После запайки и стерилизации ампулы из парового стерилизатора тотчас помещаются в раствор метиленовой сини комнатной температуры. Они быстро охлаждаются, внутри конденсируется пар и образуется разрежение. Если в ампулах имеются трещины, внутрь засасывается краситель и их легко отбраковывать. Для обнаружения очень мелких трещин предлагается эту операцию проводить в стерилизаторе АП-18 М, в камеру которого после стерилизации заливают раствор метиленовой сини или другого красителя и создают избыточное давление пара. В этом случае перепад давлений значительно больше, контроль чувствительнее. Раствор красителя сливают из камеры и ампулы визуально отбраковывают. Их моют теплой водой с моющим средством для удаления гидрофобных веществ и загрязнений, мешающих качественному нанесению надписи (маркировке).
Контроль на механические включения. Ампулы или флаконы вращаются, чтобы создать в них спиралеобразный поток жидкости. После разрушения пузырьков воздуха их просматривают на черном и белом фоне при освещении матовой лампочкой в 60 Вт. На черном фоне проверяется прозрачность и механические включения - стеклянная пыль, волокна, на светлом - цвет раствора, отсутствие механических включений черного цвета и целостность стекла. Метод позволяет отделять пузырьки воздуха, определять форму и вид частиц, так как ампула 20 мм в диаметре дает их увеличение в 2 раза. Метод имеет недостатки: субъективность - острота зрения, опыт работы, усталость контролера, время анализа, условия взбалтывания и др. Метод не дает количественной оценки, допустимая ошибка ±30%. При осмотре некоторые участки ампул не видны.
Визуально-оптические методы основаны на использовании проекторов, увеличительных линз, поляризационного света, лазерного луча и т. д.
Оптические методы - с автоматической регистрацией фотоэлементами поглощения или рассеивания проходящего света.
Мембранно-микроскопические методы. Раствор с помощью пробоотборника пропускают через расчерченную на клетки фильтрующую мембрану диаметром 25 мм с размером пор 0,8 или 0,44 мкм. После анализа флаконов большого объема (1 л) на стенках остается мало загрязнений. Все мелкие ампулы и флаконы промывают очищенной водой и фильтруют через мембранный фильтр, который предварительно желательно окрасить в черный цвет, фильтр высушивают. Освещают под углом 10-20° - частицы дают длинные тени. Поверхность просматривают под микроскопом при увеличении в 40 раз и определяют тип и равномерность загрязнений. С помощью окуляр-микрометра регистрируют частицы в трех диапазонах - до 50, 50-100 и более 200 мкм. Выбирают семь квадратов, рассматривают их при увеличении 100Х, суммируют частицы в диапазоне 5-25 и 25-50 мкм и умножают на соответствующий коэффициент для определения их количества на фильтре и, следовательно, во всем объеме раствора. Кроме того, преимуществами метода являются определение истинных размеров частиц и идентификация их вида.
Проточные методы. Возможны два варианта. Первый - раствор протекает через чувствительный канал с небольшим калиброванным отверстием, например 10 мкм. На обоих концах канала имеются электроды, являющиеся проводниками электрического тока. Механические частицы изменяют силу тока и прибор регистрирует импульс продолжительностью несколько микросекунд. Амплитуда зависит от размера частицы и ее диаметра. Во втором случае используют электронно-счетный прибор. Раствор пропускают через прямоугольную ячейку с датчиком. Пучок света дает постоянный сигнал, который изменяется проходящей частицей в зависимости от ее диаметра. Предлагается использовать сочетание двух методов: для постадийного контроля - приборы, действие которых основано на регистрации поглощения или рассеивания света, на последней стадии - мембранно-микроскопический метод.
В нашей стране прошли промышленные испытания установки для объективного контроля инъекционных растворов в ампулах (рис. 13.23). Чувствительным элементом является передающая трубка телевизионной камеры на базе установки ПТУ-29. Оптическая часть представлена двумя осветителями, приспособлением для расширения зоны просмотра и диафраг-менной системой. Ампула с раствором раскручивается с большой скоростью, чтобы создать воронку жидкости, доходящую до дна сосуда, затем скорость уменьшается, но раствор продолжает вращаться в ампуле по инерции. Частицы переходят во взвешенное состояние, а пузырьки воздуха разрушаются. Световой поток от осветителей проходит раствор, а присутствующие частицы его рассеивают. Это улавливается объективом передающей телевизионной камеры. Сигнал поступает на блок обработки информации, где фиксируется наличие механических частиц (минимальный размер - 5 мкм) и объем наполнения ампулы. Время наблюдения может быть от 1 до 3,5 с. Результат работы установки в 4 раза выше производительности 5 контролеров.
Определение стерильности. На специальных тест-микроорганизмах устанавливается наличие или отсутствие антимикробного действия лекарственного и вспомогательных веществ. При обнаружении антимикробного действия используют инактиваторы, например, для сульфаниламидов - кислоту парааминобензойную, для пениииллинов и цефалоспоринов - пенициллиназу и т. д. Если активатора нет, используют метод мембранного фильтрования для отделения антимикробных веществ. При тепловой стерилизации для испытания берется 10 ампул, для других методов минимальное количество образцов определяют по формуле: n = 0,4√N, где N - общее число ампул в исследуемой серии. Число образцов должно быть в пределах не менее 3 и не более 40 штук. В зависимости от объема содержимого ампулы изменяется количество посева. Например, при объеме 1-4 мл посев - 1 мл, 5-19 мл - 2 мл и т. д. Растворы высевают на две среды: тиогликолевую и Сабуро, инкубируют 14 суток при соответствующих температурах, просматривая ежедневно. При обнаружении роста микроорганизмов хотя бы в одной пробирке испытания повторяют на таком же количестве ампул. И только при отсутствии роста при повторном посеве партия считается стерильной.
Рис. 13.23. Устройство установки для объективного контроля чистоты раствора в ампулах (схема).
Метод мембранного фильтрования при определении стерильности рекомендован при выраженном антимикробном действии лекарственного вещества и испытании растворов в больших объемах (более 100 мл). Отбирается 30 ампул, их делят на 3 группы по 10 штук, 20 используют для испытания на стерильность, 10 -для контроля полноты отмывания мембраны от лекарственного вещества. Для фильтрования применяют установку с мембраной диаметром 47 мм и размером пор 0,45±0,02 мкм. Фильтры стерилизуют при температуре 121 ±1°С 20 мин. Если испытывают порошок, его растворяют в воде для инъекций, фильтруют через стерильную мембрану, которую промывают от раствора 3-5 порциями растворителя по 100 мл, разрезают стерильными ножницами на 2 части, одну из них помещают в колбу с тиогликолевой средой, вторую - в среду Сабуро, 7 дней инкубируют при ежедневном просмотре. Все операции проводят в асептических условиях. При отсутствии роста на двух средах делают заключение о стерильности серии.
МАРКИРОВКА И УПАКОВКА
Нанесение надписи на ампулы производят на полуавтомате (рис. 13.24). В бункер (7) загружают ампулы и барабаном подачи (8) направляют к офсетному цилиндру, на котором нанесены буквы и цифры надписи, вдавленные в виде углубления в 40-50 мкм. Формный цилиндр (5), вращаясь в ванне с быстро-высыхающей краской для глубокой печати, подает ее на офсетный цилиндр. Избыток краски с помощью ракеля (4) и регулирующего устройства снимается с поверхности офсетного цилиндра и остается в углублениях надписи. При контакте надпись наносится на ампулу, быстро высыхает и ампулы передаются на упаковку.
Рис. 13.24. Устройство полуавтомата для маркировки ампул.
1 - корпус; 2 - регулирующее устройство; 3 - ванна; 4 - ракель; 5 - формный цилиндр; 6 - офсетный цилиндр;
7- бункер; 8 - барабан подачи ампул; 9 - направляющие.
На автомате для упаковки ампул вместимостью 5 мл (модель 529) на полимерной пленке при нагревании формируются ячейки пуансонами и сжатым воздухом. Из питателя в ячейки попадают ампулы, а сверху накладывается фольга, термосклеивающаяся под действием пресса. Из общей ленты вырезаются готовые упаковки, они поступают в накопитель.
На автомате для упаковки ампул вместимостью 1 мл (модель 570) происходит одновременно упаковка и маркировка. Пленка полихлорвинила размягчается нагревателем, ячейка формируется вакуумом при одновременной маркировке ампул. Они загружаются в ячейки, происходит термосклеивание с верхним покровным материалом. На упаковку горячим теснением наносится серия, срок годности препарата, готовая упаковка вырезается и попадает в накопители. Имеются автоматы для упаковки ампул в картонные коробки по 10 штук.
В качестве примера приводим технологию нескольких растворов.
Раствор желатина медицинского 10% для инъекций (Solutio Gelatinae medici-nalis 10% pro injectionibus) получают из желатина медицинского, проверяют силу н крепость 10% геля, относительную вязкость 14,82% раствора, проводят бактериологические исследования. Желатин для инъекции в растворе 1:10 не должен быть мутнее эталона № 3 и выдержать испытание на пирогенность при введении 10 мл его на 1 кг массы животного.
Желатин в виде мелких пластинок ставят на 20 мин для набухания в воде, переносят в реактор и заливают кипящей водой. После полного растворения значение рН раствора доводят щелочью до 9,0-0,7, а концентрацию вещества - до 10%, устанавливают температуру 80°С и выдерживают 40 мин для частичного разрушения примесей белкового характера и пирогенных веществ. Раствор охлаждают до 60°С, значение рН доводят до 6,8-7,0, добавляют 3 белка куриных яиц на 1 л, уголь активированный, натрия хлорид (для стабилизации желатина) и с помощью миксера интенсивно перемешивают. Температуру повышают до 105°С и выдерживают 15-20 мин. Белковые примеси коагулируют и адсорбируют углем. Раствор охлаждают до 90°С, фильтруют на друк-фильтре через 4 слоя бязи и слой фильтровальной бумаги, затем через фильтр ХНИХФИ с толщиной ровницы 3-4 см, ампулируют по 10 и 25 мл. Стерилизуют при температуре 105°С 30 мин, медленно повышают ее до 120°С и выдерживают 15 мин. После стерилизации ампулы помещают в термостат на 7 сут при 38-40°С. Раствор не должен мутнеть. Проводится анализ раствора по следующим показателям: подлинность, относительная вязкость, температура плавления, значение рН, прозрачность и цветность. Препарат испытыва-ется на пирогенность и стерильность. Технология раствора преследует цель - максимально удалить пирогенные вещества \\/ белки с антигенными свойствами и одновременно сохранить способность желатинирования (гелеобразования). Перед введением раствор подогревается до 37°С.
Раствор кальция глюконата 10% для инъекций (Solutio Calcii gluconatis 10% pro injectionibus). Кальция глюконат медленно растворим в 50 частях воды и растворим в 5 частях кипящей воды, таким образом, 10% раствор пересыщен. В отличие от многих солей кальция глюконат при нагревании улучшает растворимость. Поэтому растворение проводят при нагревании в течение 3 ч.
В кальция глюконате содержится примесь кальция оксалата как побочный продукт при получении вещества, который во время растворения образует комплекс с кальция глюконатом, а при стерилизации и хранении выпадает в осадок. Его удаляют добавлением кристалликов кальция оксалата в качестве затравки и для повышения концентрации одноименных ионов. При охлаждении образуется осадок, поэтому раствор фильтруют в горячем состоянии. Его анализируют, проверяют значение рН, расфасовывают и стерилизуют паром под давлением при температуре 110°С в течение 1 ч. При более высоких температурах происходит карамелизация. Перед введением раствора больному необходимо убедиться, что шприц и игла не содержат этанол, так как в этом случае в момент введения препарата выпадает осадок. Выпускают в ампулах по 10 мл.
Раствор глюкозы 5, 10, 25 и 40% для инъекций (Solutio Glucosi 5, 10, 25, 40% pro injectionibus). Исходная глюкоза подвергается анализу на прозрачность и цветность ее растворов, кислотность, наличие хлоридов, сульфатов, кальция, бария. Тяжелых металлов допускается не более 0,0005% при отсутствии мышьяка. Раствор получают с учетом содержания кристаллизационной воды в глюкозе двойной очисткой активированным осветляющим углем марки «А». Гидратную глюкозу растворяют при температуре 50-60°С и добавляют уголь активированный, обработанный кислотой хлороводородной. *Для удаления примесей и активирования перемешивают 10 мин и еще добавляют уголь активированный, перемешивают, фильтруют через бельтинг и бязь. Затем раствор доводят до кипения, охлаждают до температуры 60°С, добавляют уголь активированный, перемешивают 10 мин и фильтруют. К раствору добавляют стабилизатор Вейбеля (натрия хлорид и 0,1 н. раствор кислоты хлороводородной), перемешивают, анализируют и фильтруют через фильтр ХНИХФИ, ампулируют и стерилизуют в паровом стерилизаторе при температуре 100-102°С в течение 1 ч. В растворе проверяется подлинность, цветность, значение рН среды (должно быть 3,0-4,0). 5% раствор при введении 10 мл на 1 кг массы животного должен быть апирогенным. Проверяется его стерильность.
Номенклатур* растворов для инъекций включает около 250 наименований. Имеются особенности приготовления других растворов в промышленном производстве. Например, раствор гексаметилентетрамина при повышенной температуре гидролизуется, поэтому он изготовляется в асептических условиях без стерилизации. Для приготовления раствора эуфиллина (2,4%) используют специальный сорт «для инъекций» с повышенным содержанием этилендиамина - 18-22% вместо 14-18%. Раствор цианкобаламина получают на 0,9% растворе натрия хлорида для изо-тоннрования, раствор диколина - с 0,25% натрия цитрата для поддержания значения рН в интервале 4,2-4,9. Проверена и доказана необходимость газовой защиты для растворов папаверина гидрохлорнда, алкалоидов спорыньи, тиамина хлорида. Раствор кон-валлотоксина 0,03% консервируют 0,1% нипагином и этанолом. Раствор коргликона 0,06%-0,4% хлор-бута нол гидратом.
Кроме лекарственных форм для инъекций в промышленном производстве готовят глазные лекарственные формы.
13.11. ГЛАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
(FORMAE MEDICAMENTORUM OPHTALMICAE)
В промышленном производстве готовят глазные лекарственные формы: капли, мази, пленки. Они выделяются в отдельную группу в связи с особенностями, вытекающими из строения и функций органа зрения^ такими как специфические механизмы всасывания, распределение и взаимодействие лекарственных веществ с тканями и жидкостями глаза, легкая ранимость глаза и т. д. При многих заболеваниях глаз резко изменяется проницаемость мембран и часто в слезной жидкости уменьшается содержание лизоцима (фермент муромидаза), что снижает защищенность от воздействия микроорганизмов. 'Поэтому наряду с общими требованиями для многих готовых лекарственных форм к ним предъявляются повышенные требования: стерильность, стабильность, изотонич-ность, отсутствие механических включений и раздражающего действия, точность дозирования. Для выполнения перечисленных требований производство глазных лекарственных форм осуществляется так же, как и лекарственных форм для инъекций^Наиболее ответственные операции - приготовление раствора, наполнение флаконов и их укупорка проводятся в помещениях или зонах 1-го класса чистоты в ламинарном потоке стерильного воздуха на автоматических или полуавтоматических линиях при минимальном контакте с окружающим воздухом. Особенно это относится к асептически изготовляемым препаратам, не подвергающимся термической стерилизации.^Аналогичные требования предъявляются к качеству исходных лекарственных веществ и растворителей.
