Развитие СД при недостаточности эффектов инсулина происходит при нормальном или даже повышенном его синтезе и инкреции в кровь (при этом развивается ИНСД). Причинами этого являются:
Контринсулярные факторы
Инсулиназа. Причинами избыточной активации инсулиназы могут быть увеличение содержания в крови глюкокортикоидов и/или СТГ (что нередко и наблюдается у пациентов с СД), а также дефицит ионов цинка и меди, в норме снижающих активность инсулиназы. Учитывая, что инсулиназа начинает интенсивно синтезироваться гепатоцитами в пубертатном периоде, этот механизм является одним из важных звеньев патогенеза юношеского диабета.
Протеолитические ферменты. Они могут поступать из обширных очагов воспаления и разрушать инсулин (например, при флегмоне, перитоните, инфицировании ожоговой поверхности).
Антитела к инсулину крови.
Вещества, связывающие молекулы инсулина и тем самым блокирующие взаимодействие его с рецепторами. К ним относятся: – плазменные ингибиторы инсулина белковой природы (например, отдельные фракции глобулинов). Инсулин, связанный с плазменными белками, не проявляет своей активности во всех тканях, исключая жировую. В последней создаются условия для отщепления белковой молекулы и контакта инсулина со специфическими рецепторами; – β‑Липопротеины. Синтез β‑ЛП в повышенном количестве отмечается у пациентов с гиперпродукцией СТГ. β‑ЛП образуют с инсулином крупномолекулярный комплекс, в составе которого инсулин не способен взаимодействовать с его рецептором.
Устранение или снижение эффектов инсулина на ткани – мишени.
Устранение или снижение эффектов инсулина на ткани–мишени достигается благодаря гипергликемизирующему эффекту избытка гормонов — метаболических антагонистов инсулина. К ним относятся катехоламины, глюкагон, глюкокортикоиды, СТГ и йодсодержащие тиреоидные гормоны.
Длительная и значительная гипергликемия стимулирует повышенное образование инсулина β‑клетками. Однако, этого может быть недостаточно для нормализации ГПК, т.к. продолжительная гиперактивация островков поджелудочной железы ведёт к повреждению β‑клеток.
Инсулинорезистентность
Инсулинорезистентность характеризуется нарушением реализации эффектов инсулина на уровне клеток–мишеней. Известны рецепторные и пострецепторные механизмы этого феномена.
Рецепторные механизмы заключаются в:
– «экранировании» (закрытии) инсулиновых рецепторов Ig. Последние специфически реагируют с белками самих рецепторов и/или перирецепторной зоны. Молекулы Ig при этом делают невозможным взаимодействие инсулина и его рецептора; – гипосенситизации клеток-мишеней к инсулину. Она обусловлена длительным повышением концентрации инсулина в крови и в интерстиции. Гипосенситизация клеток является результатом увеличения на поверхности клеток числа низкоаффинных рецепторов к инсулину и/или уменьшения общего числа инсулиновых рецепторов. Это наблюдается у лиц, страдающих перееданием, что вызывает гиперпродукцию инсулина;
– деструкция и/или изменение конформации рецепторов инсулина. Она обусловлены действием противорецепторных АТ (синтезирующихся при изменении структуры рецептора, например, в результате присоединения к нему в виде гаптена ЛС или токсина);образованиемизбытка свободных радикалов и продуктов липопероксидного процесса при гипоксии, дефиците антиоксидантов — токоферолов, аскорбиновой кислоты и др., а также дефектами генов, кодирующих синтез полипептидов инсулиновых рецепторов.
Пострецепторные механизмы относительного гипоинсулинизма включают: – нарушения фосфорилирования протеинкиназ клеток-мишеней, что нарушает внутриклеточные процессы «утилизации» глюкозы; – дефекты в клетках-мишенях трансмембранных переносчиков глюкозы. Они мобилизуются в момент взаимодействия инсулина с его рецептором на мембране клетки. Недостаточность трансмембранных переносчиков глюкозы выявляется у пациентов с СД в сочетании с ожирением.
