Антагонизм, аддитивность и синергизм биологического действия ксенобиотиков. Примеры синергизма и схема антагонистических взаимодействий.

При рассмотрении механизмов развития биологической реакции под действием двух или нескольких различных ксенобиотиков возможно три ситуации: аддитивность, синергизм и антагонизм.

Антагонизм – ослабление или подавление биологического эффекта при совместном действии по сравнению с влиянием отдельных агентов.

Аддитивность - отсутствие влияния одного ксенобиотика на характер действия другого.

Синергизм - усиление биологического ответа при совместном действии ксенобиотиков по сравнению с эффектами, вызываемыми каждым веществом в отдельности.

Антогонисты делят на классы:

1.Конкурентный антагонизм проявляется когда антагонист взаимодействует с теми же сайтами, что и агонист, но в отличие от последнего антагонист не вызывает биологической реакции.

2.Неконкурентный антагонизм Взаимодействие неконкурентного антагониста с собственными рецепторами не приводит к независимому биологическому эффекту, а снижает эффект при образовании комплекса агонист-рецептор.

А) метакоидным. Антагонизм, приводящий к уменьшению внутренней активности агониста

Б).метаффиноидным. антогонизм, при котором занятие антагонистом неконкурентного центра вызывает некоторые изменения рецептора агониста, приводящие к снижению его сродства к агонисту

5. Функциональный антагонизм взаимодействием двух агентов с независимыми рецепторными системами, вызывается противоположное влияние в одной и той же эффекторной системе.

6.физический антагонизма вызывается противоположным физиологическим действием эффекторов, активирующих полностью независимые рецсптор-эффекторные системы.

7.Бесконкурентный антагонизм инактивация комплекса агонист-рецептор лигандом, не способным образовывать комплекс с рецептором, не занятым агонистом.

Взаимодействие бесконкурентного антагониста с агонист- рецепторным комплексом возможен только когда агонист и антагонист обладают сродством к различным функциональным группам рецептора.

8. Смешанный антагонизм представляет собой более общую схему взаимодействия агониста А и антагониста В с рецепторами, допускающую комплексообразование рецепторов с обоими лигандами, а также образование тройного комплекса.

Эквивалентен действию смеси конкурентного и бесконкурентного антагонистов в равных концентрациях.

Химический антагонизм, или антагонизм через нейтрализацию, проявляется при непосредственном взаимодействии антагониста с агонистом, приводящим к инактивации последнего. Подобные взаимо­действия можно представить в простейшем случае в виде обратимой бимолекулярной реакции образования неактивного комплекса Е: с константой диссоциации К_в = С_А * С_в / С_Е, где С_А, С_в и С_Е - концентрация агониста, антагониста и продукта реакции соответственно.

Химический антагонизм является конкурентным взаимодействием, снижающим кажущуюся константу диссоциации агонист-рецепторного комплекса вследствие «конкуренции» между антагонистом и рецепторами за связывание с агонистом.

Функциональный и физический антагонизмы могут быть представлены в виде следующей общей схемы:

где R₁ и R₂ - рецепторы агониста и антагониста; р_А и р_в - результати-рующие субэффекты в рецептор-эффекторных цепях А и В; р_АВ - первый субэффект, величина которого зависит от стимула в обоих цепях; р_ав - наблюдаемый эффект.

Смешанный антагонизм представляет собой более общую схему взаимодействия агониста А и антагониста В с рецепторами, допус­кающую комплексообразование рецепторов с обоими лигандами, а также образование тройного комплекса:

Смешанный антагонизм формально эквивалентен действию смеси конкурентного и бесконкурентного антагонистов в равных концентрациях. Выражение для концентрации комплексов (Z_A) имеет вид:

В случае относительно низкого сродства антагониста к активному комплексу (к_в2 > к_в1) преобладают признаки конкурентного антагониз­ма, а низкое сродство антагониста к свободным рецепторам (к_в2 < к_в1) способствует проявлению бесконкурентного антагонизма.