Факторы, вызывающие блокаду, деструкцию или снижение чувствительности рецепторов инсулина.

Такой эффект обеспечивают: – Ig, имитирующие структуру молекулы инсулина. Они взаимодействуют с рецепторами инсулина, блокируют их, закрывая тем самым доступ к рецептору молекулам инсулина; – Ig, разрушающие рецепторы инсулина и/или перирецепторную зону клеток–мишеней; – дительный избыток инсулина, вызывающий гипосенситизацию клеток–мишеней к гормону; – гидролазы, высвобождающиеся из лизосом и активирующиеся внутри и вне повреждённых или разрушающихся клеток (например, при общей гипоксии, расстройствах внешнего дыхания и кровообращения); – свободные радикалы и продукты СПОЛ (например, при повторном затяжном стрессе, атеросклерозе, сердечно-сосудистой недостаточности)

Агенты, нарушающие реализацию эффектов инсулина в клетках-мишенях.

В наибольшей мере это агенты, которые: – повреждают мембраны и/или рецепторы клеток к инсулину; – денатурируют и/или разрушающие клеточные ферменты.

Примером причин повреждения мембран и ферментов клеток могут быть избыточная активность лизосомальных ферментов, чрезмерное образование активных форм кислорода, свободных радикалов и гидроперекисей липидов.

Эти и другие патогенные агенты подавляют транспорт глюкозы в клетки, образование цАМФ, трансмембранный перенос ионов Ca²⁺ и Mg²⁺, необходимых для реализации внутриклеточных эффектов инсулина.

Факторы риска

Известно большое число факторов риска развития СД. Наибольшую клиническую значимость имеют: –избыточная масса тела. Ожирение выявляется более чем у 80% пациентов с ИНСД. Это повышает инсулинорезистентность печени, жировой и других тканей–мишеней инсулина; – стойкая и значительная гиперлипидемия. Оба фактора стимулируют продукцию контринсулярных гормонов и гипергликемию. Это, в свою очередь, активирует синтез инсулина ‑клетками, приводя к их «истощению» и повреждению; –артериальная гипертензия, приводящая к нарушению микроциркуляции в поджелудочной железе; –наследственная или врождённая предрасположенность. Считают, что у пациентов с иммуноагрессивным диабетом предрасположенность к болезни определяют гены HLA. У пациентов с ИНСД предрасположенность к диабету имеет полигенный характер. При наличии СД у одного из родителей соотношение их больных детей к здоровым может составлять 1:1; – женский пол; – повторные стресс–реакции. Они сопровождаются стойким повышением уровней в крови контринсулярных гормонов.

Сочетание нескольких факторов риска, указанных выше, увеличивает вероятность возникновения диабета в 20-30 раз.

Патогенез САХАРНОГО ДИАБЕТА

Ниже рассмотрены ключевые звенья патогенеза СД при дефиците инсулина (с развивитием ИЗСД) и при недостаточности эффектов инсулина (что ведет к ИНСД).

Дефицит инсулина

Основные звенья патогенеза абсолютной инсулиновой недостаточности приведены на рис. 9–8.

Ы ВЁРСТКА вставить файл «ПФ Рис 09 08 Основные звенья патогенеза абсолютной инсулиновой недостаточности»

Рис. 9–8. Основные звенья патогенеза абсолютной инсулиновой недостаточности.

В большинстве случаев (возможно, даже во всех) патогенез абсолютной инсулиновой недостаточности имеет общее звено: развитие иммуноагрессивного процесса ( рис 09 09 ). Этот процесс обычно длится несколько лет и сопровождается постепенной деструкцией β‑клеток.

Симптомы диабета, как правило, появляются при разрушении примерно 75–80% β‑клеток (они могут выявляться и ранее на фоне различных «провоцирующих» состояний — болезней, интоксикаций, стрессов, расстройств углеводного обмена, переедания, других эндокринопатий). Оставшиеся 20–25% клеток разрушаются обычно в течение последующих 2–3 лет.

У погибших от СД пациентов масса поджелудочной железы составляет в среднем 40 г (при 80–85 г в норме). При этом масса β‑клеток (у здоровых лиц около 850 мг) ничтожно мала либо не определяется.

Ы ВЁРСТКА вставить файл «ПФ Рис 09 09 Основные звенья иммуноагрессивного варианта»

Рис. 9–9. Основные звенья иммуноагрессивного варианта патогенеза сахарного диабета.

К числу главных звеньев в цепи механизма развития иммуноагрессивного варианта СД относятся следующие (см. рис. 9–9): – внедрение в организм генетически предрасположенных к СД лиц носителя чужеродного Аг. Наиболее часто это вирусы, реже: другие микроорганизмы; –поглощение чужеродного антигена антигенпредставляющими клетками, процессинг носителя антигена и представление его в сочетании с антигеном HLA (презентация) хелперным T-лимфоцитам; – образование специфических АТ и активированных лимфоцитов против чужеродного Аг; – действие АТ и активированных лимфоцитов на чужеродный Аг (с разрушением его и элиминацию из организма при участии фагоцитов), а также –на антигенные структуры β‑клетки, имеющие сходное строение с чужеродным Аг (допускают, что таким эндогенным Аг, похожим на чужеродный, может быть белок с M_r 64 кД). Клетки, содержащие такие Аг, подвергаются атаке со стороны системы иммунобиологического надзора организма, воспринимающей собственные Аг за чужеродные. Этот феномен обозначается как «перекрестная иммунная реакция». В ходе этой реакции β‑клетки разрушаются, а отдельные белки денатурируются и становятся аутоантигенными; – поглощение, процессинг и презентация лимфоцитам как чужеродных Аг, так и вновь образовавшихся аутоантигенов β‑клеток моноцитами/макрофагами; процесс иммунной аутоагрессии потенцируется синтезом и транспортом на поверхность повреждённых β‑клеток Аг HLA классов I и II. Указанные Аг стимулируют хелперные T-лимфоциты и как следствие — выработку специфических Ig и дифференцировку цитотоксических T-лимфоцитов. Иммунная аутоагрессия против собственных β‑клеток усиливается В связи с чем нарастает масштаб повреждения островкового аппарата; – миграция в регионы повреждённых и разрушенных β‑клеток поджелудочной железы фагоцитов с разрушением ими β‑клеток при участии ферментов лизосом, активных форм кислорода и перокисей липидов, свободных радикалов органических веществ,; цитокинов (γ‑ИФН, ФНО-a, ИЛ1); – высвобождение из разрушеннных β‑клеток «чужих» для иммунной системы белков (в норме они находятся только внутриклеточно и в кровь не попадают): теплового шока, цитоплазматических ганглиозидов, проинсулина; – поглощение макрофагами указанных цитоплазматических белков β‑клеток, процессинг их и представление лимфоцитам. Это вызывает следующий (и далее многократно повторяющийся) эпизод иммунной атаки с разрушением дополнительного числа β‑клеток. При уменьшении их массы до 75–80% от нормальной «внезапно» появляются клинические признаки СД;

Признаки активации системы иммунного надзора по отношению к β‑клеткам со временем могут исчезать. По мере гибели β‑клеток уменьшается и стимул к реакции иммунной аутоагрессии. Так, уровень АТ к Аг β‑клеток значительно снижается через 1–1,5 г. после их первого обнаружения.

Патогенез абсолютной инсулиновой недостаточности, вызванной действием химических панкреотропных факторов, рассмотрен на рис. 9–10.

Ы ВЁРСТКА вставить файл «ПФ Рис 09 10 звенья патогенеза сахарного диабета при действии химических агентов»

Рис. 9–10. Основные звенья патогенеза сахарного диабета при действии химических панкреотропных агентов.

• Механизм развития абсолютной инсулиновой недостаточности, вызванной влиянием физических патогенных факторов, представлен на рис. 911.

Ы ВЁРСТКА вставить файл «ПФ Рис 09 11 Основные звенья патогенеза сахарного диабета при действии физических факторов»

Рис. 9–11. Основные звенья патогенеза сахарного диабета при действии физических патогенных факторов.