При воспалении факторы системы комплемента играют существенную роль в неспецифической инактивации и деструкции флогогенного агента, поврежденных и погибших клеток тканей.
Происхождение факторов комплимента в очаге воспаления. Большая часть факторов системы комплемента синтезируется преимущественно клетками печени, а также костного мозга и селезенки и поступает в очаг воспаления с кровью. Другая часть факторов комплемента продуцируется и выделяется местно: мононуклеарными фагоцитами, находящимися в воспаленной ткани. Лейкоциты продуцируют компоненты комплемента C1‑C9, а также инактиватор C3b.
Наиболее важными эффектами факторов комплемента считают:
Ú активацию хемотаксиса;
Ú потенцирование опсонизации объекта фагоцитоза;
Ú цитолитическое действие;
Ú бактерицидный эффект;
Ú регуляцию образования кининов, факторов системы гемостаза, а также активности T- и B-лимфоцитов.
Факторы системы гемостаза делят на 3 группы: прокоагулянтные, антикоагулянтные и фибринолитические.
Основными причинами активации прокоагулянтных факторов в очаге воспаления считают повреждение флогогенным агентом и вторичными факторами альтерации тканевых клеток, а также повреждение эндотелия. Одновременно с этим активируются антикоагулянтные и фибринолитические факторы.
Активация факторов системы гемостаза приводит к образованию в очаге воспаления тромбов и расстройствам кровообращения — ишемии, венозной гиперемии и стазу.
Медиаторы воспаления обусловливают развитие и/или регуляцию не только процессов альтерации (включая изменение обмена веществ, физико-химических параметров, структуры и функции), но и сосудистых реакций, экссудации жидкости и эмиграции клеток крови, фагоцитоза, пролиферации и репаративных процессов в очаге воспаления.
Изменения функций тканей и органов
Воздействие на ткань флогогенного агента и следующие за этим изменения крово- и лимфообращения, метаболизма, физико-химических параметров и структуры вызывают существенные функциональные нарушения. Этот признак воспаления впервые выделил Клавдий Гален, обозначивший его как functio laesa — потеря, нарушение функции. Проявления functio laesa представлены на рисунке 6-13.
Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-13» Ы
Рис. 6-13. Изменения функций органов и тканей при воспалении.
Расстройства как специфических, так и неспецифических функций клеток, органов и тканей нередко приводят к расстройствам жизнедеятельности организма в целом.
В целом, альтерация, как инициальный этап и компонент воспалительного процесса, характеризуется развитием закономерных изменений метаболизма, физико-химических свойств, образованием и реализацией эффектов БАВ, отклонением от нормы структуры и функции тканей в очаге воспаления.
Указанные изменения, с одной стороны, обеспечивают экстренную активацию процессов, направленных на локализацию, инактивацию и деструкцию патогенного агента, а с другой — являются основой развития других компонентов воспаления — сосудистых реакций, экссудации жидкости, эмиграции лейкоцитов, фагоцитоза, пролиферации клеток и репарации поврежденной ткани.
Сосудистые реакции
Компонент воспаления «сосудистые реакции и изменения крово- и лимфообращения» является результатом альтерации ткани. Понятие «сосудистые реакции» подразумевает изменения тонуса стенок сосудов, их просвета, крово- и лимфообращения в них, проницаемости сосудистых стенок для клеток и жидкой части крови (рис. 6-14, см. также рис. 22-45 и рис. 22-54).
Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-14» Ы
Рис. 6-14. Сосудистые реакции, изменение крово- и лимфообращения как компонент воспаления.
При воспалении на разных стадиях сосудистых реакций происходят следующие важные и последовательные процессы:
· Повышение тонуса стенок артериол и прекапилляров, сопровождающееся уменьшением их просвета и развитием ишемии.
· Снижение тонуса стенок артериол, сочетающееся с увеличением их просвета, развитием артериальной гиперемии, усилением лимфообразования и лимфооттока.
· Уменьшение просвета венул и лимфатических сосудов, нарушение оттока крови и лимфы по ним с развитием венозной гиперемии и застоя лимфы.
· Дискоординированное изменение тонуса стенок артериол, венул, пре- и посткапилляров, лимфатических сосудов, сочетающееся с увеличением адгезии, агрегации и агглютинации ФЭК, ее сгущением и развитием стаза.
Закономерный характер течения воспаления в значительной мере определяется именно стереотипной сменой тонуса стенок и просвета микрососудов, а также крово- и лимфотока в них.
Сосудистые реакции подразделяют на последовательно развивающиеся в данном участке воспаления стадии ишемии, венозной гиперемии, артериальной гиперемии и стаза. Эти стадии, наблюдающиеся при них изменения и их последствия рассмотрены в разделе «Нарушения регионарного кровотока» главы 23 «Патофизиология сердечно-сосудистой системы».
Ишемия
При воздействии на ткань флогогенного агента развивается кратковременное (несколько секунд) повышение тонуса ГМК стенок артериол и прекапилляров, т.е. локальная вазоконстрикция. Эта первая стадия сосудистых реакций в виде местной вазоконстрикции приводит к нарушению кровотока — ишемии.
Причина вазоконстрикции — высвобождение под влиянием альтерирующего фактора БАВ с сосудосуживающим эффектом: катехоламинов, тромбоксана А2, ПГ. Преходящий характер вазоконстрикции и ишемии объясняется быстрой инактивацией катехоламинов ферментами (главным образом, моноаминоксидазой), разрушением ПГ в реакциях окисления.
Значение ишемии при воспалении состоит в локализации повреждающего влияния флогогенного агента и в препятствии его распространению за пределы очага непосредственного контакта с тканью. Проницаемость стенок микрососудов на этом этапе сосудистых реакций еще не увеличена.
Ишемия рассмотрена в разделе «Нарушения регионарного кровотока» главы 23 «Патофизиология сердечно-сосудистой системы», в т.ч. на рисунках 23-49, 22-50 и 23-51 Ы автору! таких рисунков нет в тексте! Ы и в сопровождающем их тексте.
Артериальная гиперемия
Стадия сосудистых реакций в виде расширения просвета артериол и прекапилляров приводит к артериальной гиперемии — увеличению притока артериальной крови и кровенаполнения ткани.
Из механизмов, приводящих к развитию артериальной гиперемии, ведущее значение имеют нейрогенный, гуморальный и миопаралитический.
Нейрогенный механизм (холинергический по своему существу) развития артериальной гиперемии характеризуется увеличением высвобождения парасимпатическими нервными окончаниями ацетилхолина и/или повышением чувствительности холинорецепторов к ацетилхолину. Это, как правило, наблюдается в условиях избытка внеклеточного содержания K+ и H+ (что характерно для очага воспаления).
Гуморальный компонент механизма развития артериальной гиперемии заключается в местном увеличении образования медиаторов с сосудорасширяющим действием: кининов, ПгЕ, ПгI, аденозина, оксида азота, гистамина.
Миопаралитический механизм заключается в уменьшении базального тонуса артериол. Пролонгированный характер артериальной гиперемии, нередко наблюдающийся при воспалении, обусловлен избыточным синтезом указанных веществ, повышением чувствительности тканей в очаге воспаления к ним, замедленной инактивацией БАВ при воспалении, снижением базального тонуса артериол (т.н. миопаралитический эффект).
Значение и последствия артериальной гиперемии при воспалении. При артериальной гиперемии к тканям увеличивается приток кислорода, субстратов метаболизма и, в связи с этим, возрастает фильтрационное давление в прекапиллярах. Последнее в регионе артериальной гиперемии ведет к некоторому повышению объема межклеточной жидкости с низким содержанием белка (транссудата). Одновременно происходят активация обмена веществ и синтеза новых клеточных и неклеточных структур взамен поврежденных или погибших.
В то же время чрезмерная и/или затянувшаяся артериальная гиперемия может создать условия для оттока из очага воспаления по венулам токсичных соединений, микроорганизмов, БАВ и попаданию их в общий кровоток. Длительное расширение артериол и прекапилляров может сочетаться также с постепенно нарастающим повышением проницаемости стенок микрососудов под влиянием медиаторов воспаления, образующихся в очаге воспаления. Жидкость и содержащиеся в ней белки из просвета микрососудов выходят во внесосудистое пространство — начинает образовываться экссудат.
Последствия артериальной гиперемии приведены также на рисунке 23-47 Ы автору! Такого рисунка нет в тексте Ы и в сопровождающем его тексте. Сам процесс артериальной гиперемии рассмотрен в разделе «Нарушения регионарного кровотока» главы 23 «Патофизиология сердечно-сосудистой системы», в т.ч. на рисунке 23-46 Ы автору! Такого рисунка нет в тексте Ы.
Венозная гиперемия
Одновременно с вышеуказанными изменениями, как правило, появляются признаки венозной гиперемии в виде увеличения просвета посткапилляров и венул и замедления в них тока крови.
Предстаз
Через некоторое время появляются периодические маятникообразные движения крови «вперед–назад». Это признак перехода венозной гиперемии в состояние, предшествующее стазу (предстаз). Причина маятникообразного движения крови такова: в очаге воспаления возникает механическое препятствие оттоку крови по посткапиллярам, венулам и венам. Препятствие создают возникающие при замедлении тока крови и гемоконцентрации агрегаты ФЭК в просвете сосуда и пристеночные микротромбы. Таким образом, во время систолы кровь движется от артериол к венулам, а во время диастолы — от венул к артериолам.
Основные причины венозной гиперемии и предстаза:
Ú сдавление венул экссудатом;
Ú сужение просвета венул микротромбами, агрегатами ФЭК, набухшими клетками эндотелия;
Ú снижение тонуса стенок венул в результате уменьшения возбудимости их нервно-мышечных элементов, а также — повреждения их волокнистых структур и межклеточного вещества под действием флогогенного фактора, избытка медиаторов воспаления, в т.ч. ферментов (эластаз, коллагеназ, других гидролаз);
Ú сгущение крови, повышение ее вязкости и понижение, в связи с этим, текучести, что определяется повышенным выходом плазмы крови в ткань при экссудации;
Ú скопление большого количества лейкоцитов у стенок посткапилляров и венул (феномен краевого стояния лейкоцитов).
Механизмы и значение венозной гиперемии обсуждаются в разделе «Нарушения регионарного кровотока» главы 23 «Патофизиология сердечно-сосудистой системы.
Стаз
Стаз характеризуется дискоординированным изменением тонуса стенок микрососудов и, как следствие — прекращением тока крови и лимфы в очаге воспаления. Длительный стаз ведет к развитию дистрофических изменений в ткани и гибели отдельных ее участков. Патогенез и последствия стаза изложены также в разделе «Нарушения регионарного кровотока» главы 23 «Патофизиология сердечно‑сосудистой системы».
Значение венозной гиперемии и стаза в очаге воспаления состоит в изоляции очага повреждения (благодаря препятствию оттоку крови и лимфы из него и, тем самым, содержащихся в них микробов, токсинов, продуктов метаболизма, ионов, БАВ и других агентов, способных повредить другие ткани и органы организма).
При венозной гиперемии и стазе происходят дальнейшие расстройства специфической и неспецифической функций тканей, дистрофические и структурные изменения в них вплоть до некроза.
Повышение проницаемости стенок микрососудов способствует образованию экссудата.
Экссудация плазмы и выход форменных элементов крови
Артериальная и венозная гиперемия, стаз и повышение проницаемости стенок микрососудов в очаге воспаления сопровождаются выходом плазмы, а также ФЭК из микрососудов в ткани и/или полости тела с образованием экссудата (рис. 6-15).
Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-15» Ы
Рис. 6-15. Формирование экссудата в очаге воспаления.
Экссудация
Процесс экссудации начинается вскоре после действия повреждающего фактора на ткань и продолжается до начала репаративных реакций в очаге воспаления.
| Экссудат: |
| жидкость, выходящая из микрососудов, |
| содержащая большое количество белка |
| и, как правило, ФЭК. |
| Накапливается в тканях и/или полостях тела при воспалении. |
Причины экссудации
Основная причина экссудации — увеличение проницаемости стенок микрососудов под влиянием факторов, повреждающих их стенку и представленных на рисунке 6-16 (см. также рис. 23-54 Ы автору! такого рисунка нет в тексте! Ы и сопровождающий рисунок текст).
Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-16» Ы
Рис. 6-16. Причины повышения проницаемости стенок микрососудов при остром воспалении.
К процессам, повреждающим стенку сосуда в очаге воспаления, относят:
Ú усиление неферментного гидролиза компонентов базальной мембраны микрососудов в условиях ацидоза;
Ú повреждение клеток эндотелия и базальной мембраны стенок микрососудов факторами лейкоцитов (гидролитическими ферментами лизосом, активными формами кислорода, пероксинитритом), а также внеклеточными агентами очага воспаления (гидроперекисями липидов, токсинами микробов, токсичными метаболитами поврежденных и/или погибших клеток, мембраноатакующим комплексом системы комплемента);
Ú перерастяжение и, в связи с этим, истончение стенки сосудов (особенно венул) вследствие их полнокровия;
Ú сокращение актиновых нитей и их разрушение, а также разрушение других элементов цитоскелета эндотелиоцитов с их округлением и появлением между ними промежутков, в норме отсутствующих;
Ú активация механизма трансэндотелиального переноса жидкости («трансцитоза») из просвета микрососуда в интерстиций, что происходит путем пиноцитоза с последующим экзоцитозом пиноцитозных пузырьков.
Существует группа факторов, потенцирующих образование экссудата:
Ú увеличение перфузионного давления (усиливает фильтрацию жидкости через сосудистую стенку);
Ú возрастание площади экссудации (в результате растяжения стенок микрососудов);
Ú повышение проницаемости базальной мембраны сосудов (под влиянием медиаторов воспаления);
Ú увеличение осмотического и онкотического давления в очаге воспаления;
Ú усиление трансцитоза;
Ú снижение эффективности резорбции жидкости в посткапиллярном отделе сосудов микроциркуляторного русла.
Виды экссудата
Выделяют 3 основных типа экссудата: серозный, фибринозный и гнойный. В зависимости от наличия клеток, их типа, химического состава в экссудате различают также геморрагический и гнилостный его разновидности.
Серозный экссудат состоит из полупрозрачной жидкости, богатой белком (до 2–3%), и немногочисленных клеток, в т.ч. ФЭК.
Фибринозный экссудат содержит большое количество фибриногена и фибрина.
Гнойный экссудат представляет собой мутную густую жидкость, содержащую до 6–8% белка и большое количество различных форм лейкоцитов, микроорганизмов, погибших клеток поврежденной ткани.
Геморрагический экссудат содержит большое количество белка и эритроцитов, а также другие ФЭК.
Гнилостный экссудат. Любой вид экссудата может приобрести гнилостный (ихорозный) характер при попадании в очаг воспаления гнилостной микрофлоры (анаэробы).
Смешанные формы экссудата могут быть самыми разнообразными (например, серозно-фибринозный, гнойно-фибринозный, гнойно-геморрагический и др.).
Клеточный и химический состав экссудата имеет определенное диагностическое значение и зависит от причины воспаления, ткани, в котором развивается воспаление, реактивности организма и ряда других факторов.
Значение экссудации
В очаге воспаления процесс экссудации и сам экссудат имеют двоякое биологическое значение: адаптивное и патогенное (рис. 6-17).
Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-17» Ы
Рис. 6-17. Значение процесса экссудации в очаге воспаления.
Адаптивное значение экссудации и экссудата заключается в:
Ú транспорте с жидкой частью крови в ткань плазменных медиаторов воспаления: кининов, факторов комплемента и факторов системы гемостаза;
Ú доставке в очаг воспаления Ig, а также других агентов, способствующих альтерации или уничтожению микроорганизмов, поврежденных клеток и неклеточных структур тканей;
Ú удалении из крови в ткань продуктов нарушенного метаболизма и токсинов. Благодаря экссудации, в очаг воспаления из циркулирующей крови выводятся токсические вещества. В этом заключается своеобразная «дренажная» роль экссудации;
Ú задержке и/или «фиксации» в очаге воспаления флогогенного фактора и вторичных патогенных продуктов его воздействия на ткань. В данном случае экссудат является своего рода «могильником» для причинного фактора воспаления.
Патогенное значение экссудации и экссудата определяется:
Ú сдавлением экссудатом органов и тканей, а также их смещением;
Ú излиянием экссудата (в т.ч. гнойного и/или содержащего патогенные микроорганизмы, в полости тела или в сосуды при «расплавлении» их стенок);
Ú формированием абсцесса или развитием флегмоны.
Изменения, характерные для альтерации, а также развитие сосудистых реакций приводит к эмиграции лейкоцитов и других ФЭК за пределы микрососудов в интерстициальное пространство. При этом особое значение в развитии воспалительной реакции имеет эмиграция лейкоцитов.
Эмиграция лейкоцитов
Спустя 1–2 ч после воздействия на ткань флогогенного фактора в очаге острого воспаления обнаруживается большое число вышедших (эмигрировавших) из просвета микрососудов нейтрофилов и других гранулоцитов, а позднее — через 15–20 ч и более — моноцитов, а затем и лимфоцитов. Эмиграция лейкоцитов — активный процесс их выхода из просвета микрососудов в межклеточное пространство.
Хронологическая упорядоченность эмиграции разных видов лейкоцитов в очаг острого воспаления обусловлена стадийностью образования и экспрессии на их поверхности молекул адгезии, а также стадийностью появления факторов хемотаксиса. К последним относят факторы комплемента C5а, фактор 4 тромбоцитов, метаболиты арахидоновой кислоты, лимфокины и др. (подробнее см. «Справочник терминов» в статье «Нейтрофил»).
Процесс эмиграции последовательно проходит стадии краевого стояния лейкоцитов, их адгезии к эндотелию и проникновения через сосудистую стенку, а также направленного движения лейкоцитов в очаге воспаления (в т.ч. хемокинез).
Краевое стояние
На стадии краевого стояния (маргинации) выделено 4 последовательных этапа (рис. 6-18).
Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-18» Ы
Рис. 6-18. Этапы стадии краевого стояния лейкоцитов и факторы, стимулирующие краевое стояние.
Адгезия и выход лейкоцитов
Этапы устойчивой («плотной») адгезии (1) и прохождения лейкоцитов через стенку микрососуда (2) представлены на рисунке 6-19.
Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-19» Ы
Рис. 6-19. Этапы стадии устойчивой адгезии и прохождения лейкоцитов через стенку микрососуда; факторы, стимулирующие адгезию.
Плотная адгезия лейкоцитов. Причина плотной адгезии лейкоцитов к эндотелию — экспрессия на поверхности лейкоцитов молекул LFA1, MAC1, VLA4, других интегринов и их взаимодействие с компонентами межклеточного матрикса, комплемента и разными молекулами адгезии (например, комплекс LFA1/ICAM1 обеспечивает плотную адгезию лейкоцита к эндотелию и создает условия для его последующей миграции через стенку микрососуда).
Прохождение лейкоцитов через стенку микрососуда. Существенные препятствия на пути лейкоцитов создают пласт клеток эндотелия, межклеточный матрикс стенки сосудов и особенно — базальная мембрана эндотелия. При прохождении лейкоцитов между клетками эндотелия происходит взаимодействие молекул LFA1, MAC1, VLA4 и других интегринов с молекулами адгезии ICAM, VCAM, CD31. Прохождение лейкоцитов через базальную мембрану микрососудов существенно облегчается в результате высвобождения лейкоцитами гидролитических ферментов (например, коллагеназ и эластаз). Это обеспечивает гидролиз волокон и основного вещества базальной мембраны.
Доказано, что различные типы лейкоцитов (нейтрофилы, моноциты, эозинофилы, лимфоциты) используют в ходе экстравазации разный спектр молекул адгезии.
Время прохождения лейкоцитов через стенки микрососудов в очаге воспаления с момента «мягкой» адгезии лейкоцита и клетки эндотелия составляет около 3–6 мин.
При значительном повышении проницаемости стенок сосудов в ткань очага воспаления пассивно выходят эритроциты и тромбоциты, что часто наблюдается при развитии ИБ со значительной интоксикацией организма (при сибирской язве, чуме), при поражении тканей проникающими лучами.
Направленная миграции лейкоцитов
За пределами стенки микрососуда начинается направленное движение лейкоцитов к зоне поражения — таксис. Основныее факторы, определяющие хемо- и электротаксис лейкоцитов, перечислены на рисунке 6-20.
Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-20» Ы
Рис. 6-20. Факторы, обеспечивающие направленное движение лейкоцитов к объекту фагоцитоза.
Факторы хемотаксиса бывают экзогенные и эндогенные. Экзогенные факторы хемотаксиса: эндо- и экзотоксины микроорганизмов и другие продукты их жизнедеятельности (например, бактериальные пептиды, имеющие N-формил-метиониловые фрагменты). Эндогенные факторы хемотаксиса перечислены в статье «Нейтрофил» (см. приложение «Справочник терминов» на компакт-диске).
Электротаксиc — движение лейкоцитов (несущих на своей поверхности отрицательный заряд) по направлению к эпицентру очага воспаления (где накапливаются положительно заряженные частицы — т.н. электротаксины): H+, Na+, Ca2+, K+, Mg2+, мицеллы белка и другие органические соединения, поврежденные и погибшие клетки, формирующие положительный заряд.
Механизмы таксиса
На стороне лейкоцита, обращенной к региону наибольшей концентрации хемотаксинов (хемоаттрактантов) происходит скопление хеморецепторов (их кэппинг). Этот полюс («голова») лейкоцита становится ведущим, а хвостовой — ведомым. В последующем просходит изменение коллоидного состояния цитозоля лейкоцита: переход из состояния геля в состояние золя.
На обращенной в сторону очага воспаления области мигрирующего лейкоцита («головной» полюс) снижается поверхностное натяжение, что стимулирует перемещение цитозоля лейкоцита именно в головной конец. Это происходит под действие ряда агентов, накапливающихся при воспалении. Поверхностное натяжение снижается под влиянием ВЖК, катионных белков и внеклеточных катионов. Сокращение актиновых микрофиламентов хвостового полюса и перестройка других структур цитоскелета лейкоцитов способствует проталкиванию цитозоля к головному концу лейкоцита и движение его в очаг воспаления. Движению лейкоцита в очаг воспаления способствует также ток жидкой части крови из просвета микрососудов через их стенки в интерстиций (по градиенту фильтрационного, осмотического и онкотического давления).
Значение эмиграции лейкоцитов
Значение эмиграции лейкоцитов в очаг воспаления представлено на рисунке 6-21.
Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-21» Ы
Рис. 6-21. Значение эмиграции лейкоцитов в очаг воспаления.
Позднее значительная часть лейкоцитов, мигрировавших в очаг воспаления, подвергается дистрофическим изменениям и превращается в «гнойные тельца» или подвергается апоптозу. Часть лейкоцитов, выполнив свои функции, возвращается в сосудистое русло и циркулирует в крови.
Фагоцитоз
Согласно представлениям И.И. Мечникова (1882), ключевым звеном механизма воспаления является именно фагоцитоз.
| Фагоцитоз: |
| активный биологический процесс, |
| заключающийся в поглощении чужеродного материала и |
| его внутриклеточной деструкции |
| специализированными клетками организма — фагоцитами. |
Фагоцитоз осуществляют специальные клетки — фагоциты (преимущественно макрофаги и нейтрофилы). В ходе фагоцитоза образуются большие эндоцитозные пузырьки — фагосомы. Фагосомы сливаются с лизосомами и формируют фаголизосомы. Фагоцитоз индуцируют сигналы, воздействующие на рецепторы в плазмолемме фагоцитов (например, АТ, опсонизирующие фагоцитируемую частицу).
Фагоциты
Термин «фагоцит» предложил И.И. Мечников. В настоящее время принято различать 2 основных класса фагоцитирующих клеток: микрофаги и макрофаги.
К микрофагам отнесены полиморфноядерные гранулоциты: нейтрофилы (в наибольшей мере), эозино- и базофилы (существенно меньше). Их называют микрофагами, поскольку диаметр гранулоцитов сравнительно мал (6–8 мкм).
Макрофагами (диаметр клеток достигает 20 мкм), или мононуклеарными фагоцитами называют моноциты крови и происходящие из них тканевые макрофаги. Все клетки моноцитарного генеза (например, клетки фон Купффера печени, остеокласты, клетки микроглии, альвеолярные макрофаги, перитонеальные макрофаги и т.д.) рассматривают как систему мононуклеарных фагоцитов (ранее эти фагоцитирующие клетки обозначали термином «ретикуло-эндотелиальная система»). Астроциты и клетки микроглии мозга также могут быть отнесены к фагоцитам, т.к. они экспрессируют АГ MHC II и могут фагоцитировать.
Объекты фагоцитоза
Объектами фагоцитоза для микрофагов являются микроорганизмы и инородные неживые частицы, а для макрофагов —поврежденные, погибшие и разрушенные клетки (чужеродные и собственного организма), а также инородные неживые частицы.
Применительно к процессу фагоцитоза применяют следующие уточняющие характеристики.
· Собственно фагоцитоз — поглощение клеток, их фрагментов и их внутриклеточное переваривание.
· Незавершенный фагоцитоз (см. ниже).
· Иммунный (специфический) фагоцитоз и опсонизация (см. далее).
· Неспецифический фагоцитоз характерен, например, для альвеолярных макрофагов, захватывающих пылевые частицы различной природы, сажу и т.п.
· Ультрафагоцитоз — захватывание фагоцитом мелких корпускулярных частиц (пыли, попадающей с воздухом в легкие или инородных частиц в тканях).
Стадии фагоцитоза
В процессе фагоцитоза условно выделяют несколько основных стадий.
· Сближение фагоцита с объектом фагоцитоза.
· Распознавание фагоцитом объекта поглощения и адгезия к нему.
· Поглощение объекта фагоцитом с образованием фаголизосомы.
· Разрушение объекта фагоцитоза.
Сближение фагоцита с объектом фагоцитоза
Первая стадия фагоцитоза — сближение фагоцита с объектом фагоцитоза рассмотрена выше в разделе «Направленная миграции лейкоцитов».
Распознавание объекта фагоцитоза
Этапы распознавания фагоцитом объекта поглощения и «приклеивания» к нему перечислены на рисунке 6-22.
Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-22» Ы
Рис. 6-22. Стадия распознавания и «приклеивания» лейкоцита к объекту фагоцитоза.
Большинство объектов идентифицируется с помощью рецепторов на поверхности лейкоцитов. К таким объектам относят микроорганизмы, грибы, паразиты, собственные поврежденные или опухолевые, или вируссодержащие клетки, а также фрагменты клеток.
Опсонизация (иммунный фагоцитоз) — связывание АТ с клеточной стенкой микроорганизма с последующим эффективным поглощением образовавшегося комплекса фагоцитом при взаимодействии Fc-фрагмента АТ с соответствующим Fc-рецептором (FcR) на мембране фагоцита. Наиболее активные опсонины: Fc-фрагмент IgG, IgM, факторы комплемента C3bi, лектины. Бактерия, покрытая молекулами IgG, эффективно фагоцитируется макрофагом или нейтрофилом. Fab-фрагменты IgG связываются с антигенными детерминантами на поверхности бактерии, после чего те же молекулы IgG своими Fc-фрагментами взаимодействуют с рецепторами Fc-фрагментов, расположенными в плазматической мембране фагоцита, и активируют фагоцитоз. Большая молекула IgM легко активирует комплемент и служит опсонином при фагоцитозе. Многие АТ к грамотрицательным бактериям являются IgM. Адгезия фагоцита к объекту фагоцитоза реализуется с участием рецепторов лейкоцита FсgR (при наличии у объекта соответствующего лиганда) и молекул адгезии (при отсутствии лиганда, например, у неклеточных частиц).
При фагоцитозе в зернистых лейкоцитах происходит активация реакций метаболизма — «метаболический взрыв», что обеспечивает ряд важных событий: экспрессию гликопротеинов HLA и молекул адгезии, респираторный взрыв, а также дегрануляцию лейкоцитов. К наиболее значимым метаболическим изменениям относят активацию реакций пентозофосфатного шунта, усиление гликолиза, потенцирование гликогенолиза, накопление восстановленного НАДФ.
Дегрануляция нейтрофилов, эозинофилов и базофилов сопровождается высвобождением в интерстициальную жидкость медиаторов воспаления (например, ИЛ1 и ИЛ6, ФНО, лейкотриенов) и активных форм кислорода, образовавшихся при респираторном взрыве.
Поглощение объекта и образование фаголизосомы
Фагоцитируемый материал погружается в клетку в составе фагосомы — пузырька, образованного плазматической мембраной. К фагосоме приближаются лизосомы и выстраиваются по ее периметру. Затем мембраны фагосомы и лизосом сливаются и образуется фаголизосома. В образовании фаголизосомы принимают участие и специфические гранулы нейтрофильного лейкоцита — видоизмененные лизосомы, а для самого процесса слияния необходимы микрофиламенты цитоскелета, Ca2+, протеинкиназа C.
Погружение объекта фагоцитоза в лейкоцит сопровождается секрецией медиаторов воспаления и других компонентов специфических гранул лейкоцита. При дегрануляции все эти факторы поступают в воспалительный экссудат, где оказывают бактериолитическое и цитолитическое действие.
Внутриклеточное «переваривание»
Разрушение объекта фагоцитоза — внутриклеточное «переваривание» — реализуется в результате активации 2 сложных механизмов: кислородзависимой (респираторный взрыв) и кислороднезависимой цитотоксичности фагоцитов.
Кислороднезависимые механизмы активируются в результате контакта опсонизированного объекта с мембраной фагоцита. В процессе фагосомо-лизосомального слияния первыми с мембраной фагосомы сливаются гранулы, содержащие лактоферрин и лизоцим, затем к ним присоединяются азурофильные гранулы, содержащие катионные белки (например, САР57, САР37), протеиназы (например, эластаза и коллагеназа), катепсин G, дефензины и др. Эти химические соединения вызывают повреждение клеточной стенки и нарушение некоторых метаболических процессов; в большей степени их активность направлена против грамположительных бактерий.
Кислородзависимая цитотоксичность фагоцитов играет ведущую роль в деструкции объекта фагоцитоза. Цитотоксичность сопряжена со значительным повышением интенсивности метаболизма с участием кислорода. Этот процесс получил название метаболического (дыхательного, респираторного, кислородного) взрыва. При этом потребление кислорода фагоцитом может увеличиться в течение нескольких секунд во много раз. В результате дыхательного взрыва образуются цитотоксичные метаболиты кислорода (т.н. активные формы кислорода), свободные радикалы и перекисные продукты органических и неорганических соединений.
К этому времени в цитоплазме фагоцита накапливается большое количество восстановленного НАДФ. НАДФ-оксидаза (флавопротеинцитохромредуктаза) плазматической мембраны и цитохром b в присутствии хинонов трансформируют О2 в анион супероксида (О2–), проявляющий выраженное повреждающее действие.
В последующих реакциях O2– может трансформироваться в другие активные формы: синглетный кислород (1O2), гидроксильный радикал (OH–), пероксид водорода (Н2О2). Последний процесс катализирует СОД.
Пероксид водорода (Н2О2) проявляет меньший, чем О2– повреждающий эффект, но в присутствии миелопероксидазы конвертирует ионы Сl– в ионы HClO–, обладающие бактерицидным действием, во многом аналогичным эффекту хлорной извести (NaClO).
Образующиеся активные радикалы обусловливают повреждение и деструкцию белков и липидов мембран, нуклеиновых кислот и других химических соединений объекта фагоцитоза. При этом сам фагоцит защищен от действия указанных выше агентов, поскольку в его цитоплазме имеются комплексы защитных неферментных факторов (глутатион, витамины E и C) и ферментов (СОД, устраняющая супероксидный анион, глутатионпероксидаза и каталаза, инактивирующие Н2О2).
Поврежденный кислородзависимыми и независимыми механизмами объект фагоцитоза подвергается деструкции с участием лизосомальных ферментов. Образовавшиеся продукты какое-то время хранятся в остаточных тельцах и могут утилизироваться клеткой или выводиться из нее путем экзоцитоза.
Незавершенный фагоцитоз
Поглощенные фагоцитами бактерии обычно погибают и разрушаются. Однако некоторые микроорганизмы, снабженные капсулами или плотными гидрофобными клеточными стенками, захваченные фагоцитом, могут быть устойчивы к действию лизосомальных ферментов или способны блокировать слияние фагосом и лизосом. В силу этого обстоятельства они на длительное время остаются в фагоцитах в жизнеспособном состоянии. Такая разновидность фагоцитоза получила название незавершенного. Существует множество причин незавершенного фагоцитоза, основные из них перечислены на рисунке 6-23.
Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-23» Ы
Рис. 6-23. Основные причины незавершенного фагоцитоза.
Многие факультативные и облигатные внутриклеточные паразиты не только сохраняют жизнеспособность внутри клеток, но и способны размножаться. Персистирование патогенов опосредуют 3 основных механизма:
Ú блокада фагосомо-лизосомального слияния. Этот феномен обнаружен у вирусов (например, у вируса гриппа), бактерий (например, у микобактерий) и простейших (например, у токсоплазм);
Ú резистентность к лизосомальным ферментам (например, гонококки и стафилококки);
Ú способность патогенных микроорганизмов быстро покидать фагосомы после поглощения и длительно пребывать в цитоплазме (например, риккетсии).
Фагоцитоз и иммунные реакции
Фагоцитоз сопряжен с процессом передачи информации об АГ лимфоцитам. Это происходит тогда, когда объект фагоцитоза — носитель чужеродной антигенной информации (клетки, микроорганизмы, опухолевые и вируссодержащие клетки, белковые неклеточные структуры и др.). В этом случае АГ после его модификации в фагоците (процессинг) экспрессируется на поверхности клетки. Такой АГ значительно более иммуногенен, чем интактный АГ. Фагоцитирующие клетки, осуществляющие процессинг, называют антигенпредставляющие клетки. При этом фагоцит представляет (презентирует) клеткам иммунной системы двоякую информацию: о чужеродном АГ и о собственных АГ, кодируемых генами HLA и необходимых для сравнения их с чужими АГ.
Фагоциты также продуцируют и выделяют в межклеточную жидкость ряд БАВ, регулирующих развитие либо иммунитета, либо аллергии, либо состояния толерантности. Таким образом, воспаление непосредственно связано с формированием иммунитета или иммунопатологических реакций в организме.
Пролиферация
Пролиферация — компонент воспалительного процесса и завершающая его стадия, характеризуется увеличением числа стромальных и, как правило, паренхиматозных клеток, а также образованием межклеточного вещества в очаге воспаления. Эти процессы направлены на регенерацию альтерированных и/или замещение разрушенных тканевых элементов. Существенное значение на этой стадии воспаления имеют различные БАВ, в особенности стимулирующие пролиферацию клеток (митогены).
Пролиферативные процессы при остром воспалении начинаются вскоре после воздействия флогогенного фактора на ткань и более выражены по периферии зоны воспаления. Одно из условий оптимального течения пролифрации — затухание процессов альтерации и экссудации.
Формы и степень пролиферации органоспецифических клеток различны и определяются характером клеточных популяций (см. статью «Популяция клеток» в приложении «Справочник терминов» на компакт-диске).
У части органов и тканей (например, печени, кожи, ЖКТ, дыхательных путей) клетки обладают высокой пролиферативной способностью, достаточной для ликвидации дефекта структур в очаге воспаления.
У других органов и тканей эта способность весьма ограничена (например, у тканей сухожилий, хрящей, связок, почек и др.).
У ряда органов и тканей паренхиматозные клетки практически не обладают пролиферативной активностью (например, миоциты сердечной мышц, нейроны). В связи с этим при завершении воспалительного процесса в тканях миокарда и нервной системы на месте очага воспаления пролиферируют клетки стромы, в основном фибробласты, которые образуют и неклеточные структуры. В результате этого формируется соединительнотканный рубец. Вместе с тем известно, что паренхиматозные клетки указанных тканей обладают высокой способностью к гипертрофии и гиперплазии субклеточных структур.
Активация пролиферативных процессов коррелирует с образованием БАВ и других факторов, обладающих антивоспалительным эффектом (своеобразных противовоспалительных медиаторов). К числу наиболее действенных среди них относят:
Ú ингибиторы гидролаз, в частности протеаз (например, антитрипсин), микроглобулина, плазмина или факторов комплемента;
Ú антиоксиданты (например, церулоплазмин, гаптоглобин, пероксидазы, СОД);
Ú полиамины (например, путресцин, спермин, кадаверин);
Ú глюкокортикоиды;
Ú гепарин (подавляющий адгезию и агрегацию лейкоцитов, активность кининов, биогенных аминов, факторов комплемента).
Замещение погибших и поврежденных при воспалении тканевых элементов отмечается после деструкции и элиминации их (этот процесс получил название раневого очищения).
Регуляция процесса пролиферации
Реакции пролиферации как стромальных, так и паренхиматозных клеток регулируется различными факторами. К числу наиболее значимых среди них относят:
Ú многие медиаторы воспаления (например, лейкотриены, кинины, биогенные амины, стимулирующие деление клеток);
Ú специфические продукты метаболизма лейкоцитов (например, монокины, лимфокины, ИЛ, факторы роста), а также тромбоцитов, способные активировать пролиферацию клеток;
Ú низкомолекулярные пептиды, высвобождающиеся при деструкции тканей, полиамины (путресцин, спермидин, спермин), а также продукты распада нуклеиновых кислот, активирующие размножение клеток;
Ú гормоны (СТГ, инсулин, T4, глюкокортикоиды, глюкагон), многие из них способные как активировать, так и подавлять пролиферацию в зависимости от их концентрации, активности, синергических и антагонистических взаимодействий; например, глюкокортикоиды в низких дозах тормозят, а минералокортикоиды — активируют реакции регенерации.
На процессы пролиферации оказывает влияние и ряд других факторов, например, ферменты (коллагеназа, гиалуронидаза), ионы, нейромедиаторы и другие.
Исходы острого воспаления
При благоприятном течении воспаления в очаге воспаления наблюдается, как правило, полная регенерация ткани — восполнение ее погибших и восстановление обратимо поврежденных структурных элементов.
При значительном разрушении участка ткани или органа на месте дефекта паренхиматозных клеток образуется вначале грануляционная ткань, а по мере ее созревания — рубец, т.е. наблюдается неполная регенерация.
Острое и хроническое воспаление
Со времен Галена выделяют острое и хроническое воспаление (рис. 6-24).
Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-24» Ы
Рис. 6-24. Виды воспаления.
Острое воспаление
Острое воспаление характеризуется: интенсивным течением и завершением воспаления обычно в течение 1–2 нед (в зависимости от поврежденного органа или ткани, степени и масштаба их альтерации, реактивности организма и др.); и умеренно выраженной альтерацией и деструкцией тканей, экссудативных и пролиферативных изменений в очаге повреждения при нормергическом характере воспаления. При гиперергическом течении в очаге воспаления доминируют альтерация и разрушение тканей.
Настоящая глава посвящена, в основном, характеристике «классического» — острого течения воспаления. Хроническое воспаление — вариант его неадекватного протекания.
Хроническое воспаление
Хроническое воспаление может быть первичным и вторичным. Если воспаление после острого периода приобретает затяжной характер, то его обозначают как «вторично хроническое». Если воспаление изначально имеет персистирующее — вялое и длительное течение, его называют «первично хроническим».
Учитывая, что в очаге хронического воспаления находят большое количество мононуклеарных фагоцитов и лимфоцитов, хроническое воспаление (в т.ч. специфические его формы при ряде ИБ) обозначают как мононуклеарно-инфильтративное.
Проявления хронического воспаления
Для хронического воспаления характерен ряд признаков: гранулемы, капсула, некроз, преобладание моноцитарного и лимфоцитарного инфильтрата.
Формирование гранулем (например, при туберкулезном, бруцеллезном или сифилитическом воспалении).
Значительная инфильтрация очага воспаления различными видами лейкоцитов, но преимущественно моноцитами и лимфоцитами.
Образование фиброзной капсулы (например, при наличии в ткани инородного тела или отложении солей кальция).
Частое развитие некроза в центре очага хронического воспаления.
Протекает такое воспаление в течение многих лет и даже всей жизни пациента (например, у больных проказой, туберкулезом, токсоплазмозом, хроническими формами пневмонии, гломерулонефрита, гепатита, ревматоидного артрита и др.).
Причины хронического воспаления
Причины хронического воспаления многообразны. Основные из них представлены на рисунке 6-25.
Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-25» Ы
Рис. 6-25. Основные причины хронического воспаления.
К условиям, способствующим хроническому, персистирующему течению воспаления, относят следующие факторы:
Ú значительное накопление в очаге воспаления активированных макрофагов. Это характерно для некоторых видов незавершенного фагоцитоза при поглощении фагоцитами возбудителей токсоплазмоза, проказы, бруцеллеза, туберкулеза или при захвате макрофагами органических и неорганических объектов, которые не подвергаются деструкции и экзоцитозу (частиц пыли, макромолекул декстрана и др.);
Ú длительная стимуляция макрофагов различными цитокинами, иммунными комплексами, продуктами распада микробов или клеток организма;
Ú миграция в очаг воспаления избыточного количества полиморфноядерных лейкоцитов. Они вызывают деструкцию матрикса соединительной ткани, секретируют большое количество БАВ, обусловливающих, в свою очередь, привлечение в зону повреждения мононуклеарных фагоцитов и их активацию;
Ú активация ангиогенеза в очаге хронического воспаления. При этом могут образоваться (как при хоминге) венулы с высоким эндотелием. Плазмолемма этих эндотелиальных клеток содержит адрессины, стимулирующие миграцию лимфоцитов и моноцитов в очаг хронического воспаления.
Названные выше и другие факторы приводят к накоплению в очаге воспаления большого числа активированных макрофагов. Эти клетки, в свою очередь, обеспечивают потенцирование развития хронического воспаления. К числу основных среди них относят повреждение ткани продуктами активированных макрофагов: гидролазами (протеазами, липазами и др.), избытком метаболитов арахидоновой кислоты (лейкотриенами, ПГ, тромбоксаном А2 и др.), активными формами кислорода, продуктами липопероксидации. Хроническое воспаление потенцируется также образованием фиброзной ткани (под влиянием тканевых факторов роста, ангиогенеза и фиброгенеза.
В целом, характер течения хронического воспаления определяется как местными факторами (клеточным составом, цитокинами, медиаторами воспаления, характером, степенью и масштабом повреждения ткани и др.), так и системными (гормонами, например, адреналином, глюкокортикоидами, СТГ, тиреоидными, глюкагоном и др.; эндорфинами и энкефалинами; так, лимфо- и моноциты в очаге хронического воспаления вырабатывают пептиды, регулирующие синтез ИЛ1, который определяет уровень продукции кортикотропин-рилизинг-фактора в гипоталамусе. Последний контролирует процессы образования АКТГ и глюкокортикоидов, детерминирующих реакции в очаге хронического воспаления).
Признаки острого воспаления
Признаки острого воспаления и их основные причины делят на местные и общие (системные).
Местные признаки острого воспаления
Местные признаки острого воспаления сформулированы еще в Античности. К ним отнесены rubor, tumor, dolor, calor, functio laesa. В современной литературе, в качестве синонима, местное воспаление нередко обозначают как синдром локального воспатительного ответа (СЛВО), в англоязычной литературе — Local Inflammatory Response Syndrom (LIRS).
Rubor
Причины покраснения (лат. rubor) очагавоспаления:
Ú артериальная гиперемия, увеличение числа, а также расширение артериол и прекапилляров;
Ú возрастание количества функционирующих капилляров, заполненных артериальной кровью;
Ú «артериализация» венозной крови, обусловленная повышением содержания HbO2 в венозной крови.
Tumor
Причины припухлости (лат. tumor):
Ú увеличение кровенаполнения ткани в результате развития артериальной и венозной гиперемии;
Ú повышение лимфообразования (в связи с артериальной гиперемией);
Ú отек ткани;
Ú пролиферация клеток в очаге воспаления.
Dolor
Причины боли (лат. dolor):
Ú воздействие на рецепторы медиаторов воспаления (гистамина, серотонина, кининов, некоторых ПГ);
Ú высокая концентрация H+, метаболитов (лактата, пирувата и других);
Ú деформация ткани при скоплении в ней воспалительного экссудата.
Calor
Причины повышения температуры (лат. calor) в зоне воспаления:
Ú развитие артериальной гиперемии, сопровождающейся увеличением притока более теплой крови;
Ú повышение интенсивности обмена веществ, что сочетается с увеличением высвобождения тепловой энергии;
Ú разобщение процессов окисления и фосфорилирования, обусловленное накоплением в очаге воспаления избытка ВЖК, Ca2+ и других агентов.
Functio laesa
Причины нарушения функции (лат. functio laesa) органа или ткани:
Ú повреждающее действие флогогенного фактора;
Ú развитие в ответ на это альтеративных процессов, сосудистых реакций и экссудации; нередко расстройство функции ограничивается лишь тем органом или тканью, где развивается воспаление, но может нарушаться и жизнедеятельность организма в целом, особенно если воспалительный процесс затрагивает такие органы как мозг, сердце, печень, железы внутренней секреции, почки.
Системные изменения при остром воспалении
Системные, общие изменения в организме представлены на рисунке 6-26.
Ы верстка! вставить рисунок «рис-6-26» Ы
Рис. 6-26. Общие признаки острого воспаления.
Лейкоцитоз
Лейкоцитоз — увеличение количества лейкоцитов в определенном объеме крови и, как правило, в организме в целом.
Причины:
Ú действие флогогенного агента, особенно если он относится к микроорганизмам;
Ú продукты, образующиеся и высвобождающиеся при повреждении собственных клеток (они активируют синтез непосредственных стимуляторов лейкопоэза — лейкопоэтинов и/или блокируют активность ингибиторов пролиферации лейкоцитов).
Значение
Лейкоцитоз играет защитную роль, поскольку лейкоциты: участвуют в обнаружении, локализации и уничтожении флогогенного агента, а также собственных погибших и поврежденных клеток; регулируют развитие воспаления в целом путем синтеза и высвобождения БАВ различных классов.
Оценка характера сдвигов количества лейкоцитов в лейкоцитарной формуле учитывается при диагностике воспалительных заболеваний, определении прогноза их развития, эффективности лечения.
Лихорадка
Основная причина лихорадки — образование избытка ИЛ1 и ИЛ6, обладающих, помимо прочего, также и пирогенным действием.
Значение. Развитие лихорадки при воспалении имеет адаптивную направленность. Известно, что умеренное повышение температуры тела препятствует размножению многих микроорганизмов, снижает устойчивость их к ЛС, активирует иммунную систему, стимулирует метаболизм, способствует повышению функции клеток ряда органов и тканей.
Чрезмерное повышение температуры тела может нарушать жизнедеятельность организма и снижать его резистентность.
Диспротеинемия
Причины диспротеинемии:
Ú увеличение в крови фракции глобулинов, что связано с активацией гуморального звена иммунитета;
Ú нарушение синтеза альбуминов в печени с развитием дисбаланса альбуминов и глобулинов при воспалении, сочетающемся с интоксикацией или расстройством функций ССС, дыхательной, эндокринной и других систем.
Увеличение СОЭ
Причины увеличения СОЭ:
Ú диспротеинемия;
Ú изменение физико-химических параметров крови (развитие ацидоза, гиперкалиемии, увеличение уровня проагрегантов);
Ú активация процессов адгезии, агрегации и оседания эритроцитов.
Изменение гормонального статуса организма
Причины:
Ú активация симпатикоадреналовой системы;
Ú стимуляция комплекса «гипоталамус–гипофиз–кора надпочечников»;
Ú изменение функции желез внутренней секреции.
Другие общие изменения в организме
При развитии воспаления наблюдаются и иные общие изменения в организме:
Ú изменение активности ферментов в биологических жидкостях;
Ú изменение содержания или активности компонентов свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической систем;
Ú аллергизация организма.
Таким образом, воспаление, как местный процесс, является результатом общего, системного ответа организма на действие флогогенного агента. В максимальной степени это демонстрируется на примере синдрома системного воспалительного ответа (ССВО).
Синдром системного воспалительного ответа, в англоязычной литературе — Systemic Inflammatory Response Syndrom (SIRS) представляет собой типовой патологический процесс, характеризующийся выраженной, тяжелой эндотоксинемией с развитием генерализованного воспаления, иммунопатологических реакций, системных нарушений микроциркуляции, ДВС-синдрома и (при отсутствии лечения или при его неэффективности) прогрессирующей полиорганной недостаточности.
Причина SIRS. Синдромвызываетострое значительное повышение содержания БАВ в жидких средах организма, эндо- и экзотоксинов, поступающих из очага воспаления.
Важно, что многие из этих БАВ обладают антигенной активностью и вызывают различные иммунопатологические реакции и синдромы (аллергические и иммунодефицитные состояния, патологическую толерантность, реакции иммунной аутоагрессии и др.). SIRS как правило (!) развивается у пациентов с сепсисом, кишечной непроходимостью, разлитым перитонитом, реперфузией органов или большого массива тканей, почечной или печеночной недостаточности и многих других подобных состояниях.
По происхождению БАВ, содержание которых чрезмерно нарастает в организме при SIRS, делят на несколько групп. К числу наиболее значимых относят:
Ú медиаторы воспаления (цитокины, биогенные амины, липопероксиды, ПГ, лейкотриены, белки острофазового ответа на повреждение, ферменты и мн.др.);
Ú нормальные метаболиты (например, креатинин, билирубина глюкоронид, мочевина) вчрезмерно высоких концентрациях из-за нарушения их экскреции из организма в связи с развитием печеночной и почечной недостаточности;
Ú избыток продуктов нарушенного обмена веществ (например, КТ при сахарном диабете или аммиака при печеночной недостаточности);
Ú соединения, образующиеся при деструкции тканей и клеток в очаге воспаления;
Ú токсические вещества, попадающие из желудочно-кишечного тракта в связи с повышенной пронициемостью его стенок (например, скатолы, индолы, фенолы);
Ú эндо- и экзотоксины, другие патогенные компоненты микробов;
Ú продукты иммунопатологических реакций.
Инициальным звеном патогенеза SIRS является недостаточность систем детоксикации организма (печени, почек, легких, желудочно-кишечного тракта, кожи, ИБН и др. Это, в свою очередь, вызывает системные нарушения микроциркуляции, ДВС-синдром с распространенным микротромбозом и полиорганной недостаточностью.
Стадии SIRS. Выделяют 3 основных стадии синдрома:
Ú компенсации (или адаптации), заключающейся в активации систем детоксикации организма в ответ на возрастание в нем токсических веществ, поступающих в избытке из очага воспаления. Эта стадия является инициирующей для т.н. компенсаторного противовоспалительного синдрома (Compensatory Anti-inflammatory Response Syndrome — CARS);
Ú генерализации (или напряжения и истощения систем детоксикации организма);
Ú декомпенсации (или деадаптации), проявляющейся недостаточностью механизмов детоксикации организма и нарастающей полиорганной недостаточностью.
Проявления. Для SIRSхарактерны следующие симптомы:
Ú лихорадка (температура тела выше 38 °С или на стадии декомпенсации ниже 36 °С);
Ú тахикардия (пульс более 90 в минуту);
Ú тахипное (частота дыханий более 20 минуту), сочетающееся с гипокапнией при раСО2 менее 32 мм рт. ст.;
Ú лейкоцитоз (более 12´109/л) или на стадии декомпенсации менее 4´109/л, при числе палочкоядерных нейтрофилов более 10%).
Считают что для диагностики SIRS необходимо наличие не менее двух из этих признаков. При этом, если у пациента наблюдаются признаки недостаточности 1–2 органов, его состояние можно корректировать и нормализовать; если 3 жизненно важных органов, то состояние становится критическим и требует энергичных, специализированных (часто органзамещающих) процедур и манипуляций.
Принципы терапии воспаления
Разработка схемы лечения воспаления основана на этиотропном, патогенетическом, саногенетическом и симптоматическом принципах.
Этиотропная терапия
Этиотропный принцип лечения подразумевает устранение, прекращение, уменьшение силы и/или длительности действия на ткани и органы флогогенных факторов.
Примеры реализации этиотропного принципа:
Ú извлечение из тканей травмирующих инородных предметов;
Ú нейтрализация кислот, щелочей и других химических соединений, повреждающих ткани;
Ú уничтожение инфекционных агентов, вызывающих воспаление.
В последнем случае применяют антимикробные, противопаразитарные и антигрибковые препараты различных групп (ИФН, антибиотики, сульфаниламиды, производные имидазола, триазола, многие другие группы ЛС).
Патогенетическая терапия
Патогенетический принцип лечения имеет целью блокирование механизма развития воспаления. При этом воздействия направлены на разрыв звеньев патогенеза воспаления, лежащих в основе главным образом процессов альтерации и экссудации.
Примеры:
Ú стимуляция развития артериальной гиперемии, процессов резорбции жидкости с помощью физиотерапевтических процедур;
Ú применение антигистаминных препаратов, иммуностимуляторов и иммуномодуляторов, активаторов эмиграции лейкоцитов, фагоцитоза, пролиферации клеток и другие.
Саногенетическая терапия
Саногенетический принцип терапии направлен на активацию общих и местных механизмов компенсации, регенерации, защиты, восстановления и устранения повреждений и изменений в тканях и клетках, вызванных флогогенным агентом, а также — последствий его влияния, например, стимуляция иммунных и пролиферативных реакций, развитие артериальной гиперемии, фагоцитоза и других.
Симптоматическая терапия
Воспаление характеризуется более или менее выраженными изменениями в различных тканях, органах и их физиологических системах. Оно, как правило, сопровождается неприятными и тягостными ощущениями, включая болевые, а также — расстройствами жизнедеятельности организма в целом. В связи с этим проводят специальное лечение, направленное на предупреждение или устранение указанных симптомов (с этой целью применяют, например, болеутоляющие, анестезирующие ЛС, транквилизаторы, антистрессорные ЛС; вещества, способствующие нормализации функций органов и физиологических систем).
Глава 7
· Типовые нарушения теплового обмена организма
Температура тела является одним из важных параметров гомеостаза. Оптимум температуры организма — необходимое условие эффективного протекания реакций метаболизма, пластических процессов и обновления структур, функционирования органов, тканей, их физиологических систем и деятельности организма в целом.
Благодаря активному поддержанию необходимого диапазона температуры внутренней среды, гомойотермные организмы (по сравнении с пойкилотермными) обладают, помимо прочих, двумя преимуществами: стабильным уровнем жизнедеятельности в оптимальных условиях существования и эффективным приспособлением к меняющимся условиям, включая экстремальные.
Воздействие различных агентов может привести к изменению теплового баланса организма. В результате развиваются либо гипертермические, либо гипотермические состояния (рис. 7-1).
Ы верстка! вставить рисунок «рис-7-1» Ы
Рис. 7-1. Типовые нарушения теплового баланса.
Гипертермические состояния характеризуются повышением, а гипотермические — понижением температуры в сравнении с нормальным диапазоном.
Эти отклонения носят обычно временный и обратимый характер. Однако если патогенный агент обладает высоким повреждающим действием, а адаптивные механизмы организма недостаточны, то указанные состояния могут затянуться и даже привести к смерти организма.
Гипертермические состояния
К гипертермическим состояниям относят перегревание организма (или собственно гипертермия), тепловой удар, солнечный удар, лихорадку, различные гипертермические реакции.
Гипертермия
| Гипертермия: |
| типовая форма расстройства теплового обмена, |
| возникающая в результате действия высокой температуры окружающей среды и/или нарушения процессов теплоотдачи организма; |
| характеризуется нарушением (срывом) механизмов теплорегуляции, |
| проявляется повышением температуры тела выше нормы |
Этиология гипертермии
Причинами гипертермии могут быть:
Ú высокая температура окружающей среды;
Ú факторы, блокирующие механизмы теплоотдачи организма;
Ú разобщители процессов окисления и фосфорилирования в митохондриях.
В реальной ситуации эти факторы могут действовать содружественно и повышать вероятность возникновения гипертермии.
Высокая температура окружающей среды наблюдается:
Ú в регионах земного шара с жарким климатом (в пустынях, тропических и субтропических климатических зонах), а также в средних широтах в жаркое летнее время при сильной инсоляции, особенно при выполнении тяжелой физической нагрузки в условиях высокой влажности и неподвижности воздуха;
Ú в производственных условиях (на металлургических и литейных заводах, при стекло- и сталеварении);
Ú при ликвидации пожаров;
Ú во время боевых операций и аварийных ситуаций;
Ú при чрезмерно длительном нахождении в «сухой» или «влажной» бане, особенно у людей с низкой резистентностью к высокой температуре — у стариков, детей, больных или истощенных.
Снижение эффективности процессов теплоотдачи является следствием:
Ú первичного расстройства механизмов терморегуляции (например, при повреждении структур гипоталамуса, участвующих в регуляции температурного режима организма);
Ú нарушения процессов отдачи тепла в окружающую среду (например, у тучных людей, при снижении влагопроницаемости одежды, высокой влажности воздуха).
Разобщение процессов окисления и фосфорилирования в митохондриях клеток сопровождается увеличением образования доли свободной энергии, выделяющейся в виде тепла. При значительной степени разобщения может накапливаться тепло, которое организм не способен вывести, что и приводит к развитию гипертермии. Разобщение окисления и фосфорилирования может быть вызвано как экзогенными факторами (например, при попадании в организм 2,4-динитрофенола, дикумарола, олигомицина, амитала; препаратов, содержащих Ca2+ и др.), так и эндогенными агентами (например, избытком йодсодержащих тиреоидных гормонов, катехоламинов, прогестерона, ВЖК и митохондриальными разобщителями — термогенинами).
Факторы риска гипертермии
Важные условия, способствующие развитию гипертермии (факторы риска):
Ú факторы, снижающие эффективность процессов теплоотдачи (высокая влажность воздуха, воздухо- и влагонепроницаемая одежда);
Ú воздействия, повышающие активность реакций теплопродукции (интенсивная мышечная работа);
Ú возраст (гипертермия легче развивается у детей и стариков, у которых понижена эффективность системы терморегуляции);
Ú некоторые заболевания (гипертоническая болезнь, сердечная
