Патогенез — комплекс взаимосвязанных процессов повреждения и адаптации организма, лежащих в основе возникновения, развития и исходов патологических процессов и болезней. 4 страница

Происхождение повреждающих факторов

Причины повреждения клеток в зависимости от их происхождения разделяют на экзогенные и эндогенные, инфекционные и неинфекционные.

К экзогенным факторам повреждения относят физические воздействия (механические травмы, электрический ток, тепло, холод), химические агенты (кислоты, щелочи, этанол, сильные окислители) и биологические факторы инфекционной (например, вирусы, риккетсии, бактерии, гельминты и др.) или неинфекционной природы (например, ЛС биолгического происхождения при их передозировке).

К эндогенным факторам повреждения относят агенты физической природы (например, избыток в клетке или во внеклеточной среде свободных радикалов, значительные колебания осмотического давления), химической (например, накопление или дефицит ионов [Н⁺, K⁺, Ca²⁺ и др.]), кислорода, углекислого газа, перекисных соединений органических и неорганических веществ, метаболитов и др.) и биологической (например, дефицит или избыток гормонов, ферментов, ПГ и др.; агенты, высвобождающиеся из поврежденных или погибших клеток: ионы, лизосомальные ферменты, метаболиты, а также цитотоксические факторы системы ИБН).

Примерами инфекционно-паразитарных эндогенных факторов могут быть эндо- и экзотоксины микроорганизмов-сапрофитов, много- и одноклеточные паразиты.

К факторам неинфекционного генеза относят агенты физической, химической или биологической (но неинфекционной) природы, например, избыток в клетке свободных радикалов кислорода, продуктов липопероксидации или тиреоидных гормонов.

Реализация эффектов повреждающих факторов

Действие повреждающих факторов на клетки осуществляется прямо ( первичные факторы повреждения) или опосредованно. В последнем случае речь идет о формировании цепи вторичных реакций, реализующих повреждающее влияние т.н. первичных патогенных факторов. Агенты и воздействия, опосредующие развитие различных форм патологии клетки получили название посредников — медиаторов повреждения. Примерами могут служить медиаторы воспаления, аллергии, канцерогенеза, лихорадки.

Общие механизмы повреждения

Патогенные агенты вызывают нарушение функций клеток. В таблице 5-1 приведены наиболее важные механизмы клеточной альтерации.

Ы Верстка Таблица 5‑1 большая, но ее надо уместить на одной странице: это вполне возможно вместе с параграфом, где отсылка (если параграф с отсылкой на нечетной странице, а таблица на четной следующего разворота, то к отсылке добавить «(см. на следующей странице)»). Ы

Таблица 5-1. Основные механизмы повреждения клетки

Расстройства энергетического обеспечения клетки

· Снижение интенсивности и/или эффективности ресинтеза АТФ. · Нарушение механизмов транспорта энергии АТФ. · Расстройство механизмов использования энергии АТФ.

Повреждение мембран и ферментов клетки

· Чрезмерное образование активных форм кислорода, интенсификация свободнорадикальных реакций и СПОЛ. · Значительная активация гидролаз (лизосомальных, мембраносвязанных, свободных). · Внедрение амфифильных соединений в липидную фазу мембран и их детергентное действие. · Торможение ресинтеза поврежденных компонентов мембран и/или синтеза их de novo. · Нарушение конформации макромолекул белка, ЛП, фосфолипидов. · Перерастяжение и разрыв мембран набухших клеток и/или их органелл.

Дисбаланс ионов и воды в клетке

· Изменение соотношения отдельных ионов в цитозоле. · Нарушение трансмембранного соотношения ионов. · Гипергидратация клеток. · Гипогидратация клеток. · Нарушения электрогенеза.

Нарушения в геноме и/или механизмов экспрессии генов

· Мутации. · Дерепрессия патогенных генов. · Репрессия жизненно важных генов. · Трансфекция (внедрение в геном чужеродной ДНК). · Дефекты транскрипции, процессинга, трансляции, посттрансляционной модификации. · Дефекты репликации и репарации. · Нарушение митоза и мейоза.

Расстройства регуляции функций клеток

· Нарушение рецепции регулирующих воздействий. · Образование вторых посредников. · Расстройства регуляции метаболических процессов в клетке.

Расстройства энергетического обеспечения клетки

Энергетическое обеспечение клеток осуществляется за счет АТФ, образующейся преимущественно в процессе окислительного фосфорилирования в митохондриях и в меньшей мере — в реакциях гликолиза в цитозоле.

Энергоснабжение клетки может расстраиваться на любом из этапов: ресинтеза, транспорта и утилизации энергии АТФ (рис. 5-2).

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-2» Ы

Рис. 5-2. Механизмы нарушения энергообеспечения в поврежденной клетке.

Нарушения ресинтеза АТФ. Ресинтез АТФ может расстраиваться в результате дефицита кислорода и/или субстратов метаболизма, снижения активности ферментов тканевого дыхания и гликолиза, повреждения и разрушения митохондрий, в которых осуществляются реакции цикла Кребса и перенос электронов к молекулярному кислороду, сопряженный с фосфорилированием АДФ.

Расстройства транспорта энергии. Заключенная в макроэргических связях энергия АТФ в норме доставляется от мест ресинтеза — митохондрий и цитозоля к эффекторным структурам (миофибриллам, мембранным ионным насосам и др.) с помощью АДФ-АТФ-транслоказы (адениннуклеотидилтрансферазы) и КФК. Адениннуклеотидилтрансфераза обеспечивает транспорт энергии макроэргической фосфатной связи АТФ из матрикса митохондрий через их внутреннюю мембрану, а КФК переносит ее далее на креатин с образованием креатинфосфата, который поступает в цитозоль (рис. 5-3). КФК эффекторных клеточных структур транспортирует фосфатную группу креатинфосфата на АДФ с образованием АТФ, который и используется в процессах жизнедеятельности клетки.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-3» Ы

Рис. 5-3. Механизм транспорта энергии АТФ в клетке. АдТ — адениннуклеотидилтрансфераза; Кр — креатин; Кф — креатинфосфат; СМ — субстраты метаболизма; ФН — фосфат неорганический.

Системы транспорта энергии могут быть повреждены различными патогенными агентами, в связи с чем (даже на фоне высокого общего содержания АТФ в клетке) может развиваться дефицит АТФ в энергорасходующих структурах.

Расстройство утилизации энергии. Нарушения энергообеспечения клеток и расстройства их жизнедеятельности могут развиваться в результате повреждения механизмов утилизации энергии, главным образом, за счет уменьшения активности АТФаз [АТФаза миозина, Na⁺,K⁺-АТФаза плазмолеммы, протонная и калиевая АТФаза, Са²⁺-АТФаза (Са²⁺-насос) и др.]. Следовательно, расстройство жизнедеятельности клеток может развиваться даже в условиях нормального или повышенного содержания в клетке АТФ.

Нарушение энергообеспечения, в свою очередь, может стать одним из факторов расстройств функции мембранного аппарата клеток, их ферментных систем, процессов транспорта ионов и воды, а также механизмов регуляции клетки.

Повреждение мембран и ферментов клетки

Повреждение клеточных мембран и ферментов играет существенную роль в расстройстве жизнедеятельности клетки, а также, что особенно важно, в переходе обратимых изменений в ней в необратимые.

Основные механизмы повреждения клеточных мембран приведены на рисунке 5-4. Все указанные механизмы прямо или опосредованно ведут к повреждению, изменению конформации и/или кинетических свойств ферментов, многие из которых связаны с мембранами.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-4» Ы

Рис. 5-4. Механизмы повреждения мембран клеток. СРР – свободнорадикальная реакция.

Свободнорадикальные реакции

Свободнорадикальные процессы и реакции СПОЛ — необходимое звено таких жизненно важных процессов, как транспорт электронов в цепи дыхательных ферментов, синтез ПГ и лейкотриенов, пролиферация и дифференцировка клеток, фагоцитоз, метаболизм катехоламинов и др. В реакции СПОЛ могут вовлекаться белки, нуклеиновые кислоты, липиды, в особенности фосфолипиды. СПОЛ важна для регуляции липидного состава биомембран и активности ферментов. Последнее является результатом как прямого действия продуктов липопероксидных реакций на ферменты, так и опосредованного — через изменение состояния мембран, с которыми ассоциированы молекулы многих ферментов.

Интенсивность СПОЛ регулируется соотношением факторов, активирующих (прооксидантов) и подавляющих (антиоксидантов) этот процесс (рис. 5-5). К числу наиболее активных прооксидантов относят легко окисляющиеся соединения, индуцирующие появление свободных радикалов, в частности нафтохиноны, витамины A и D, восстановители — НАДФН₂, НАДН₂, липоевая кислота, продукты метаболизма ПГ и катехоламинов.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-5» Ы

Рис. 5-5. Компоненты системы перекисного окисления липидов.

Этапы СПОЛ. Процесс липопероксидации можно условно разделить на 3 этапа (см. рис. 5-6 и рис. 5-7):

Ú кислородной инициации («кислородный» этап — образование активных форм кислорода);

Ú генерации свободных радикалов органических и неорганических веществ (свободнорадикальный этап);

Ú продукции перекисей и гидроперекисей липидов (перекисный этап).

Активные формы кислорода. Начальным звеном СПОЛ при повреждении клетки является, как правило, образование т.н. активных форм кислорода:

Ú синглетного (¹O₂);

Ú супероксидного радикала (O₂^–);

Ú перекиси водорода (Н₂О₂);

Ú гидроксильного радикала (OH^–).

Супероксидный радикал O₂^– генерируют лейкоциты (особенно интенсивно при фагоцитозе), митохондрии в процессе окислительных реакций, разные ткани при метаболической трансформации катехоламинов, синтезе ПГ и других соединений.

Пероксид водорода H₂О₂ образуется при взаимодействии (дисмутации) радикалов O₂^– в цитозоле клеток и матриксе митохондрий. Этот процесс катализирует супероксиддисмутаза (СОД):

O₂^– + O₂^– + 2H⁺ ® H₂O₂ + O₂.

Радикал O₂^– и H₂O₂ оказывают прямое повреждающее действие. Наряду с этим, под влиянием ионов железа, присутствующих как в цитозоле, так и в биологических жидкостях, радикал O₂^– и H₂O₂ могут трансформироваться (с участием каталазы) в весьма агрессивный и обладающий высоким патогенным эффектом гидроксильный радикал OH^–.

H₂O₂ + Fe^{2 +} ® Fe^{3 +} + OH + OH^–;

O₂^– + H₂O₂ ® O₂ + OH + OH^–.

Гидроксильные радикалы OH^– активно вступают в реакции с органическими соединениями, главным образом липидами, а также нуклеиновыми кислотами и белками. В результате образуются другие активные радикалы и перекиси. При этом реакция может приобрести цепной лавинообразный характер (рис. 5-6). Однако это происходит не всегда. Чрезмерной активации свободнорадикальных и перекисных реакций препятствуют факторы АОЗ клеток.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-5-6» Ы

Рис. 5-6. Этапы СПОЛ.