Биологически активные соединения обычно подразделяют на агонисты – вещества, связывающиеся с рецепторами и индуцирующие биологический ответ, и антагонисты – соединения, препятствующие взаимодействию агониста и не вызывающие биологической реакции (ослабляющие ее). Ксенобиотик как чужеродное организму вещество чаще всего просто взаимодействует с местами связывания на мембране или выполняет роль антагониста.
Эрлих на рубеже XIX–XX вв. сформулировал знаменитый принцип: вещества не действуют, не будучи связанными.
Дальнейшее развитие теория рецепторов получила при изучении действия различных гормонов. Было выдвинута гипотеза, что гормоны связываются с расположенными на поверхности специальными структурами – рецепторами, т. е. молекулами, способными «узнавать» гормон, взаимодействовать с ним и передавать информацию о его присутствии.
Дать точно определить понятия «рецептор» трудно. Для строгого доказательства наличия рецепторов на мембране целесообразно выделить этот компонент, очистить, затем встроить в искусственную бислойную липидную мембрану или липосому и показать, что он сохраняет биологическую активность. Выделенные рецепторы оказались гликопротеинами или гликолипидами.
Молекула любого рецептора состоит не меньше, чем из двух частей. Одна из них, наружная, служит для связывания вещества (гормона). Основную роль в этом играют полисахаридные цепи молекулы рецептора. Вторая, менее полярная часть молекулы рецептора служит для ее закрепления в липидном бислое и передачи принятого сигнала внутрь клетки. Взаимодействие между связывающими и передающими участками осуществляется благодаря конформационным перестройкам, происходящим в результате «посадки» эффектора (агониста) на связывающий участок рецептора.
В основе передачи информации о происшедших изменениях в конформации рецептора в ряде случаев лежат активация и инактивация фермента аденилатциклазы (АЦ), расположенного в мембране и отвечающей за синтез нуклеотида циклоаденозинмонофосфата (цАМФ) (рисунок 7).
Рисунок 7 –Аденилатный путь регуляции внутриклеточных процессов
В нормальном состоянии активность аденилатциклазы подавлена. При взаимодействии агониста с рецептором Р на поверхности мембраны аденилатциклаза активируется, усиливается синтез и увеличивается концентрация цАМФ внутри клетки, активируются один или несколько внутриклеточных ферментов.
В данном случае первичным посыльным является эффектор (гормон, медиатор), вторичные посредники (G-белок, аденилатциклаза) не только способствуют переводу внешнего сигнала во внутриклеточный, но и обеспечивают его значительное усиление в 107–108 раз. Таким образом, несколько сигнальных молекул гормона или медиатора могут изменять функциональную или метаболическую активность всей клетки.
Однако постоянная активация АЦ не только не нужна, но и небезопасна для клетки. Течение такого тяжелого инфекционного заболевания, как холера, связано с необратимой активацией АЦ.
Циклический АМФ регулирует внутриклеточные реакции всех изученных прокариотических и эукариотических клеток. Действие его основано на активации специфических ферментов цАМФ-зависимых протеинкиназ, которые формируют многие белки, в частности белки рибосом, ряд ферментов, транспортные мембранные белки и др. Фосфорилирование белков – это их активация. В неактивированное состояние они возвращаются путем дефосфорилирования с помощью фосфопротеинфосфатазы (ФПФ).
Гормоны и медиаторы могут проявлять свое действие не только через синтез цАМФ, но и с участием других внутриклеточных посредников, например цГМФ. Признанными вторичными мессенджерами являются ионы кальция в комбинации с двумя другими вторичными посредниками – инозитолтрифосфатом (ИФ3) и диацилглицеролом (ДАГ).
На поверхности плазматических мембран разных клеток число рецепторов варьируется. Так, на поверхности одной клетки печени имеется 250000 рецепторов инсулина, тогда как на поверхности клеток щитовидной железы их число не превышает 500. Часть рецепторов может «плавать» в плоскости мембраны, но основное их количество фиксируется системой микрофиламентов и микротрубочек.
К основным критериям, по которым можно судить о наличии рецепторов, относят следующие:
1) высокое сродство, характеризующееся тем, что агент действует при низкой концентрации (10-9 М и ниже);
2) выход на плато кривой, описывающей зависимость процесса взаимодействия эффектора с местами связывания на мембране от концентрации, поскольку количество рецепторов (мест связывания) ограничено;
3) различная биологическая активность пар оптических изомеров (стереоспецифичность) (так, например, право- и левовращающиеся формы атропина, морфина и адреналина сильно отличаются друг от друга по биологической активности);
4) тканевая специфичность биологического действия веществ (например, адреналин оказывает мощное воздействие на сердечную мышцу, но очень слабо влияет на поперечнополосатые мышцы).
Взаимодействие эффектор-рецептор возможно только при строгом соответствии пространственных и зарядовых геометрий, связывание эффектора с рецептором должно быть обратимым. Одна и та же химическая группа в зависимости от своего химического окружения может обусловливать действие как агониста, так и антагониста. В качестве примера можно привести ацетилхолин и тубокурарин. Эти соединения воздействуют на один и тот же рецептор, но меньшая по размеру молекула ацетилхолина точно соответствует участку связывания и активирует рецептор, а большая молекула тубокурарина перекрывает рецептор и оказывает блокирующее действие.
В дальнейшем термин «рецептор» в отношении мембранных структур будет применяться условно, во всех случаях речь будет идти о тех центрах связывания, взаимодействие которых с молекулами ксенобиотика инициирует определенную реакцию клеточной мембраны.
