Как всё начиналось
Когда закончилась Вторая мировая война, люди разных профессий по-разному подводили ее итоги. Политики перекраивали карту мира, генералы — перестраивали тактику и стратегию с новыми видами оружия... Были свои итоги и у врачей. Война показала волшебную силу лекарств нового типа — антибиотиков, которые, начиная с 1944 года, спасли жизнь десяткам тысяч раненых.
Поэтому вскоре после окончания войны молодой микробиолог Альберт Кельнер, работавший в лаборатории Колд-Спринг-Харбор, тогда еще не ставшей Меккой молекулярной биологии, занялся модной в то время темой, сулящей при удаче большой коммерческий успех, — поиском мутантных форм бактерий и микроскопических грибков, которые могли бы производить новые антибиотики или хотя бы б о льшие количества уже известных антибиотиков. Кельнер решил облучать культуры стрептомицетов ультрафиолетовым светом, мутагенные свойства которого были известны уже тогда. Но дела не заладились с самого начала: эксперименты плохо воспроизводились. Одни облученные культуры росли хорошо, другие плохо, и закономерности в этом не наблюдалось никакой.
Если бы Альберт Кельнер был не таким аккуратным ученым и не записывал все детали своих экспериментов, возможно, он забросил бы свой проект, и Нобелевская премия по химии 2015 года была бы вручена за совершенно другие работы. Однако, тщательно проанализировав всё, что могло пойти не так, Кельнер сделал верный вывод. После облучения он растил культуры бактерий в стеклянных колбах, погруженных в стеклянную же водяную баню. В тех колбах, которые были обращены в сторону окна, бактерии выживали после ультрафиолета лучше, а в тех, которые были затенены, — хуже.
Кельнер догадался, что солнечный свет каким-то образом запускает в бактериях процесс, который помогает им исправить повреждения, нанесенные ультрафиолетом. Это явление вскоре назвали фотореактивацией, и она стала первым известным биологам видом репарации ДНК. Один из нынешних лауреатов, Азиз Санджар, в свои аспирантские годы поставил очень эффектный эксперимент, показывающий всю мощь системы фотореактивации: он облучал бактерии на чашках Петри ультрафиолетом в смертельной дозе, так, что выживало менее одной клетки из 10 миллионов, а потом светил на них фотовспышкой. Света продолжительностью 1 миллисекунду хватало, чтобы число выживших бактерий увеличилось в сто тысяч раз!
Увы, до наших дней Альберт Кельнер не дожил и даже не получил заслуженной известности — в наше время достаточно сказать, что статьи о нем нет в Википедии. Независимо от Кельнера и буквально на несколько недель позже фотореактивацию обнаружил Ренатто Дульбекко — знаменитый итальянско-американский вирусолог, который позже получил Нобелевскую премию, но не за открытие репарации, а за работы с онковирусами. Интересно, что Кельнер написал Дульбекко о своем открытии, но тот получил письмо как раз тогда, когда заканчивал опыты по выживанию облученных ультрафиолетом бактериофагов — с теми же результатами и выводами, что и у Кельнера.
Именно поэтому формулировка нынешней премии — «за исследование механизмов репарации ДНК», а не «за открытие репарации ДНК». Первооткрывателей в живых не осталось, да и вообще в этой области не было фигур, про которых можно было бы сказать, что они ее заложили. Лауреаты 2015 года внесли огромный вклад в изучение репарации ДНК, но наряду с ними работали и другие, не менее великие ученые. Среди исследователей, занимающихся репарацией ДНК, даже бытовало мнение, что Нобелевской премии за нее не дадут — настолько трудно выбрать лауреатов среди многих достойных.
Но прежде чем говорить об исследованиях Томаса Линдаля, Пола Модрича и Азиза Санджара, стоит сказать несколько слов о репарации ДНК в целом. На самом деле, это даже не один механизм, а как минимум шесть разных — а в зависимости от того, что принимать за репарацию, можно насчитать и восемь.
Курить вредно, дышать вредно, жить вредно
Говорят, что каждая минута приближает нас к смерти. С точки зрения биохимика это не просто тривиальная фраза. ДНК всех живых организмов постоянно подвергается воздействию повреждающих факторов. Какие-то из них приходят извне — тот же ультрафиолет, радиация, тысячи химически активных веществ в нашей пище (знаете ли вы, что чашка кофе содержит несколько сотен соединений, которые в больших дозах мутагенны?).
Но гораздо важнее факторы внутренние, которых мы не можем избежать в принципе. Главных таких факторов три. Во-первых, весь наш обмен веществ основан на кислородном дыхании. Митохондрии — клеточные органеллы, в которых кислород используется для производства АТФ, «энергетической валюты» наших клеток, — работают не с абсолютной эффективностью, и промежуточные активные формы кислорода утекают из них и способны повреждать ДНК. Во-вторых, как известно, мы в среднем на 60% состоим из воды, которая, в общем, тоже очень активное соединение и постоянно гидролизует ДНК. Наконец, еще одним важным источником повреждений в ДНК служат ошибки ферментов, которые ее копируют, — ДНК-полимераз; количество неверно включенных нуклеотидов составляет около 300 000 на каждое клеточное деление.
Наглядно представить себе масштаб проблемы позволяет несложный пересчет. Если вообразить ДНК одной человеческой клетки в виде Транссибирской магистрали и свести вместе оценочные величины для всех известных видов повреждений, то получится, что количество повреждений, возникающих каждый день в ДНК каждой клетки человека, соответствует одной поломке на каждые 100 метров Транссиба. Не каждый организм был бы способен выжить при такой нагрузке.
В том, что мы до сих пор живы, заслуга репарации ДНК. Как уже говорилось, насчитывается шесть основных ее механизмов, и к четырем из них нынешние лауреаты имеют непосредственное отношение.
