Крупному рогатому скоту:
Для лечения ранних стадий заболевания, вызванного Dictyocaulus viviparous: а) 22 мг/кг в/м 3 дня подряд, или 44 мг/кг в/м 1 раз (Внимание: в Великобритании препарат выпускается в инъекционной форме, с содержанием действующего вещества 400 мг/мл) (Brander, Pugh, and Bywater 1982).
Параметры для мониторинга -
1) микрофилярии при профилактике возник
новения гельминтных поражений сердца;
2) клиническая эффективность при использо
вании препарата в качестве антигельминтного
средства.
Информация для владельца - строго соблюдать дозировки. Собак следует проверять на наличие микрофилярии до начала применения DEC весной. Собак, получающих препарат круглый год, следует проверять каждые 6 мес.
Форма выпуска/ Препараты/ Сертификат FDA / Время ожидания -
все выпускаемые препараты DEC отпускаются только по рецепту (Rx).
Ветеринарные препараты:
Диэтилкарбамазина цитрат в таблетках (без оболочки или с пленочным покрытием) по 50 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг (Rx).
Диэтилкарбамазина цитрат в жевательных таблетках по 60 мг, 120 мг, 180 мг; Filaribitse (SKB).
Диэтилкарбамазина цитрат, жидкость для пе-рорального применения (сироп) 60 мг/мл.
Диэтилкарбамазина цитрат, комбинированный препарат (более подробную информацию см. в литературе по данному препарату): Filaribitse Plus (Pfizer) таблетки, содержащие диэтилкарбамазина цитрат/оксибендазол по 60 мг/ 45 мг, 180 мг/136 мг действующего вещества.
Медицинские препараты:
Диэтилкарбамазина цитрат в таблетках по 50 мг; Hetrazane (Lederle); (Rx).
DIETHYLSTILBESTROL, DES - ДИЭТИЛСТИЛБЭСТРОЛ
Физико-химические свойства - синтетический нестероидный препарат с эстрагенными свойствами. Белый кристаллический порошок без запаха с температурой плавления 169-175°С, практически нерастворим в воде, растворим в спирте и жирных маслах. Диэтилстилбэстрол также известен под названием DEC или стилбэстрола.
Хранение/ Устойчивость/ Совместимость -
все выпускаемые таблетки (без оболочки, с энте-росолюбильным покрытием) следует хранить при комнатной температуре (15-30°С) в герметичной упаковке.
Фармакологическое действие - эстрогены необходимы для нормального роста и развития половых органов у самок, способствуют формированию и проявлению вторичных половых признаков. Эстрогены вызывают усиление роста клеток и секреции цервикальной слизи, увеличивают плотность вагинальной слизи, пролиферацию эндометрии и повышают тонус матки.
Эстрогены обладают действием на опорно-двигательную систему. Они усиливают освоение кальция, ускоряют заращение эпифизов и формирование костей. Эстрогены проявляют слабый анаболический эффект и могут усиливать задержку натрия и воды.
Эстрогены влияют на высвобождение гонадот-ропинов из гипофиза, что может вызвать подавление лактации, овуляции и секреции андрогенов.
Избыточное количество эстрогенов вызывает задержку перемещения яйцеклетки по яйцеводу и препятствует ее поступлению матку в соответствующее время для имплантации. Диэтилстилбэстрол также обладает противоопухолевой активностью при некоторых видах неоплазий (аденома пери-анальной железы и гиперплазия предстательной железы). Препарат воздействует на мРНК и синтез белков в клеточном ядре и является неспецифичным для клеточного цикла.
Применение/ Показания - диэтилстилбэстрол применяют при недержании мочи, поддающемся лечению эстрогенами у стерилизованных сук, и для предотвращения беременности после случайного спаривания собак и кошек. Применение одного препарата для предотвращения случайного спаривания является спорным, поскольку его эффективность в этом случае остается под вопросом.
Диэтилстилбэстрол применяют собакам для лечения некоторых неоплазий, поддающихся лечению эстрогенами (см. ниже разделы Фармаколо гическое действие и Дозы). Применение диэтил-стилбэстрола в этих случаях спорно вследствие риска, связанного с лечением.
Один из авторов (Teske 1986) утверждает, что мелким животным «эстроген показан только для устранения результата случайного спаривания вследствие возможности альтернативно вероятного возникновения побочных эффектов». Другой автор (Olson et al. 1986) констатирует, что «владельцам следует не допускать вызывания аборта с помощью эстрогенов».
DIETHYLSTILBESTROL, DES
Фармакокинетика - диэтилстилбэстрол хорошо абсорбируется из ЖКТ у моногастричных животных. Препарат медленно метаболизируется в печени главным образом связыванием глюкуроно-вой кислотой, и затем выводится с мочой и калом.
Противопоказания/ Меры предосторожности - диэтилстилбэстрол противопоказан беременным животным, т. к. было выявлено его отрицательное влияние на развитие мочеполовой системы плода.
Имеются данные, что в низких концентрациях эстрогены оказали карциногенный эффект у некоторых лабораторных животных. Вследствие возможной опасности для здоровья людей, диэтилстилбэстрол не следует назначать тем животным, продукция от которых будет использоваться в пищевых и других целях.
Побочные эффекты/Предупреждения - полагают, что эстрогены токсичны для костного мозга собак и кошек и могут вызвать дискразию крови. Появление дискразии крови (Обычно проявляется присутствием в кровотоке или костном мозге патологических клеточных элементов. — Прим. на- учн. ред.) наиболее вероятно у старых животных и при применении высоких доз препарата. Вначале может отмечаться тромбоцитоз и/или лейкоцитоз, но постепенно будет развиваться тромбоцитопе-ния/лейкопения. Изменения в мазке крови, взятом из периферических сосудов, могут отмечаться через 2 недели после назначения эстрогена. Хронический токсический эффект, вызванный эстрогенами, может характеризоваться нормохромной, нор-моцитарной анемиями, тромбоцитопенией и нейт-ропенией. Угнетение костного мозга может быть временным и самоустраняться в течение 30-40 дней, но может сохраняться или прогрессировать до летальной апластической анемии. Доза 2,2 мг/кг в день у кошек может привести к летальному исходу на фоне интоксикации костного мозга.
Результатом ежедневного введения диэтил-стилбэстрола кошке может явиться поражение поджелудочной железы, печени и сердца.
Эстрогены могут вызывать кистозную гиперплазию эндометрия и пиометру. Пиометра с открытой шейкой матки может возникнуть через 1-6 недель после начала применения препарата.
В результате длительного применения препарата самцам у них может развиться феминизация. У самок могут возникнуть признаки эструса, которые будут длиться 7-10 дней.
Экспериментальное введение диэтилстилбэст-рола сукам в возрасте 8 мес. привело к возникновению злокачественной аденокарциномы яичников.
Появление этой опухоли было отмечено при применении доз 60-495 мг более от 1 мес. и до 4 лет.
Передозировка - у людей при острых передозировках эстрогенами наблюдаются тошнота, рвота, у женщин - кровотечение. Относительно острых передозировок у животных информации не приводится, см. выше разделы Предупреждения и Побочные эффекты.
Лекарственные взаимодействия - рифампин, применяемый одновременно с эстрогеном, может уменьшать активность последнего. Это происходит в результате усиления метаболизма эстрогена вследствие стимуляции микросомальных ферментов. Другие известные стимуляторы ферментов (например, фенобарбитал, фенилбутазон и др.) могут тоже проявлять подобный эффект, но клиническое значение этого неясно.
При одновременном применении эстрогенов с кортикостероидными препаратами может произойти усиление эффектов глюкокортикоидов. Предполагается, что эстрогены могут изменять связывание кортикостероидов с белками и/или ослаблять их метаболизм. В начале лечения эстрогенами или при прекращении их применения может потребоваться коррекция дозы кортикостеро-идных препаратов.
Активность антикоагулянтов для перорально- го применения может ослабляться одновременным назначением эстрогенов. При добавлении эстрогенов может потребоваться увеличение дозы антикоагулянтов.
Влияние на лабораторные показатели - известно, что у человека сочетание эстрогенов с проге-стинами (например, оральными контрацептивами) повышает количество глобулина, связанного с тироксином, в результате чего увеличивается количество общего циркулирующего гормона щитовидной железы. Также отмечается снижение по глощения Тз сорбентами, но концентрация свободного Т4 остается неизменной.
Дозы - Собакам:
Для предотвращение щенности после случайной вязки:
а) 0,1-1 мг per os в течение 5 дней, если после случки прошло 24-48 ч. Если после случки прошло более 5 дней: 1-2 мг per os в течение 5 дней после лечения ЕСР (0,044 мг/кг ЕСР в/м 1 раз в 3-5 дней в период течки или в течение 72 ч после случайной вязки) (Woody 1988). Для лечения аденомы перианальной железы и гиперплазии предстательной железы:
DIFLOXACIN HCL • 235
а) 0,1-1 мг per os каждые 24-48 ч (Thompson
1989);
б) 1 мг per os каждые 72 ч; или 1,1 мг/кг однократ
но. Не следует вводить более 25 мг. (Rosenthal
1985).
Для лечения недержания, поддающегося лечению эсторогеном:
а) в начале по 0,1-1 мг per os ежедневно в течение
3-5 дней, затем провести поддерживающее ле
чение приблизительно по 1 мг per os 1 раз в не
делю. Некоторым животным для получения от
ветной реакции требуется более высокая на
чальная доза. Максимальная начальная доза
составляет 0,1-0,3 мг/кг 1 раз в день в течение
7 дней, далее следует уменьшить до 1 раза в не
делю. Все поддерживающие дозы следует сни
жать постепенно до минимальной эффектив
ной дозы (Polzin and Osborne 1985);
б) 0,1-1 мг per os ежедневно в течение 3-5 дней,
затем по 1 мг per os 1 раз в неделю. (LaBato
1988);
в) 0,1-1 мг per os в течение 3-5 дней с последую
щим назначением по 1 мг 1 раз в неделю или ре
же. Некоторым животным в качестве поддержи
вающей дозы может потребоваться больше 1 мг
в неделю. (Chew, DiBartola, and Fenner 1986).
Параметры для мониторинга - при длитель
ном лечении или лечении высокими дозами; для
получения более подробной информации см. раз
дел Побочные эффекты.
Проводить, как минимум, 1 раз в месяц:
1. определение гематокритного числа;
2. клинический анализ крови (определение лей
коцитов);
3. определение тромбоцитов.
Тесты, определяющие функциональное состояние печени, следует провести перед лечением, через 1 месяц после начала лечения и повторить через 2 месяца после прекращения лечения, если имеются какие-либо нарушения.
Информация для владельца - при появлении признаков летаргии, диареи, рвоты, патологических истечений из вульвы, чрезмерного потребления воды и мочевыделения или патологического кровотечения необходимо обратиться к ветеринарному врачу.
Форма выпуска/ Препараты/ Сертификат FDA / Время ожидания - Ветеринарные препараты: в США нет. Медицинские препараты:
Диэтилстилбестрола дифосфат для инъекций 50 мг/мл в ампулах по 5 мл;. IStilphostrol ®; (Miles) (Rx).
Диэтилстилбестрола дифосфат в таблетках по 50 мг; Stilphostrol ® (Miles) (Rx).
DIFLOXACIN HCL - ДИФЛОКСАЦИНА ГИДРОХЛОРИД
Физико-химические свойства/Хранение/ Устой чивость/ Совместимость - 4-фторхинолоновый антибиотик, выпускается в виде таблеток, которые следует хранить при температуре 15-30°С (59-86Т), не допускать воздействия чрезмерного тепла.
Фармакологическое действие - подобно другим препаратам этого класса, дифлоксацин является бактерицидным препаратом, активность которого зависит от концентрации. Подавляет бактериальную ДНК-гиразу (топоизомеразу II типа), предотвращая спирализацию и синтез ДНК. В результате происходит нарушение репликации бактериальных клеток.
Дифлоксацин обладает выраженной активностью в отношении многих грамотрицательных и грамположительных бацилл и кокков, включая большинство видов и штаммов Klebsiella spp., Sta - phylococcus spp., E. coli, Enterobacter, Campylobacter, Shigella, Proteus, Pasturella species (виды). Некоторые штаммы Pseudomonas aeruginosa и Pseudomonas species являются устойчивыми, также как и большинство Enterococcus spp. Подобно другим фторхи-нолонам, дифлоксацин обладает слабой активностью в отношении большинства анаэробов и не является препаратом выбора для лечения установленных или предполагаемых анаэробных инфекций.
Может наблюдаться возникновение бактериальной устойчивости к 4-фторхинолону.
Применение/ Показания - дифлоксацин показал для лечения бактериальных инфекций, чувствительных к препарату, у собак.
Фармакокинетика - у собак после перорально-го поступления максимальная концентрация диф-локсацина в сыворотке крови достигается через 3 ч после введения. Препарат хорошо распределяется по всему организму (Vd=2,8 л/кг), минимально связывается с белками плазмы крови (на 16-52% у собак). Дифлоксацин выводится почками, в высоких концентрациях обнаруживается в моче. Период полувыведения из сыворотки крови у собак составляет приблизительно 9 ч. Минимально инги-бирующая концентрация препарата в моче для чувствительных микроорганизмов сохраняется примерно 24 ч после введения.
Противопоказания/ Меры предосторожнос ти/ Влияние на репродукцию - дифлоксацин, как
DIFLOXACIN HCL
и другие фторхинолоны, может вызвать артропа-тию у молодых, растущих животных. В связи с тем, что собаки, вероятно, обладают значительной чувствительностью к этому воздействию, производитель утверждает, что препарат противопоказан молодым животным в стадии активного роста (2-8 месяцев для мелких и средних пород собак и до 18 месяцев для крупных и гигантских пород). Также препарат противопоказан собакам с гиперчувствительностью к дифлоксацину или другим препаратам этого класса (хинолонам) в анамнезе.
Производитель утверждает, что дифлоксацин следует назначать с осторожностью животным с выявленными или предполагаемыми нарушениями со стороны ЦНС (судорожными реакциями), так как препараты этого класса иногда вызывают стимуляцию ЦНС и судороги.
Дифлоксацин можно назначать и другим видам животных, хотя имеются данные о том, что препарат может вызвать тошноту и рвоту у кошек.
Безопасность назначения дифлоксацину беременным собакам или собакам в период репродукции не установлена. Неизвестно, поступает ли препарат в материнское молоко.
Побочные эффекты/Предупреждения - производитель утверждает, что описано возникновение только самоустраняющихся нарушений со стороны ЖКТ (анорексия, рвота, диарея) (в дозе 5 мг/кг) у взрослых животных; более высокие дозы препарата или дополнительное его применение может привести к появлению иных побочных эффектов.
Передозировка - у собак получавших 2,5Х дозу (25 мг/кг) в течение 30 дней, существенных побочных эффектов не наблюдалось. Отмечались эритема/отек в области морды, диарея, снижение аппетита и потеря массы тела.
Лекарственные взаимодействия - антациды или другие препараты, содержащие двухвалентные или трехвалентные катионы (Nig*"1", А1+++, Са++) могут связываться с дифлоксацином и предотвращать его абсорбцию. Сукральфат может подавлять абсорбцию дифлоксацина; при необходимости применения обоих препаратов, следует давать их с интервалом в 2 ч.
Дифлоксацин, назначаемый одновременно с теофиллином, может повысить концентрацию последнего в крови.
Пробенецид может блокировать канальцевую секрецию дифлоксацина, увеличить его концентрацию в крови и период полувыведения.
Возможно возникновение синергизма в отношении некоторых бактерий (особенно Pseudo -
monas aeruginosa или других Enterobacteriaceae) при сочетании с аминогликозидами, цефалоспо-ринами 3-го поколения и пенциллинами широкого спектра действия. Хотя дифлоксацин обладает минимальной активностью в отношении анаэробов, in vitro известны случаи синергизма, когда другие фторхинолоны применялись совместно с клинда-мицином против штаммов Peptostreptococcus, Lactobacillus и Bacteroids fragilis. Нитрофурантоин может противодействовать противомикробному действию фторхинолонов, поэтому не рекомендуется назначать их одновременно. Фторхинолоны могут усиливать нефротоксический эффект циклоспорина (при системном его применении).
Производитель утверждает, что были проведены исследования, в которых дифлоксацин назначали одновременно с различными препаратами, включая антигельминтные средства, тиреоидные гормоны, эктопаразитициды, противосудорожные, антигистаминные препараты, а также анальгетики и антибиотики/противовоспалительные препараты местного применения, и не было отмечено неблагоприятных эффектов.
Дозы- Собакам:
При инфекциях, вызванных чувствительной микрофлорой:
а) 5 мг/кг-10 мг/кг 1 раз в день per os и ещё в течение 2-3 дней после исчезновения клинических признаков заболевания, максимальный курс лечения может составлять 30 дней (по рекомендациям - Dicural®).
Параметры для мониторинга/ Информация для владельца – эффективность является наиболее важным параметром для мониторинга. Владельцы должны быть ознакомлены с важностью применения препарата строго по указаниям ветеринарного врача и не должны прекращать лечения по своему усмотрению.
Форма выпуска/ Препараты/ Сертификат FDA / Время ожидания -Ветеринарные препараты:
Дифлоксацин в таблетках с насечками для пе-рорального применения: 11,4 мг и 45,4 мг во флаконах по 100 и 500 штук; 136 мг (с двойной насечкой) во флаконах по 50 и 250; Dicural® (Fort Dodge); (Rx). Утвержден для применения собакам. Федеральный закон запрещает использование препарата животным, продукция от которых используется в пищевых целях.
Медицинские препараты: в США нет.
DIGITOXIN • 237
DIGITOXIN - ДИГИТОКСИН
Физико-химические свойства - сердечный гли-козид, белый или бледно-желтый микрокристаллический порошок без запаха, горький на вкус. Практически нерастворим в воде, 1 г растворим приблизительно в 150 мл спирта.
Хранение/ Устойчивость/ Совместимость -таблетки дигитоксина следует хранить при комнатной температуре (15-30°С) в герметичной упаковке. Дигитоксин для инъекций гидролизуется при рН меньше 3. Препарат совместим с большинством выпускаемых растворов для в/в введения, несовместим с кислотами и щелочами.
Применение/ Показания - как и дигоксин, дигитоксин показан для лечения сердечной недостаточности или предсердной аритмии, но так как препарат в большей степени метаболизируется в печени, некоторые ветеринарные врачи назначают его вместо дигоксина животным с пониженной функцией почек. Другие считают, что дигоксин можно назначать таким животным при условии обеспечения адекватного мониторинга его концентрации в сыворотке крови и коррекции дозы. Кошкам дигитоксин назначают редко, некоторые ветеринарные врачи утверждают, что он противопоказан данному виду животных.
Фармакокинетика - у дигитоксина имеется только одна стероидная гидроксильная группа (у дигоксина их две), поэтому он менее полярен. После перорального поступления препарат быстро и практически полностью абсорбируется в тонком кишечнике. Неизвестно, влияет ли присутствие кормовых масс на скорость и площадь абсорбции.
Дигитоксин в значительной степени связывается с белками (на 97% у человека, на 70-90% у собак), что характерно обычно и для животных с уремией. Неизвестно, проникает ли дигитоксин в молоко.
Дигитоксин активно метаболизируется, период полувыведения у животных с почечной недостаточностью обычно не изменяется. Известно, что период полувыведения у собак составляет 8-49 ч. Как и при применении дигоксина, выраженные различия фармакокинетики у животных предполагают строгий контроль за концентрацией дигитоксина в сыворотке крови для того, чтобы улучшить эффективность лечения и уменьшить вероятность появления токсического эффекта. Дигитоксин обычно не рекомендуется назначать кошкам вследствие его очень долгого периода полувыведения; по одним данным ti/2 составляет 32 ч, по другим источникам ti/2 составляет более 100 ч.
Фармакологическое действие, Противопока зания/ Меры предосторожности, Побочные эф фекты/ Предупреждения, Передозировка, Ле карственные взаимодействия - информацию см. в разделе о дигоксине.
Дозы- Собакам:
а) 0,033-0,11 мг/кг/день per os, разделив суточ
ную дозу на 2 приема в день (Kirk 1986);
б) 0,03-0,04 мг/кг 2-3 раза в день (Kittleson
1985а);
в) пероральная поддерживающая доза: 0,04-0,1
мг/кг/день, разделив суточную дозу на каждые
8 ч; быстрая внутривенная дигитализация при
предсердной аритмии: 0,01-0,03 мг/кг разде
ленной дозой; ввести 1/2 от вышеуказанной до
зы в/в, подождать 30-60 мин и ввести 1/4 от
дозы в/в; снова подождать 30-60 мин и ввести
при необходимости оставшееся количество
препарата. (Miller 1985);
г) 0,022 мг/кг каждые 8-12 ч per os; щенки могут
переносить введение более высоких доз, чем
взрослые животные. (McConnell and Hughey
1987).
Кошкам: внимание: многие кардиологи не рекомендуют применение дигитоксина кошкам. При введении препарата кошкам требуется строгий мониторинг.
а) 0,0055 мг/кг каждые 12 ч (применять только
таблетки) (Kirk 1986);
б) 0,005-0,015 мг/кг per os 1 раз в день. (Morgan
1988).
Лошадям:
а) 0,03-0,06 мг/кг per os для дигитализации; 0,01 мг/кг per os в качестве поддерживающей терапии (Robinson 1987).
Параметры для мониторинга -
1) концентрация препарата в сыворотке крови;
Препарат обладает малым терапевтическим индексом и большой вариабельностью у разных видов животных, поэтому рекомендуется строгий контроль за его концентрацией в сыворотке крови для целенаправленной терапии. После введения животному (собаке) начальной ударной дозы должно пройти, по меньшей мере, 36 ч от начала лечения, прежде чем можно будет определить уровень препарата в сыворотке крови в стабильном состоянии. Предполагаемой терапевтической концентрацией в сыворотке крови у собак является 15-35 нанограмм/мл (Neff-Davis 1985). Токсический эффект обычно связан с достижением уровня
DIGOXIN
больше 40 нанограмм/мл. Высокая концентрация препарата, находящаяся в максимальном пределе допустимой, может потребоваться для лечения некоторых случаев предсердной аритмии, но может также привести и к учащению вероятности возникновения побочных эффектов. Обычно рекомендуют нижний уровень концентрации (перед следующей дозой или как минимум через 4-10 ч после последней дозы).
2) аппетит/вес;
3) частота сердечных сокращений, изменения на
ЭКГ;
4) электролиты сыворотки крови;
5) клиническая эффективность при застойной
сердечной недостаточности (улучшение перфу
зии, уменьшение отека, повышение венозного
(или артериального) уровня Ог).
Информация для владельца - при появлении
у животного изменений в поведении, рвоты, диареи, потери аппетита, симптомов колик (у лошадей), летаргии или угнетения следует обратиться к ветеринарному врачу.
Форма выпуска/ Препараты/ Сертификат PDA / Время ожидания - Ветеринарные препараты: в США нет. Медицинские препараты:
Дигитоксин в таблетках по 0,05 мг, 0,1 мг; Crystodigin ® (Lilly); (Rx).
DIGOXIN -
Дигоксин
Физико-химические свойства - сердечный гли-козид, прозрачные или белые кристаллы, или белый кристаллический порошок горького вкуса. Практически нерастворим в воде, мало растворим в разбавленном спирте, очень мало растворим в 40% растворе пропиленгликоля. При температуре выше 235°С плавится с разложением.
Выпускаемый промышленностью раствор для инъекций включает 40% раствор пропиленгликоля и 10% раствор спирта с рН 6,6-7,4.
Хранение/ Устойчивость/ Совместимость -таблетки, капсулы, эликсир и инъекционный раствор дигоксина следует хранить при комнатной температуре (15-30°С) в защищенном от света месте.
При рН 5-8 раствор дигоксин устойчив, но при рН менее 3 гидролизуется.
Инъекционный препарат совместим с большинством выпускаемых растворов для в/в введения, включая лактатный раствор Рингера, D5W и
изотонический раствор. Для снижения вероятности возникновения преципитации один из производителей (Glaxo Wellcome) рекомендует разбавлять инъекционный раствор в 4 раза стерильной водой, D5W или изотоническим раствором. Известно, что дигоксин для инъекций совместим с бретилиума тозилатом (ррнидом), циметидина гидрохлоридом, лидокаина гидрохлоридом (ксикаином) и верапа-мила гидрохлоридом.
Дигоксин несовместим с добутамина гидрохлоридом, кислотами и щелочами. Производитель не рекомендует смешивать дигоксина для инъекций с другими препаратами. Совместимость зависит от рН, концентрации, температуры и от используемого растворителя. Более подробную информацию рекомендуется смотреть в специализированной литературе.
Фармакологическое действие - фармакологическое действие гликозидов наперстянки изучалось достаточно подробно, но этот материал не приводится в данной статье. Следует отметить, что гликозиды наперстянки у животных с сердечной недостаточностью вызывают следующие эффекты: повышение сократимости миокарда (инотропное действие) с увеличением сердечного выброса; усиление диуреза с уменьшением отека на фоне снижения симпатического тонуса; уменьшение размера сердца, частоты сердечных сокращений, объема крови и легочного и венозного давления; при этом обычно не происходит изменений в потребности миокарда в кислороде.
Гликозиды наперстянки также обладают некоторыми электрокардиальными эффектами, к которым относятся: уменьшение скорости проведения возбуждения через атриовентрикулярный узел и удлинение эффективного рефрактерного периода. Также они могут увеличивать PR и уменьшать QT интервалы, вызвать угнетение сегмента ST.
Механизм действия этих препаратов в значительной степени объясняются способностью к потенцированию эффектов Са++ в волокнах миокарда и ингибированию Ыа+-К+-АТФ-азы с результирующим увеличением внутриклеточного содержания ионов Na+ и снижением ионов К+.
Дополнительную информацию смотри в литературе по фармакологии препарата.
Применение/ Показания - гликозиды наперстянки в ветеринарной медицине показаны для лечения застойной сердечной недостаточности, фибрилляции или трепетания предсердий, наджелу-дочковой тахикардии.
Фармакокинетика - после перорального поступления абсорбция происходит в тонком кишеч-
DIGOXIN • 239
нике и зависит от лекарственной формы используемого препарата (см. ниже раздел Дозы). Пища может замедлить всасывание дигоксина, но она не влияет на степень его абсорбции. Максимальный уровень препарата в сыворотке крови обычно наблюдается через 45-60 мин после перорального поступления эликсира, через 90 мин после поступления таблетки. У животных, получающих перо-рально дигоксин в начальной дозе, максимальный эффект отмечается через 6-8 ч после введения.
Препарат в значительной степени распределяется по всему организму с наивысшей концентрацией в почках, сердце, кишечнике, желудке, печени и скелетной мускулатуре. Наименьшие концентрации обнаруживаются в головном мозге и плазме крови. Препарат на 20-30% связывается с белками плазмы крови (терапевтическая концентрация). Так как некоторое количество препарата выявляется в жировой ткани, то животным страдающим ожирением, следует назначать достаточно высокие дозы, если дозирование проводится из расчета на массу тела худых животных.
Дигоксин метаболизируется незначительно, основной способ элиминации - экскреция через почки путем клубочковой фильтрации и канальце-вой секреции. Следовательно, животным с почечной недостаточностью требуется значительная коррекция дозы. Период полувыведения дигоксина у собак значительно варьирует (от 14,4 до 56 ч). Период полувыведения у других видов животных составляет: у кошек =33,3±9,5 ч; у овец =7,15 ч; у лошадей =16,9-23,2 ч; у крупного рогатого скота =7,8 ч.
Противопоказания/ Меры предосторожнос ти - кардиогликозиды наперстянки противопоказаны животным с фибрилляцией желудочков или при гликозидной интоксикации. Чрезвычайно осторожно препарат следует назначать животным с гломерулонефритом и сердечной недостаточностью или идиопатическим гипертрофическим субаортальным стенозом. С осторожностью применяют животным с тяжелыми заболеваниями легких, гипоксией, острым миокардитом, микседемой или острым инфарктом миокарда, частыми преждевременными сокращениями желудочков, желудочковой тахикардией, хроническим констриктивным перикардитом, неполной блокадой атриовентри-кулярного узла. Такие препараты не следует назначать животным со стабильной, полной атрио-вентрикулярной блокадой или выраженной бра-дикардией с сердечной недостаточностью, так как блокирование может усугубляться применением сердечных гликозидов.
При лечении фибрилляции или трепетания предсердий, индуцированных антиаритмическими препаратами, обладающими антихолинергической активностью (например, хинидин, прокаинамид (ново- каинамид), дизопирамид), гликозиды наперстянки уменьшают, но не ликвидируют индуцированные перечисленными препаратами резкие учащения желудочковых сокращений. Так как гликозиды наперстянки могут вызвать усиление тонуса вагуса, их следует осторожно назначать животным с повышенной чувствительностью каротидного синуса.
Элективную электроимпульсную терапию сердца животным с фибрилляцией предсердий необходимо отложить на 1-2 дня после отмены гликозидов наперстянки и не назначать животным с признаками гликозидной интоксикации.
Так как дигоксин элиминируется в основном через почки, животным с заболеваниями почек его назначают с осторожностью с контролем концентрации препарата в сыворотке крови. Животным с гипернатриемией, гипокалиемией, гиперкальцие-мией, гипер- или гипотиреозом может потребоваться уменьшение дозы; необходим тщательный мониторинг.
Эликсир, применяемый в ветеринарной медицине, выпускается в двух различных концентрациях, не следует их путать.
Побочные эффекты/Предупреждения - побочные эффекты при применении дигоксина обычно обусловлены высоким или токсическим содержанием его в сыворотке крови; выделяют признаки и симптомы, связанные с работой сердца, и экстракардиальные. Существуют также видовые различия в проявлении чувствительности к токсическому действию дигоксина. Кошки более чувствительны к дигоксину, в то время как собаки часто толерантны к высоким концентрациям препарата в сыворотке крови.
Действие на сердце может проявляться до развития экстракардиальных симптомов практически любым типом аритмии с результатирующим ухудшением симптомов сердечной недостаточности. К наиболее часто встречающимся изменениям, наблюдаемым на ЭКГ, относятся полная или неполная блокада проводимости, бигеминия, изменения ST сегмента, пароксизмальная желудочковая или предсердная тахикардия с блокадой и мультифо-кальными сокращениями желудочков. Поскольку эти эффекты также могут быть связаны с прогрес-сированием заболевания сердца, может оказаться трудным отдифференцировать, являются ли они результатом развития болезни или интоксикации препаратами наперстянки. При затруднениях еле-
DIGOXIN
дует определить концентрацию препарата в сыворотке крови или временно приостановить лечение дигоксином.
К наиболее часто наблюдаемым экстракарди-альным проявлениям в ветеринарной медицине относят умеренные нарушения со стороны ЖКТ, анорексию, потерю массы тела и диарею. Рвота может быть связана с в/в введением препарата, но не должна вызывать беспокойства или тревоги. У людей часто наблюдается влияние на зрение и нервную систему, в то время как у животных эти осложнения не распространены или не выявлены.
Передозировка - симптомы хронического токсического эффекта приведены выше. Известно, что у собак острая токсическая доза при в/в введении составляет 0,177 мг/кг.
Лечение хронической интоксикации дигоксином обусловлено серьезностью признаков и симптомов, возникающих на фоне применения данного препарата. У многих животных нарушения исчезают после временного прекращения лечения дигоксином и коррекции его дозы.
При недавнем поступлении большого количества препарата внутрь и отсутствии кардиотоксичес-ких и неврологических эффектов (комы, судорог и т. д.) показано промывание желудка с последующим назначением активированного угля. Поскольку дигоксин медленно абсорбируется и происходит некоторая рециркуляция препарата в кишечнике и печени, повторное назначение активированного угля может оказаться полезным, даже если поступление препарата произошло задолго до начала лечения. Полагают, что анионообменные смолы (колес-типол и холестирамин) уменьшают абсорбцию и рециркуляцию дигоксина и дигитоксина в кишечнике и печени, но они не всегда доступны для использования в ветеринарной медицине. Эти препараты более полезны для абсорбции менее полярных веществ, таких как дигитоксин.
Поддерживающее и симптоматическое лечение следует проводить в зависимости от типа кардио-токсичности. Рекомендуется определение концентрации электролитов в сыворотке крови, концентрации препарата, газового состава артериальной крови и проведение ЭКГ. Необходима коррекция кислотно-щелочного баланса, устранение гипоксии и нормализация электролитного и водного обмена. Применение калия животным с нормока-лиемией является спорным, его следует назначать только при условии обеспечения постоянного мониторинга и клинического обследования.
Может потребоваться применение специфических антиаритмических препаратов для лечения
угрожающих жизни животного аритмий, вызванных препаратами наперстянки. Чаще всего при таких аритмиях назначают фенитоин (дифенин), ли-докаин и пропранолол (анаприлин). Атропин можно применять для лечения синусной брадикардии, синдрома снижения активности синусного узла или при синоатриальной блокаде 2 или 3 степени.
Дигоксин специфичный иммуноглобулин является перспективным лечением при угрожающей жизни животного интоксикации, обусловленной дигоксином или дигитоксином. Его получают из специфических к дигоксину антител овцы; он непосредственно связывается с препаратом, инакти-вируя его. Однако это чрезвычайно дорогостоящий препарат и в ветеринарной медицине его применяют крайне редко.
Лекарственные взаимодействия - многие взаимодействия препаратов с дигоксином описаны в медицинской литературе, наиболее важными в ветеринарной медицине являются следующие: анта- циды, циметидин, метоклопрамид, неомицин (для перорального применения), химиотерапев- тические препараты (например, циклофосфамид (циклофосфан), доксорубицин (адриамицин), ал калоиды Vinca (барвинок), цитарабин) могут снижать абсорбцию дигоксина из ЖКТ.
Следующие препараты могут увеличивать концентрацию дигоксина в сыворотке крови, уменьшать скорость его выведения или усиливать токсический эффект: диазепам, хинидин, антихоли- нергические препараты, сукцинилхолин (дити- лин), верапамил, тетрациклин и эритромицин.
Животным, которым проводится заместительная терапия препаратами щитовидной железы, может потребоваться коррекция дозы дигоксина.
Пеницилламин может уменьшить концентрацию дигоксина в сыворотке крови независимо от способа введения последнего.
Препараты, влияющие на электролитный баланс, могут изменять эффективность дигоксина или усиливать его токсические эффекты. Диуре тики (фуросемид, тиазиды) могут предрасполагать организм животного к возникновению интоксикации препаратами наперстянки. Сходным действием обладают препараты, выводящие калий из организма (амфотерицин В, глюкокорти- коиды, АКТГ, слабительные средства, натрия полистирена сульфонат) или уменьшающие количество внеклеточного калия (глюкагон, высо кие дозы декстрозы для в/в введения, инфузия декстрозы/ инсулина). Спиронолактон может усиливать или ослаблять токсические эффекты дигоксина.
DIGOXIN • 241
Более подробную информацию смотри в специализированной литературе.
Дозы- Собакам:
а) 0,22 мг/м2 площади поверхности тела 2 раза в
день (внимание: таблицу по переводу веса тела
в площадь поверхности тела можно найти в
приложении) (Kittleson and Knowlen 1986);
б) пероральная поддерживающая доза: 0,01-0,02
мг/кг, разделив суточную дозу на 2 приема, мо
ниторинг и коррекция дозы по мере необходи
мости.
Быстрая пероральная дигитализация: 0,02-0,06 мг/кг в первый день, разделив суточную дозу на 2 приема, затем давать поддерживающую дозу (Kittleson 1985b).
в) быстрая в/в дигитализация при предсердной
аритмии: 0,01-0,02 мг/кг, разделенными доза
ми; ввести 1/2 от вышеуказанной дозы в/в и
подождать 30-60 мин, затем ввести 1/4 дозы
в/в, подождать еще 30-60 мин и при необходи
мости ввести оставшуюся дозу (Miller 1985);
г) эликсир: 0,005-0,008 мг/кг per os 2 раза в день;
таблетки: 0,005-0,01 мг/кг per os 2 раза в день
(Moses 1988);
д) эликсир: 0,18 мг/м2 per os 2 раза в день; дозы
для таблеток такие же, как в предыдущем пунк
те (Kittleson 1985a);
е) при дилатирующей кардиомиопатии у собак:
0,01-0,02 мг/кг per os, разделив суточную дозу
на 2 приема; концентрацию препарата в сыво
ротке крови следует поддерживать на уровне
1-2 нг/мл (Ogburn 1988).
Кошкам: (внимание: кошкам не нравится вкус эликсира).
а) эликсир: 0,003-0,004 мг/кг per os 2 раза в день
(Moses 1988);
б) таблетки: 0,005-0,008 мг/кг/день per os, разде
лив суточную дозу на 2 приема;
альтернативный вариант в зависимости от веса
животного:
2-3 кг = 1/4 от 0,125 мг таблетки через день;
4-5 кг - 1/4 от 0,125 мг таблетки каждый день;
6 кг и более - 1/4 от 0,125 мг таблетки 2 раза в день (Kittleson 1985a).
в) пероральная поддерживающая доза 0,007-0,015
мг/кг 1 раз в день через день. Быстрое в/в вве
дение: 0,005 мг/кг из расчета на массу тела ху
дого животного, разделив дозу на 3 приема
(вначале - 1/2 дозы, через 60 мин - еще 1/4 до
зы, еще через 60 мин - оставшуюся часть (по
мере необходимости) или до достижения эф-
фекта. Введение препарата следует приостановить, если наблюдается явная брадикардия, ухудшение проведения импульса через атрио-вентрикулярный узел, аритмия, вызванная ди-гоксином, или клинические признаки интоксикации. Пероральное применение препарата следует начать сразу после завершения в/в введения последней дозы (Miller 1985).
Крупному рогатому скоту:
а) 0,25 мг/100 фунтов веса тела (не разрушается в рубце), дозу следует корректировать до нормализации частоты сокращений предсердий; не выводится с молоком (McConnell and Hughey 1987).
Лошадям:
а) 0,022 мг/кг 1 раз в день перорально (поддержи
вающая доза) (McConnell and Hughey 1987);
б) 0,06-0,08 мг/кг per os каждые 8 ч на 5-6 доз для
дигитализации, затем поддерживающая доза по
0,01-0,02 мг/кг per os (Hilwig 1987).
Внимание: у лошадей описаны случаи серьез
ной интоксикации дигоксином после применения
препарата в дозе 0,035-0,07 мг/кг/день в течение
5 дней; следует проводить дигитализацию с осто
рожностью.
Птицам:
а) при использовании эликсира 0,5 мг/мл по 4 капли на 2 унции воды (оставить в качестве единственного источника воды, менять ежедневно) (McConnell and Hughey 1987). Параметры для мониторинга -
1) концентрация в сыворотке крови;
Вследствие значительного различия фармако-
кинетических параметров этого препарата для животных и его узкого терапевтического индекса, настоятельно рекомендуется мониторинг концентрации препарата в сыворотке крови при лечении. Кроме животных, получающих вначале ударную дозу, не менее 6 дней должно пройти после начала лечения до достижения устойчивого уровня препарата в крови, когда целесообразно приступать к мониторингу. Предлагаемая терапевтическая концентрация у собак составляет 0,9-3,0 нг/мл и 0,9-2,0 нг/мл у кошек (Neff-Davisl985). У других видов животных нормой считают концентрацию 0,5-2,0 нг/мл. Концентрация на уровне максимально допустимой может быть необходима для лечения предсердной аритмии, однако может также являться результатом побочных эффектов. Обычно рекомендуется определение концентрации перед введением следующей дозы или примерно через 8 ч после последней дозы;
2) аппетит/вес;
