы натрия проникают внутрь клетки, и постепенно начинается деполяризация (новый потенциал действия).
Механизм положительного инотропного действия.
СГ блокируют ионные насосы, выводящие из клетки ионы кальция и натрия, а значит внутри клетки повышается их (натрия и кальция) концентрация. Высокая концентрация кальция в клетке усиливает образование актин-миозиновых комплексов, что приводит к увеличению тонуса кардиомиоцитов и, следовательно, силы сердечных сокращений.
Механизм отрицательного хронотропного действия.
При увеличении силы сердечных сокращений возрастает ударный объем, то есть кровь во время систолы выбрасывается под большим давлением. Это приводит к стимуляции барорецепторов в дуге аорты, возникает поток афферентных импульсов к центрам блуждающих нервов, от которых по эфферентным парасимпатическим волокнам передается возбуждение на М-холинорецепторы сердца. ЧСС уменьшается. Кроме того СГ прямо стимулируют центры блуждающих нервов, проникая в продолговатый мозг и возбуждая хеморецепторы сердца, от которых возникает поток восходящих импульсов к центрам блуждающих нервов. В ответ на эти воздействия по эфферентным парасимпатическим волокнам передается возбуждение на М-холинорецепторы сердца. ЧСС уменьшается.
Механизм отрицательного дромотропного действия. Рефлектороное и прямое возбуждение центров блуждающих нервов приводит к уменьшению атриовентрикулярной проводимости.
Механизм положительного батмотропного действия. Переполнение клетки ионами натрия и кальция приводит к увеличению заряда мембраны, соответствующему потенциалу покоя. Как следствие – укорочение интервала до критического уровня деполяризации, а чем меньше этот интервал, тем большее количество возбуждающих импульсов его могут преодолеть и вызвать деполяризацию. Данное действие проявляется как токсический эффект СГ, образуются очаги возбуждения, возникают экстрасистолы и пароксизмальная тахикардия.
Лечение сердечными гликозидами начинают с больших доз, назначаемых больным в течение 3-6 дней (фаза насыщения), до получения четкого терапевтического эффекта: уменьшения застойных явлений, устранения отеков, одышки, улучшения самочувствия больного. Затем дозу уменьшают и назначают поддерживающие дозы (фаза поддержания), обеспечивающие эффективную и безопасную терапию, при учёте индивидуальных особенностей больного.
Наряду с вышеописанными кардиальными эффектами действие СГ распространяется и на другие ткани и органы. Наиболее значимые влияния они оказывают на почки и ЦНС. СГ обладают слабым диуретическим действием, обусловленным усилением клубочковой фильтрации на фоне увеличения сердечного выброса, а также в результате прямого действия на почки, которое заключается в ослаблении реабсорбции ионов натрия и воды из-за блокады ионообменных насосов на мембране клеток почечных канальцев. На ЦНС СГ оказывают седативное действие. Оно особенно выражено у препаратов горицвета и ландыша.
Основные фармакокинетические показатели СГ.
| Показатель | Дигитоксин | Дигоксин | Строфантин |
| Всасывание, % | 100 | 70-80 | 50 |
| Связывание с белками плазмы, % | 97 | 23 | 2 |
| Период полувыведения | 6 ч | 2 ч | 1 ч |
| Начало действия | 60-120 мин | 30-60 мин | 10 мин |
| Максимальный эффект | 8-12 ч | 3-6 ч | 0,5-1,5 ч |
| Продолжительность действия | 2-3 дня | 8-10 ч | 8-16 ч |
Дигоксин выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 100 и 250 мкг, а также в форме 0,025% раствора для внутривенного введения в ампулах по 1 мл. Применяется для лечения хронической сердечной недостаточности при декомпенсированных клапанных пороках сердца, атеросклеротического кардиосклероза, перегрузки миокарда при артериальной гипертензии, пароксизмальных наджелудочковых аритмий (мерцательная аритмия, трепетание предсердий, наджелудочковая тахикардия). Кратность применения составляет 2 раза с сутки.
Побочные эффекты сердечных гликозидов.
Кардиальные: нарушение сердечной деятельности - брадикардия, которая возникает вследствие усиления тормозящих влияний блуждающего нерва на синусный узел. В последующем, в связи с повышением возбудимости и угнетением проводимости, появляются экстрасистолии, блокады, может наблюдаться резкое учащение сокращений желудочков с переходом в фибрилляцию и мерцание. Развивается углубление недостаточности кровообращения, учащение приступов стенокардии.
Внекардиальные: диспепсия; нарушение зрения: выпадение полей зрения, ореол вокруг предметов, уменьшение или увеличение предметов, восприятие окружающего в желтом цвете; расстройства ЦНС: головная боль, страх, бред, галлюцинации, мышечная слабость, судороги.
В результате передозировки СГ или недостатке белка в плазме крови (гипопротеинемии) развивается интоксикация. Характерными признаками интоксикации СГ являются тахикардия (после нормализации ЧСС или брадикардии), желудочковая экстрасистолия, мерцательная аритмия; анорексия, боли в животе, тошнота рвота; головная боль, головокружение, депрессия, снижение остроты зрения, нарушение цветового зрения, слепота.
С целью фармакологической коррекции интоксикации СГ применяют препараты калия, что обусловлено способностью ионов калия восстанавливать активность инообмннных клеточных насосов. В качестве антидотов вводят препараты, связывающие ионы кальция: унитиол, ЭДТА (этилендиамиттетрауксусная кислота). При выраженной брадикардии назначают атропин, при тахикардии – β-адреноблокаторы.
