Синтез пальмитиновой кислоты (С16) из Ацетил-КоА.
1) Протекает в цитоплазме клеток печени и жировой ткани.
2) Значение: для синтеза жиров и фосфолипидов.
3) Протекает после приема пищи (в абсорбтивный период).
4) Образуется из ацетил-КоА, полученного из глюкозы (гликолиз → ОДПВК → Ацетил-КоА).
5) В процессе последовательно повторяются 4 реакции:
конденсация → восстановление → дегидратация → восстановление.
В конце каждого цикла ЖК удлиняется на 2 углеродных атома.
Донор 2С – малонил-КоА.
6) В двух реакциях восстановления принимает участие НАДФН+Н+ (50% поступает из ПФП, 50% - от МАЛИК-фермента).
7) Только первая реакция протекает непосредственно в цитоплазме (регуляторная).
Остальные 4 циклических – на специальном пальмитатсинтазном комплексе (синтез только пальмитиновой кислоты)
8) Регуляторный фермент функционирует в цитоплазме – Ацетил-КоА-карбоксилаза (АТФ, вит. Н, биотин, IV класс).
Строение пальмитатсинтазного комплекса
Пальмитатсинтаза – фермент, состоящий из 2 субъединиц.
Каждая состоит из одной ппц, на которой есть 7 активных центров.
Каждый активный центр катализирует свою реакцию.
В каждой ппц находится ацилпереносящий белок (АПБ), на котором проходит синтез (содержит фосфопантетонат).
В каждой субъединице есть HS-группа. В одной HS-группа принадлежит цистеину, в другой – фосфопантотеновой кислоте.
 |
Механизм
1) Ацетил-Коа, полученный из углеводов, не может выйти в цитоплазму, где протекает синтез ЖК. Он выходит через первую реакцию ЦТК – образование цитрата.
2) В цитоплазме цитрат распадается на Ацетил-Коа и оксалоацетат.
3) Оксалоацетат → малат (реакция ЦТК в обратном направлении).
4) Малат → пируват, который используется в ОДПВК.
5) Ацетил-КоА → синтез ЖК.
6) Ацетил-КоА под действием ацетил-КоА-карбоксилазы превращается в малонил-КоА.
Активирование фермента ацетил-КоА-карбоксилазы:
а) путем усиления синтеза субъединиц под действием инсулина – три тетрамера синтезируются отдельно
б) под действием цитрата три тетрамера объединяются, и фермент активируется
в) в период голодания глюкагон ингибирует фермент (путем фосфорилирования), синтез жиров не происходит
7) один ацетил КоА из цитоплазмы перемещается на HS-группу (от цистеина) пальмитат-синтазы; один малонил-КоА – на HS-группу второй субъединицы. Далее на пальмитат синтазе происходят:
8) их конденсация (ацетил КоА и малонил-КоА)
9) восстановление (донор – НАДФН+Н+ из ПФП)
10) дегидротация
11) восстановление (донор – НАДФН+Н+ от МАЛИК-фермента).
В результате ацильный радикал увеличивается на 2 атома углерода.
 |
Мобилизация жиров
При голодании или длительной физической нагрузке выделяется глюкагон или адреналин. Они активируют в жировой ткани ТАГ-липазу, которая находится в адипоцитах и называется тканевой липазой (гормончувствительная). Она расщепляет жиры в жировой ткани на глицерол и ЖК. Глицерол идет в печень на глюконеогенез. ЖК поступают в кровь, связываются с альбумином и поступают к органам и тканям, используются как источник энергии (всеми органами, кроме мозга, который использует глюкозу и кетоновые тела при голодании или длительной физической нагрузке).
Для сердечной мышцы ЖК – основной источник энергии.
β-окисление
β-окисление – процесс расщепления ЖК с целью извлечения энергии.
1) Специфический путь катаболизма ЖК до ацетил-КоА.
2) Протекает в митохондриях.
3) Включает 4 повторяющиеся реакции (т.е. условно циклический):
окисление → гидратация → окисление → расщепление.
4) В конце каждого цикла ЖК укорачивается на 2 углеродных атома в виде ацетил-КоА (поступающий в ЦТК).
5) 1 и 3 реакции – реакции окисления, связаны с ЦПЭ.
6) Принимают участие вит. В2 – кофермент ФАД, вит. РР – НАД, пантотеновая кислота – HS-KoA.
Механизм переноса ЖК из цитоплазмы в митохондрию.
1. ЖК перед поступлением в митохондрию должны быть активированы.
Только активированная ЖК = ацил-КоА может транспортироваться через двойную мембрану липидов.
Переносчик – L-карнитин.
Регуляторный фермент β-окисления – карнитинацилтрансфераза-I (KAT-I).
2. КАТ-I переносит ЖК в межмембранное пространство.
3. Под действием КАТ-I ацил-КоА переносится на переносчик L-карнитин.
Образуется ацилкарнитин.
4. При помощи встроенной во внутреннюю мембрану транслоказы ацилкарнитин перемещается в митохондрию.
5. В матриксе под действием КАТ-II ЖК отщепляется от карнитина и вступает в β-окисление.
Карнитин возвращается обратно в межмембранное пространство.
Реакции β-окисления
1. Окисление: ЖК окисляется с участием ФАД (фермент ацил-КоА-ДГ) → еноил.
ФАД поступает в ЦПЭ (р/о=2)
2. Гидратация: еноил → β-гидроксиацил-КоА (фермент еноилгидратаза)
3. Окисление: β-гидроксиацил-КоА → β-кетоацил-КоА (с участием НАД, который поступает в ЦПЭ и имеет р/о=3).
4. Расщепление: β-кетоацил-КоА → ацетил-КоА (фермент тиолаза, с участием HS-KoA).
Ацетил-КоА → ЦТК → 12 АТФ.
Ацил-КоА (С-2) → следующий цикл β-окисления.
Подсчет энергии при β-окислении
На примере меристиновой кислоты (14С).
· Подсчитываем, на сколько ацетил-КоА распадается ЖК
½ n = 7 → ЦТК (12АТФ) → 84 АТФ.
· Считаем, за сколько циклов они распадается
(1/2 n)-1=6·5(2 АТФ за 1 реакцию и 3 АТФ за 3 реакцию) = 30 АТФ
· Вычитаем 1 АТФ, постраченную на активацию ЖК в цитоплазме.
Итого – 113 АТФ.
Синтез кетоновых тел
Почти весь ацетил-КоА вступает в ЦТК. Небольшая часть используется для синтеза кетоновых тел = ацетоновых тел.
Кетоновые тела – ацетоацетат, β-гидроксибутират, ацетон (при патологии).
Нормальная концентрация – 0,03-0,05 ммоль/л.
Синтезируются только в печени из ацетил-КоА, полученного при β-окислении.
Используются как источник энергии всеми органами кроме печени (нет фермента).
При длительном голодании или сахарном диабете концентрация кетоновых тел может увеличиваться в десятки раз, т.к. в этих условиях ЖК являются основным источником энергии. В этих условиях протекает интенсивное β-окисление, и весь ацетил-КоА не успевает утилизироваться в ЦТК, т.к.:
· не хватает оксалоацетата (он используется при глюконеогенезе)
· в результате β-окисления образуется много НАДН+Н+ (в 3 реакции), который ингибирует изоцитрат-ДГ.
Следовательно, ацетил-КоА идет на синтез кетоновых тел.
Т.к. кетоновые тела – кислоты, они вызывают сдвиг кислотно-щелочного равновесия. Возникает ацидоз (из-за кетонемии).
Они не успевают утилизироваться и появляются в моче как патологический компонент → кетоурия. Также появляется запах ацетона изо рта. Это состояние называется кетоз.
Обмен холестерола
Холестерол (Хс) – одноатомный спирт, в основе которого лежит циклопентанпергидрофенантреновое кольцо.
27 углеродных атомов.
Нормальная концентрация холестерола – 3,6-6,4 ммоль/л, допускается не выше 5.
Функции:
· на построение мембран (фосфолипиды:Хс=1:1)
· синтез ЖчК
· синтез стероидных гормонов (кортизол, прогестерон, альдостерон, кальцитриол, эстроген)
· в коже под действием УФ используется для синтеза витамина D3 – холекальциферола.
В организме содержится около 140 г холестерола (в основном, в печени и мозге).
Суточная потребность – 0,5-1 г.
Содержится только в продуктах животного происхождения (яйца, сливочном масле, сыр, печень).
Хс не используется как источник энергии, т.к. его кольцо не расщепляется до СО2 и Н2О и не выделяется АТФ (нет фермента).
Избыток Хс не выводится, не депонируется, откладывается в стенке крупных кровеносных сосудов в виде бляшек.
В организме синтезируется 0,5-1 г Хс. Чем больше потребляется его с пищей, тем меньше синтезируется в организме (в норме).
Хс в организме синтезируется в печени (80%), кишечнике (10%), коже (5%), надпочечниках, половых железах.
Даже у вегетарианцев может быть повышен уровень холестерина, т.к. для его синтеза необходимы только углеводы.
Биосинтез холестерола
Протекает в 3 стадии:
1) в цитоплазме - до образования мевалоновой кислоты (похоже на синтез кетоновых тел)
2) в ЭПР – до сквалена
3) в ЭПР – до холестерола
Около 100 реакций.
Регуляторный фермент – β-гидроксиметилглутарил-КоА-редуктаза (ГМГ-редуктаза). Статины, понижающие уровень холестерола, ингибируют этот фермент).
Регуляция ГМГ-редуктазы:
а) Ингибируется по принципу обратной отрицательной связи избытком пищевого холестерола
б) Может увеличиваться синтез фермента (эстроген) или снижаться (холестерол и ЖчК)
в) Фермент активируется инсулином путем дефосфорилирования
г) Если фермента много, то избыток может расщепляться протеолизом
Холестерол синтезируется из ацетил-КоА, полученного из углеводов (гликолиз → ОДПВК).
Образовавшийся холестерол в печени упаковывается вместе с жиром в ЛОНП незр. ЛОНП имеет апобелок В100, поступает в кровь и после присоединения апобелков С-II и Е превращается в ЛОНП зрелый, который поступает к ЛП-липазе. ЛП-липаза удаляет из ЛОНП жиры (50%), остается ЛНП, состоящий на 50-70% из эфиров холестерола.
ЛНП:
· снабжает холестеролом все органы и ткани
· в клетках существуют рецепторы в В100, по которым они узнают ЛНП и поглощают его. Клетки регулируют поступление холестерола путем увеличения или уменьшения количества рецепторов к В100.
При сахарном диабете может происходить гликозилирование В100 (присоединение глюкозы). Следовательно, клетки не узнают ЛНП и возникает гиперхолестеролемия.
ЛНП может проникать в сосуды (атерогенная частица).
Более 50% ЛНП возвращаются в печень, где холестерол используется на синтез ЖчК и ингибирование собственного синтеза холестерола.
Существует механизм защиты от гиперхолестеролемии:
· регуляция синтеза собственного холестерола по принципу обратной отрицательной связи
· клетки регулируют поступление холестерола путем увеличения или уменьшения количества рецепторов к В100
· функционирование ЛВП
ЛВП синтезируется в печени. Имеет дисковидную форму, содержит мало холестерола.
Функции ЛВП:
· забирает избыток холестерола из клеток и других липопротеинов
· поставляет C-II и Е другим липопротеинам
Механизм функционирования ЛВП:
ЛВП имеет апобелок А1 и ЛХАТ (фермент лецитинхолестеринацилтрансфераза).
ЛВП выходит в кровь, и к нему подходит ЛНП.
По А1 ЛНП узнаются, что в них много холестерола, и активируют ЛХАТ.
ЛХАТ отщепляет ЖК от фосфолипидов ЛВП и переносит на холестерол. Образуются эфиры холестерола.
Эфиры холестерола гидрофобны, поэтому переходят внутрь липопротеина.
ТЕМА 8
