Исследования на грызунах не выявили тератогенных эффектов, но безопасность применения препарата во время беременности не установлена. Доксепин выделяется с молоком; описан случай седативного эффекта и угнетения дыхания у младенца.
Побочные эффекты/ Предупреждения - несмотря на то, что возможное побочное воздействие на сердце при применении доксепина меньше, чем при назначении многих других трициклических препаратов, доксепин может вызывать желудочковую аритмию, особенно при передозировках. У собак препарат также может являться причиной повышения возбудимости, нарушений со стороны ЖКТ или летаргии. Однако возможные побочные эффекты могут быстро проявиться и со стороны других систем. Более подробную информацию см. в медицинских источниках.
Передозировка/ Острая токсичность - передозировка трициклическими препаратами может угрожать жизни (аритмия, кардиореспиратор-ный коллапс). Поскольку вопросы лечения интоксикации сложны и спорны, для получения более подробной информации при любых возможных передозировках рекомендуется обратиться в центр, занимающийся проблемами отравления у животных.
Лекарственные взаимодействия - вследствие аддитивных эффектов доксепин совместно с другими препаратами, вызывающими антихолинер-гический эффект или угнетение ЦНС, следует применять с осторожностью. Трициклические антидепрессанты, одновременно назначаемые с ан-титиреоидными препаратами, могут повышать риск возможного возникновения агранулоцитоза. Циметидин может подавлять метаболизм трициклических антидепрессантов и повышать риск возникновения интоксикации. Одновременное применение с симпатомиметиками может увеличить риск возникновения побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы (аритмии, ги-пертензия, гиперпирексия). Одновременное назначение с ингибиторами моноаминоксидазы противопоказано.
Влияние на лабораторные показатели - трициклические антидепрессанты могут расширить комплекс QRS, удлинить интервалы PR, может наблюдаться инверсия или сглаживание Т-зубцов на ЭКГ. Трициклические антидепрессанты могут изменять (повышать или снижать) уровень глю козы крови.
Дозы- Собакам:
Для лечения психогенных дерматозов: а) 3-5 мг/кг per os каждые 12 ч; максимальная доза - 150 мг (на собаку) каждые 12 ч (Shanley and Overall 1992).
Для достижения антигистаминного эффекта при лечении атопии:
а) 0,5-1 мг/кг каждые 12 ч per os (White 1994). Параметры для мониторинга -
1) эффективность;
2) побочные эффекты.
Информация для владельца - владельцу следует сообщить о том, что положительный эффект может быть заметен через несколько недель и препарат следует продолжать применять по предписанию. Все трициклические препараты следует хранить в недоступном для детей и животных месте.
Форма выпуска/ Препараты/ Сертификат FDA / Время ожидания - Ветеринарные препараты: в США нет. Медицинские препараты:
Доксепин в капсулах для перорального применения по 10 мг, 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 150 мг; Sinequan ® (Roerig); generic; (Rx).
Доксепин, концентрат для перорального применения по 10 мг/мл, 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 150 мг; Sinequan ® Concentrate (Roerig); generic; (Rx).
DOXORUPICIN HCL - ДОКСОРУБИЦИНА ГИДРОХЛОРИД, АДРИАМИЦИН
Физико-химические свойства - гликозидный противоопухолевый антибиотик, относящийся к группе антрациклинов. Лиофилизированный, красно-оранжевый порошок, легко растворимый в воде, мало растворимый в изотоническом растворе и очень мало растворимый в спирте. Выпускаемый промышленностью порошок для инъекций также содержит лактозу и метилпарабен для облегчения растворения. После разведения рН раствора составляет 3,8-6,5. рН официнального раствора для инъекций приблизительно 3. Доксорубицина гидрохлорид также может быть известен под названиями ги-дроксидауномицина гидрохлорида, гидроксидауно-рубицина гидрохлорида, ADR или известного запатентованного препарата Adriamycin ® (Adria).
Хранение/ Устойчивость/ Совместимость -выпускаемый раствор для инъекций сохраняет устойчивость в течение 18 месяцев при хранении
DOXORUPICIN HCL
в холодильнике (2-8°С) и в защищенном от света месте.
Лиофилизированный порошок для инъекций следует хранить в сухом и защищенном от прямого света месте. По имеющимся данным, после разведения с 0,9% раствором натрия хлорида лиофилизированный порошок разового применения устойчив в течение 24 ч в условиях комнатной температуры и 48 ч при хранении в холодильнике. Производитель рекомендует хранить препарат в защищенном от солнечного света месте. Рекомендуется также не допускать замораживания препарата и уничтожать неиспользованный раствор. Однако как показало одно исследование, порошок, разведенный в стерильной воде до концентрации 2 мг/мл, теряет только около 1,5% активности в месяц в течение 6 мес. при хранении в холодильнике. После замораживания при температуре -20°С не было отмечено потери активности в течение 30 дней; стерильность поддерживалась путем фильтрации препарата через 0,22 цм фильтр перед инъекцией.
По утверждению производителя, после разведения препарат во флаконах для многократного использования может храниться до 7 дней при комнатной температуре в условиях нормального комнатного освещения и до 15 дней - в холодильнике.
По имеющимся данным, доксорубицина гидрохлорид совместим со следующими растворами для в/в введения и препаратами: 3,3% раствором декстрозы в 3% растворе натрия хлорида, D5W, Нормо-солом R (рН 7,4), лактатным раствором Рингера для инъекций и 0,9% раствором натрия хлорида. Препарат совместим в одном шприце со следующими растворами: блеомицина сульфатом, цис-платином, циклофосфамидом (циклофосфаном), дроперидолом, флуороурацилом (фторурацилом), лейковорином кальция, метотрексатом натрия, ме-токлопрамида гидрохлоридом, митомицином и винкристина сульфатом. Препарат совместим во время медленных капельных инъекции с блеомицина сульфатом, цисплатином, циклофосфамидом (циклофосфаном), дроперидолом, флуороурацилом (фторурацилом), лейковорином кальция, метотрексатом натрия, метоклопрамида гидрохлоридом, митомицином и винкристина сульфатом.
Информация по сочетаемости доксорубицина гидрохлорида с винбластина сульфатом (розеви- ном) в одном шприце и в качестве дополнительного препарата при в/в введении противоречива или зависит от растворителя или концентрации. Совместимость зависит от рН, концентрации, температуры и от используемого растворителя. Более
подробную информацию смотри в специализированной литературе (например, в Handbook on Injectable Drags by Trissel; см. библиографию).
По имеющимся данным, доксорубицина гидрохлорид несовместим со следующими растворами и препаратами: аминофиллином (эуфиллином), це-фалотином натрия, дексаметазона натрия фосфатом, диазепамом, флуороурацилом {фторурацилом) (в качестве дополнительного препарата для в/в введения), фуросемидом, гепарином натрия и гидрокортизона натрия сукцинатом.
Фармакологическое действие - доксорубицина гидрохлорид обладает антимикробным свойством, но цитотоксический эффект не позволяет применять его в качестве антибактериального средства. Препарат ингибирует синтез ДНК, ДНК-зависимой РНК и белков, но точный механизм этих эффектов до конца не изучен. Препарат действует на клеточный цикл и обладает также некоторой иммуносупрессивной активностью.
Доксорубицина гидрохлорид наиболее цито-токсичен для клеток меланомы, саркомы, а также клеток сердца, здоровых мышечных и кожных фи-бробластов. Препарат может также воздействовать и на другие быстро размножающиеся нормальные клетки: костный мозг, волосяные фолликулы, слизистые оболочки ЖКТ.
Применение/ Показания - в настоящее время доксорубицина гидрохлорид является наиболее широко применяемым противоопухолевым препаратом для лечения мелких животных. Препарат может оказаться полезным при лечении карцином и сарком у собак и кошек. Более подробную информацию см. в разделе Дозы или в Протоколах, находящихся в приложении.
Фармакокинетика - доксорубицина гидрохлорид следует вводить в/в, т. к. он не абсорбируется из ЖКТ и сильно раздражает ткани при п/к или в/м введении. После в/в инъекции препарат распределяется быстро и в значительной степени, но плохо проникает в цереброспинальную жидкость. Препарат прочно связывается с белками тканей и плазмы крови, возможно, проникает через плаценту и выделяется с молоком.
Доксорубицина гидрохлорид активно метабо-лизируется в печени и в других тканях с ферментом альдо-кеторедуктазой главным образом до активного доксорубицинола. Также образуются и другие неактивные метаболиты. Доксорубицина гидрохлорид и его метаболиты в основном выводятся с желчью и фекалиями. Лишь около 5% препарата выводится с мочой в течение 5 суток после поступления. Выделение доксорубицина гидро-
DOXORUPICIN HCL • 273
хлорида описывается трехфазной моделью. Во время первой фазы (tS=0,6 ч) доксорубицина гидрохлорид быстро метаболизируется при первом прохождении через печень, далее следует вторая фаза (ts =3,3 ч). Период полувыведения третьей фазы намного дольше (17 ч для доксорубицина гидрохлорида и 32 ч для его метаболитов), вероятно, вследствие медленного высвобождения препарата из связи тканевыми белками.
Противопоказания/ Меры предосторожности/ Влияние на репродукцию - доксорубицина гидрохлорид противопоказан или относительно противопоказан (следует соотнести степень риска с успешностью лечения) животным с миелосу-прессией, ослабленной функцией сердца или тем, у которых концентрация доксорубицина гидрохлорида и/или даунорубицина достигла общей кумулятивной дозы. Препарат следует назначать с осторожностью животным с гиперурикемией/ ги-перурикурией или с ослабленной функцией печени. Животным с печеночной недостаточностью требуется коррекция доз.
Так как доксорубицина гидрохлорид может раздражать кожу, при его применении и приготовлении рекомендуется использовать перчатки. Идеально, если инъекционный раствор доксорубицина гидрохлорида готовят в вытяжном шкафу с ламинарным потоком. При случайном попадании препарата на кожу или слизистые оболочки следует немедленно промыть область поражения с мылом обильным количеством воды.
Доксорубицина гидрохлорид у лабораторных животных оказывает тератогенный и эмбриоток-сический эффект. Неизвестно, влияет ли препарат на оплодотворяющую способность самцов.
Побочные эффекты/ Предупреждения - доксорубицина гидрохлорид может вызвать побочные эффекты, к которым относятся угнетение костного мозга, кардиотоксичность, аллопецию, гастроэнтерит (рвота, диарея) и стоматит.
Может наблюдаться аллергическая реакция немедленного типа, характеризующаяся появлением крапивницы, отека в области морды, рвоты, аритмии (см. ниже) и/или гипотензии. Для уменьшения или устранения этих симптомов часто рекомендуется проводить предварительное лечение антигистаминными препаратами, такими как димедрол (в/в до лечения доксорубицином собакам весом до 9 кг по 10 мг; собакам весом 9-27 кг 20 мг; и собакам весом более 27 кг 30 мг) или дексамета-зон (0,55 мг/кг в/в).
Кардиотоксический эффект доксорубицина гидрохлорида может быть острым и кумулятивным.
Острая кардиотоксичность может наблюдаться во время в/в введения препарата или несколькими ч-ми позже и проявляться остановкой сердца с предшествующими изменениями на ЭКГ (сглаживание Т-зубцов, смещение сегмента S-T, уменьшение вольтажа, аритмия). Редко отмечались случаи острой кризисной гиперчувствительности. Острая кардиотоксичность не препятствует дальнейшему применению препарата, но дополнительное лечение следует приостановить. Назначение димедрола и/или глюкокортикоидов перед применением доксорубицина гидрохлорида может предотвратить возникновение указанных эффектов.
Кумулятивная кардиотоксичность требует прекращения дальнейшего лечения и может оказаться чрезвычайно серьезной. В большинстве случаев отмечается диффузная кардиомиопатия с тяжелой застойной сердечной недостаточностью, не поддающейся традиционным методам лечения. Полагают, что риск возникновения кардиотоксичности значительно увеличивается у собак, у которых кумулятивные дозы превышают 250 мг/м2, но может наблюдаться и при дозах не более 100 мг/м2. Поэтому для собак не рекомендуется превышать общую дозу 240 мг/м2. Для кошек частота кардиотоксичности или предельная доза доксорубицина гидрохлорида неизвестна, но большинство ветеринарных врачей полагают, что верхней предельной кумулятивной дозой для кошек следует считать 240 мг/м2.
Возможно, у кошек доксорубицина гидрохлорид является нефротоксином, поэтому этим животным рекомендуется мониторинг функции почек до и во время лечения.
Доксорубицина гидрохлорид следует вводить медленно, минимально в течение 10 мин, лучше внутривенно капельно.
Внесосудистые повреждения на фоне перивас-кулярного введения доксорубицина гидрохлорида могут быть довольно серьезными и проявляться изъязвлениями кожи и некрозом. Поэтому следует не допускать попадания препарата вне сосуда, контролируя правильность его поступления во время инъекции. При попадании доксорубицина гидрохлорида вне сосуда один из авторов (Соррос 1988) предлагает следующие рекомендации: в область поражения немедленно ввести 5 мл 8,4% раствора натрия бикарбоната для инъекций, 15-30 мл 0,9% раствора натрия хлорида и 4 мг дексаметазона. Затем на область поражения местно нанести раствор стероидов/ диметилсульфоксида (концентрации не указаны) изакрыть окклюзивной повязкой. Лечение с использованием окклюзивной повязки продолжить в течение 3-5 дней. Человеку с силь-
DOXORUPICIN HCL
ными повреждениями, возникшими вследствие попадания доксорубицина гидрохлорида за пределы сосуда, необходимо иссечение области поражения и пластическая хирургия.
Передозировка/ Острая токсичность - случайные острые передозировки могут привести к усилению побочных эффектов, описанных выше. По имеющимся данным, летальная доза для собак составляет 72 мг/м2 (O'Keefe and Harris 1990). При передозировках предложено поддерживающее и симптоматическое лечение.
Лекарственные взаимодействия - известно, что доксорубицина гидрохлорид применяют совместно с другими противоопухолевыми препаратами, но описано, что в этом случае у человека возможно усиление токсического действия, в особенности, при использовании циклофосфамида (циклофос- фана). Доксорубицина гидрохлорид может также обострять геморрагический цистит, вызванный назначением циклофосфамида, и гепатотоксичность, обусловленную применением меркаптопурина. Циклофосфамид может потенцировать кардиоток-сический эффект доксорубицина гидрохлорида.
Влияние на лабораторные показатели - доксо-рубицин может значительно увеличивать концентрацию мочевой кислоты в крови и моче.
Дозы-
для достижения максимального эффекта доксорубицина гидрохлорид наиболее часто применяется в протоколах с использованием нескольких препаратов. Более подробную информацию см. в протоколах, находящихся в Приложении, или протоколах, которые можно найти в другой литературе, включая Handbook of Small Animal Practice (Stann 1988b), Handbook of Small Animal Therapeutics (Rosenthal 1985), Current Veterinary Therapy X: Small Animal Practice (Helfand 1989), (Matus 1989) и Textbook of Veterinary Internal Medicine, 3rd Edition (Couto 1989a).
Собакам:
При чувствительных неоплазиях:
а) 30 мг/ м2 в/в каждый 21 день или 10 мг/ м2 в/в
раз в 7 дней. Максимальная кумулятивная доза
составляет 240 мг/м2. Провести предваритель
ное лечение антигистаминными препаратами
(Thompson 1989a);
б) 30 мг/м2 в/в каждый 21 день. Максимальная
кумулятивная доза составляет 200 мг/м2 (Масу
1986);
в) 30 мг/м2 в/в каждый 21 день. Максимальная
кумулятивная доза составляет 240 мг/м2
(MacEwen and Rosenthal 1989).
Кошкам:
При чувствительных неоплазиях: а) при лимфосаркоме, карциноме, саркоме, мие-ломе и лейкемии: 20-30 мг/м2 каждые 3-4 недели (Couto 1989b).
Параметры для мониторинга -
1) эффективность;
2) токсичность:
а) клинический анализ крови с определением
тромбоцитов;
б) собакам с заболеваниями сердца в анамне
зе следует проводить мониторинг с регу
лярной ЭКГ (для выявления ранних ток
сических измененияй, вызванных доксору-
бицином) и/или эхокардиограммой;
в) оценка функционального состояния пече
ни до начала лечения;
г) анализ мочи и креатинин сыворотки кро
ви/азот мочевины крови у кошек.
Информация для владельца - владельцев следует поставить в известность о возможности развития тяжелой токсичности, включая летальный исход, при применении препарата. При появлении у животного симптомов глубокого угнетения, патологического кровотечения (включая диарею с кровью) и/или кровоизлияний владельцу следует немедленно обратиться к ветеринарному врачу.
Доксорубицина гидрохлорид может являться причиной окрашивания мочи в оранжевый или красный цвет в течение 1-2 дней после применения препарата.-Умеренная анорексия, иногда рвота обычно наблюдаются в течение 2-5 дней после введения доксорубицина гидрохлорида. Следует не допускать контакта с мочой собаки, получающей препарат.
Форма выпуска/ Препараты/ Сертификат FDA / Время ожидания - Ветеринарные препараты: в США нет. Медицинские препараты:
Доксорубицина гидрохлорид, лиофилизиро-ванный порошок для инъекций во флаконах по 10 мг, 20 мг, 50 мг, 100 мг и 150 мг; Adriamycin RDF ® (Pharmacia); Doxorubicin HCL ® (Cetus), Adriamycin PFS ® (Pharmacia); Rubex ® (Bristol-Myers Oncology); generic; (Rx). Развести с соответствующим количеством 0,9% раствора натрия хлорида до достижения окончательной концентрации 2 мг/мл.
Доксорубицина гидрохлорид для инъекций 2 мг/мл во флаконах по 5, 10, 20, 25 мл и 100 мл (без консервирующих веществ); Adriamycin PFS ® (Pharmacia); Doxorubicin HCl ® (Cetus); Doxi 1 ® (Sequus); (Rx).
DOXYCYCLINE • 275
DOXYCYCLINE CALCIUM - ДОКСИЦИКЛИН КАЛЬЦИЯ DOXYCYCLINE HYCLATE - ДОКСИЦИКЛИНА ГИКЛАТ, ДОКСИЦИКЛИНА ГИДРОХЛОРИД DOXYCYCLINE MONOHYDRATE - ДОКСИЦИКЛИНА МОНОГИДРАТ
Физико-химические свойства - полусинтетический тетрациклин, получаемый из окситетрацикли-на, выпускается в виде солей гиклата, кальция и моногидрата. Соли гидрохлорида применяются в инъекционной форме, в таблетках и капсулах. Это желтый кристаллический порошок, растворимый в воде и мало растворимый в спирте. После разведения стерильной водой рН инъекционного раствора гидрохлорида составляет 1,8-3,3. Доксицик-лина гидрохлорид также известен под названием доксициклина гиклата.
Соль моногидрата выпускается в виде порошка для перорального применения. Желтый кристаллический порошок, очень мало растворим в воде и трудно растворим в спирте. Соль кальция готовят промышленным способом in situ. Выпускают в виде сиропа для перорального применения.
Хранение/ Устойчивость/ Совместимость -таблетки и капсулы доксициклина гидрохлорида следует хранить в герметичной светонепроницаемой упаковке при температуре не выше 30°С при комнатной температуре (15-30°С). После разведения с водой пероральная суспензия моногидрата устойчива в течение 14 дней при комнатной температуре.
Доксициклина гидрохлорид для инъекций после разведения с соответствующими растворителями (например, D5W, инъекционным раствором Ринге-ра, 0,9% раствором натрия хлорида или Plasma-Lyte 56 в D5W) до концентрации 0,1-1 мг/мл может сохранять активность в течение 72 ч при хранении в холодильнике. Замороженный разведенный раствор (10 мг/мл в стерильной воде) устойчив в течение 8 недель при хранении при -20°С, но не следует допускать повторного замораживания. Различные производители дают разные рекомендации относительно времени сохранения активности раствора при хранении в условиях комнатной температуры, которые варьируют от 12 до 48 ч.
По имеющимся данным доксициклина гидрохлорид для инъекций совместим со следующими препаратами и растворами для в/в введения: D5W, инъекционным раствором Рингера, 0,9% раствором натрия хлорида или с Plasma-Lyte 56 в D5W, Plasma-Lyte 148 в D5W, Нормосолом М в D5W,
Нормосолом R в D5W, 10% раствором инвертированного сахара, ацикловиром натрия, гидроморфо-на гидрохлоридом, магния сульфатом, меперидина гидрохлоридом, морфина сульфатом, перфенази-ном (этаперазином) и ранитидина гидрохлоридом. Совместимость зависит от рН, концентрации, температуры и от используемого растворителя. Более подробную информацию смотри в специализированной литературе (например, в Handbook on Injectable Drugs by Trissel; см. библиографию).
Фармакологическое действие - тетрацикли-ны в основном действуют как бактериостатики и ингибируют синтез белков путем обратимого связывания с 30S рибосомальной субъединицей чувствительных к препарату микроорганизмов, тем самым предотвращая связывание с их рибосомами аминоацилтранспортной-РНК. Полагают, что тет-рациклины также обратимо связываются с 50S рибосомами и изменяют проницаемость цитоплазма-тической мембраны чувствительных микроорганизмов. Тетрациклины в высоких концентрациях могут ингибировать синтез белков клеток млекопитающих.
Класс тетрациклинов обладает активностью в отношении большинства микоплазм, спирохет (включая микроорганизмы, вызывающие борре-лиоз), хламидий и риккетсий. Тетрациклины также проявляют активность в отношении некоторых штаммов грамположительных бактерий: staphylo - coccus и streptococci, но устойчивость этих микроорганизмов увеличивается со временем. Грамполо-жительные бактерии, на которые обычно действуют тетрациклины, включают: Actinomyces sp., Bacillus anthracis, Clostridium perfringens и tetani, Listeria monocytogenes и Nocardia. Тетрациклины обладают активностью in vitro и in vivo в отношении следующих грамотрицательных бактерий: Bordetella sp., Brucella, Bartonella, Haemophilus sp., Pasturella multocida, Shigella и Yersinia pestis. Многие или большинство штаммов Е. coli, Klebsiella, Bacteroides, Enterobacter, Proteus и Pseudomonas aeruginosa устойчивы к тетрациклинам.
Доксициклин проявляет сходную с другими те-трациклинами активность в отношении чувствительных микроорганизмов, но некоторые штаммы бактерий могут быть более чувствительными к до-ксициклину или миноциклину, поэтому может потребоваться дополнительное проведение теста in vitro.
Применение/ Показания - препараты доксициклина вследствие его предпочтительных фарма-кокинетических параметров (более длительный период полувыведения, более высокая способ-
DOXYCYCUNE
ность к проникновению в ЦНС), по сравнению с тетрациклина гидрохлоридом или окситетрацик-лина гидрохлоридом, позволяют рассматривать препарат в качестве средства выбора для лечения многих заболеваний у мелких животных, когда показаны тетрациклины, особенно животным с азотемией. Поскольку клинический опыт по применению доксициклина мелким животным мал по сравнению с тетрациклинами или окситетрацик-линами, следует соблюдать осторожность при регулярном его применении.
Некоторые ветеринарные врачи предлагают до-ксициклин в качестве перорального препарата выбора исключительно для лечения орнитоза у некоторых птиц.
Фармакокинетика - доксициклин хорошо абсорбируется после перорального поступления. У человека биодоступность составляет 90-100%. Для животных информация по биодоступности не приводится, но известно, что у моногастричных животных препарат быстро абсорбируется. В отличие от тетрациклина гидрохлорида и окситетра-циклина, абсорбция доксициклина у животных в присутствии корма в кишечнике снижается только на 20%. В клинической практике этот факт не имеет особого значения.
Препараты класса тетрациклинов в значительной степени распределяются в сердце, почки, легкие, мышцы, плевральную жидкость, бронхиальный секрет, мокроту, желчь, слюну, синовиальную и асцитную жидкости, межклеточные пространства и стекловидное тело. Доксициклин более липо-филен по сравнению с тетрациклина гидрохлоридом или окситетрациклином; он лучше проникает в ткани организма и жидкости, включая цереброспинальную жидкость, предстательную железу и глаза. В то время, как концентрация препарата в цереброспинальной жидкости, как правило, не достигает минимальной ингибирующей концентрации для лечения большинства бактериальных инфекций, у человека доксициклин эффективен при лечении инфекций ЦНС, обусловленных боррелиозом. У собак объем распределения в стадии насыщения составляет приблизительно 1,5 л/кг. Доксициклин связывается с белками плазмы крови в различной степени в зависимости от вида животного. У человека препарат связывается с белками плазмы крови приблизительно на 25-93%, у собак - на 75-86%, у свиней и крупного рогатого скота - на 93%.
Доксициклин удаляется из организма главным образом с фекалиями, причем печеночно-кишеч-ная циркуляция отсутствует, т. к. препарат частич-
но инактивируется в кишечнике путем образования хелатных соединений, а затем выводится из просвета кишечника. У собак примерно 75% дозы выводится подобным образом. Только около 25% дозы выводится почками и менее 5% - путем желчной секреции. Период полувыведения из сыворотки крови у собак занимает примерно 10-12 ч, клиренс - 1,7 мл/кг/мин Для телят фармакокине-тические параметры сходны с выше указанными. Доксициклин не накапливается у животных с дисфункцией почек.
Противопоказания/ Меры предосторожнос ти/ Влияние на репродукцию - доксициклин противопоказан животным с повышенной чувствительностью к нему. Поскольку тетрациклины могут задерживать развитие скелетных тканей у эмбриона и менять цвет молочных зубов, их не следует применять на последних этапах беременности. Полагают, что доксициклин вызывает эти нарушения с меньшей вероятностью, чем другие более гидрофильные тетрациклины (тетрациклин, оксите-трациклин). В отличие от окситетрациклина и тетрациклина, доксициклин можно назначать животным с почечной недостаточностью.
Препарат не следует назначать лошадям парентерально, пока безопасность в/в введения доксициклина этим видам животных не будет подтверждена.
Побочные эффекты/ Предупреждения - наиболее часто отмечающимися побочными эффектами при пероральном применении доксициклина у собак и кошек являются тошнота и рвота. Для того, чтобы частично снять эти эффекты, препарат можно дать с кормом, что не уменьшает его абсорбции.
Лечение тетрациклинами (особенно в течение длительного периода) может привести к чрезмерно быстрому росту нечувствительных к препарату бактерий или грибов (суперинфекции).
У человека доксициклин (или другие тетрациклины) также обуславливают фоточувствительные реакции, редко гепатотоксичность или дискразию крови.
В/в введение сравнительно низких доз доксициклина лошадям может вызвать сердечную аритмию, коллапс и смерть.
Передозировка/ Острая токсичность - за исключением в/в введения лошадям (см. выше), доксициклин является достаточно безопасным при большинстве случаев умеренных передозировок. Наиболее вероятными эффектами, связанными с пероральными передозировками, являются расстройства со стороны ЖКТ (рвота, анорексия и/или
DOXYCYCLINE • 277
диарея). Хотя доксициклин в меньшей степени образует хелатные соединения с катионами по сравнению с другими тетрациклинами, после перо-рального поступления двухвалентные или трехвалентные катионы антацидов могут связываться с частью препарата и уменьшать нарушения со стороны ЖКТ. Если у животного возникнет рвота или диарея, следует провести мониторинг жидкостного и электролитного баланса и при необходимости скорректировать.
Быстрое в/в введение доксициклина может вызвать временный коллапс и сердечную аритмию у нескольких видов животных, что вероятно связано с образованием хелатных соединений с внутрисо-судистыми ионами кальция. При назначении слишком большого количества препарата эти эффекты могут быть более выраженными.
Лекарственные взаимодействия - после перорального поступления тетрациклины могут образовывать хелатные соединения с двух - илитрехвалентными катионами, что уменьшает абсорбцию как тетрациклина, так и других препаратов, если они содержат эти катионы. Пероральные антациды, солевые слабительные или другие препараты, содержащие катионы алюминия, кальция, магния, цинка и висмута наиболее часто обуславливают эти взаимодействия. Доксициклин.проявляет сравнительно низкое сродство с ионами кальция, но все же тетрациклины рекомендуется применять за 1-2 ч до или после препаратов, содержащих катионы.
Железосодержащие препараты для перораль - ного применения также обуславливают уменьшение абсорбции тетрациклина, поэтому соли железа следует назначать за 3 ч до или через 2 ч после применения тетрациклина. Натрия бикарбонат для перорального применения, каолин, пектин или висмута субсалицилат могут ослаблять абсорбцию тетрациклина при одновременном перо-ральном применении.
Бактериостатические препараты, подобные те-трациклинам, могут мешать бактерицидной активности пенициллинов, цефалоспоринов и аминог - ликозидов. Однако существует некоторое расхождение в мнениях относительно фактического клинического значения этого взаимодействия.
В гуманитарной медицине отмечено, что тетрациклины могут увеличивать биодоступность ди-гоксина у некоторых людей и приводить к интоксикации дигоксином. Эти эффекты могут сохраняться в течение нескольких месяцев после отмены тетрациклина.
Тетрациклины могут угнетать активность протромбина плазмы крови, поэтому животным, кото-
рые получают антикоагулянты (например, варфа- рин), требуется корректировать дозы. Известно, что тетрациклины усиливают нефротоксическии эффект метоксифлурана, поэтому тетрациклина гидрохлорид и окситетрациклин не рекомендуют применять одновременно с метоксифлураном.
Побочные эффекты на ЖКТ могут усиливаться при назначении тетрациклинов одновременно с препаратами теофиллина.
По имеющимся данным тетрациклины уменьшают потребность диабетических пациентов в ин сулине, но это взаимодействие все еще изучено.
Влияние на лабораторные показатели - тетрациклины (но не моноциклин) могут вызывать ложное повышение уровня катехоламинов в моче при использовании флуорометрических методов исследования.
По имеющимся данным, тетрациклины могут привести к ложно-положительным результатам при определении глюкозы в моче, при использовании теста с сульфатом меди (реагент Бенедикта, Clinitest ®). Это может быть результатом того, что в состав некоторых парентеральных препаратов, содержащих тетрациклин, входит также аскорбиновая кислота. Тетрациклины могут привести к получению ложно-положительных результатов при определении глюкозы мочи с использованием глюко-зооксидазного метода (Clinistix ®, Tes - Tape ®).
Дозы- Собакам:
При инфекциях, вызванных чувствительной микрофлорой:
а) 5 мг/кг per os или в/в каждые 12 ч; при возник
новении нарушений со стороны ЖКТ следует
давать с кормом; не применять молодым жи
вотным, животным с тяжелыми заболеваниями
печени не назначать вообще или сокращать до
зы (Vaden and Papich 1995);
б) при эрлихиозе собак: 5-10 мг/кг каждые
12-24 ч в течение 2-3 мес. (продолжительность
лечения приводится на основании предвари
тельных данных) (Greene 1995);
в) при эрлихиозе собак: 5 мг/кг per os, в/в 1 раз в
день в течение 7 дней при остром течении, и 10
мг/кг per os 1 раз в день в течение 7-21 дня в
хронических случаях (Morgan 1988);
г) при болезни Лайма: 10 мг/кг per os каждые 24 ч
в течение 21-28 дней (Appel and Jacobson
1995);
д) при сальмонеллезном отравлении: 10 мг/кг в/в
2 раза в день в течение 7 недель (Rikihisa and
Zimmerman 1995).
