Расходящиеся кривые время - эффект.

Аналогичная проблема возникает в том случае, когда различные действияодного и того же фактора проявляются не одновременно. Приведем пример из наших исследований по стрессу и общемуадаптационному синдрому. Переход между тремя типичными стадиями синдрома(реакция тревоги, стадия устойчивости и стадия истощения) не резкий:наблюдается некоторая размытость границ и определенные признаки проявлениядвух стадий. Справедливость сказанного не зависит от того, каким стрессоромвызван синдром, поэтому нижеприведенный рисунок может послужить иллюстрациейрасходящихся кривых "время - эффект" при стрессе вообще. Мы видим, что кривые, описывающие соответственно тенденцию к отеку,липиды надпочечников, устойчивость к стрессу и вес тимуса, не пересекаютсяодновременно при смене стадии реакции тревоги стадией устойчивости и затемстадией истощения. Это объясняется различной степенью "инерции" у разных"мишеней" стресса. Очевидно, если любой агент вызывает такие расходящиеся кривые "время -эффект" в разных "мишенях", то общий вид реакции может оказаться совершенноразличным в двух экспериментах просто потому, что они были закончены иподвергнуты анализу в разное время. Разумеется, степень развития синдрома вцелом к данному моменту времени зависит также от множества прочих факторов,которые нелегко контролировать и даже распознавать (например, состояниепитания, дозировка и скорость поглощения вводимого вещества - стрессора,влияние не поддающихся контролю загрязнений, температура окружающей среды).

ПЕРЕДАТОЧНАЯ СТАНЦИЯ.

Предположим, наблюдения показали, что как стимул S, так и гормонэндокринной железы Т могут действовать на "мишень" Т1. В таком случае,несомненно, теория, утверждающая, что только Т способен воздействовать наТ1, будет явно ложной. Но если проблема сформулирована именно таким образом,весьма соблазнительно счесть вышеупомянутое утверждение самоочевидным.Однако оно оставляет без внимания возможные осложнения, обусловленные тем,что передача осуществлялась через Т. Хотя любой эндокринолог знает, что вконечном счете всякое стимулирующее воздействие "гландулотропных" гормоновгипофиза на железы передается именно таким образом, тем не менее на практикеэта ошибка весьма распространена. Ложность вышеприведенной и, казалось бы, не вызывающей сомнения аксиомыстановится очевидной при рассмотрении следующей схемы: Хотя, как показано на схеме, S может очевидным образом воздействоватьна Т1, однако столь же справедливо было бы утверждать, что только Т всостоянии воздействовать на Т1, поскольку S оказывает действие на конечную"мишень" именно через эту передаточную станцию. В нашем институте мы столкнулись с данной проблемой с связи своспроизведением одного почечного заболевания, нефросклероза, с помощьюметиландростендиола (МАД). Как я ранее показал в систематическихэкспериментах с несколькими сотнями стероидов, нефросклероз вызывают толькоте из них, которые обладают минералокортикоидной активностью. Поэтомуобобщение, согласно которому нефросклеротическое действие тесно связано сминералокортикоидным эффектом, представлялось оправданным. Затем один из моих бывших студентов, Флойд Скелтон, опубликовалчрезвычайно интересную статью, в которой он показал, что МАД также вызываетнефросклероз. Это соединение представляет собой тестоид, или мужской половойгормон. Оно определенно не обладает никакими минералокортикоиднымисвойствами, более того, ему вообще не свойственна кортикоидная активность.Даже в химическом отношении оно совершенно отлично от всех гормонов корынадпочечников. Этот факт интриговал нас в течение известного времени, пока всотрудничестве с Эрнесто Сальгадо мы не обнаружили, что МАД не оказываетнефросклеротического действия на крыс с удаленными надпочечниками, хотя наего тестоидное действие (стимуляция мужских вторичных половых признаков)удаление надпочечников не влияет. Таким образом, стало очевидным, что, хотя удаление надпочечников никоимобразом не препятствует действиям, характерным для МАД, оно не позволяет емувызывать нефросклероз. Объяснением этому явлению, по всей видимости, можетслужить то обстоятельство, что нефросклеротическое действие МАД являетсяследствием какой-то "ошибки обмена" в самой коре надпочечников; под еговлиянием клетки коры вырабатывают преимущественно минералокортикоидоподобныегормоны.

АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ ПУТИ.

Эта ошибка нередко вызывается явлением, которое я назвал"обусловливание" - зависимостью определенного действия от изменяющихсяфакторов. Здесь типичен следующий ход рассуждений: если стимул S действуетна мишень Т1 только в присутствии эндокринной железы Т, то чрезвычайновероятно, что S воздействует на Т1 через Т. Еcли затем можно показать, чтогормоны железы Т действуют на Т1 (в том же смысле, в каком S воздействует наТ1 в присутствии Т), то можно считать практически установленным, что Sдействует на Т1 через посредство Т (как показано на предыдущей схеме). Это заключение также ложно, как видно из следующей схемы: Очевидно, при данных условиях S может воздействовать на Тнепосредственно по пути Р, но это действие может проявиться лишь вприсутствии гормонов Т. В этом случае мы говорим, что Р обусловливаетгормональное действие Т, но сам по себе действенным не является. Изучение кортикоидов дало нам бесчисленные примеры взаимосвязей такоготипа. Скажем, у крысы с удаленными надпочечниками в отличие от неподвергавшихся этой операции крыс воздействие стрессором (например,формалином, холодом) не вызывает резкой временной дегенерации тимуса. В тоже время кортизол обусловливает дегенерацию тимуса даже у крысы с удаленныминадпочечниками и подпороговые дозы кортизола (которые сами по себе были бынеэффективными) могут оказаться эффективными за счет одновременноговоздействия стрессоров даже в отсутствие надпочечников. В подобных случаяхможно сказать, что стрессоры обусловливают или повышают чувствительность"мишени" (тимуса) к кортизолу. Практически то же самое взаимодействие междустрессорами и кортизолом было подтверждено для катаболического,противовоспалительного и многих других действий этого стероида. Существует несколько разновидностей этого типа взаимодействия.Например, определенная реакция Т (на предыдущей схеме) может не иметь местани под влиянием гормонов железы Т, ни под влиянием стимула S, если железа Тотсутствует. В подобных случаях реакция может быть все-таки получена приодновременном воздействии и гормонов Т, и стимула S. Подходящим примером, с которым я столкнулся в процессе своейсобственной работы по изучению кортикоидов, является воспроизведениепочечного поражения, называемого нефросклерозом, посредством ДКА. Унормальной крысы, получающей диету с малым содержанием натрия, практическиневозможно вызвать нефросклероз с помощью ДКА. Умеренное увеличениепотребления хлорида натрия само по себе также не способно вызватьнефросклероз при данных условиях. Однако одновременное воздействие ДКА ималых добавок в пищу хлорида натрия неминуемо приводит к сильномунефросклерозу.

РАЗВЕТВЛЯЮЩИЕСЯ ПУТИ.

Общий принцип наиболее распространенной ошибки, случающейся при"разветвлении путей" между стимулом и "мишенью", иллюстрируется следующейсхемой: Предположим, что, когда действие стимула впервые подверглось изучению,все первоначальные исследования оказались посвященными его воздействию на Т1Т2 и Т3. Большие усилия были затрачены на определение того, как именнодействует S, и в результате для каждой из трех "мишеней" было сопределенностью установлено, что все действия осуществляются черезпосредство передаточной точки Т. С течением лет способность S воздействоватьтолько через Т приобрела характер классического примера и вошла в учебники.Если теперь обнаружится, что S действует также и на "мишень" Т4, тоискушение предположить, что и в этом случае воздействие опосредуется все тойже передаточной точкой, будет очень велико. на самом деле S все же можетосуществлять свое воздействие напрямую. (как показано на рисунке) или черезкакую-либо передаточную точку, отличную от Т, но к настоящему временисуществует психологический барьер, препятствующий даже рассмотрению такойвозможности. Мы столкнулись с этой конкретной проблемой в связи с нашей работой поизучению прямого воздействия препаратов АКТГ. Когда мы начали исследование,считалось общепринятым, что АКТГ действует лишь путем стимуляции выработкикортикоидов надпочечниками, поскольку все его известные эффекты могли бытьустранены удалением надпочечников. Затем оказалось, что даже самые очищенныепрепараты АКТГ стимулируют препуциальные железы у крыс. Эти образования,будучи вторичными половыми признаками, регулируются половыми железами.Поэтому мы повторили свою работу на кастрированных животных, чтобы проверитьвозможность опосредования через половые железы. Подобного действияпродемонстрировать не удалось, поскольку АКТГ сохранил свою активность и вотсутствие половых желез. Поэтому мы с уверенностью предположили, что имеемдело с обычным, то есть опосредованным надпочечниками, действием самогоАКТГ, а не с действием примесей, стимулирующих половые железы. Потребовалось известное время, прежде чем мы пришли к выводу онеобходимости проверки того, действительно ли это конкретное действие АКТГЗависит от присутствия надпочечников. В итоге, когда эксперименты былиповторены на животных с удаленными надпочечниками, мы обнаружили, что, какни странно, эффект стимуляции препуциальных желез в отличие от всех другихизвестных эффектов действия данного гормона не устраняется этой операцией.Таким образом, мы установили, что сам АКТГ (или какое-то вещество,присутствующее даже в самых очищенных препаратах АКТГ) оказывает нанадпочечники прямые воздействия. Оглядываясь назад, осознаешь, что проверкаидеи об опосредующем действии надпочечников в общем-то элементарна. И тем неменее ни в одной из множество статей, описывающих стимуляцию препуциальныхжелез АКТГ, не было никаких данных об опытах на животных с удаленныминадпочечниками. Считалось очевидным, что АКТГ может лишь стимулироватьпроцесс выработки кортикоидов, что другие возможные его действия просто непроиходили в голову. К сожалению, занимаясь воспроизведением нефросклероза с помощью большихдоз СТГ, я опять допустил ту же ошибку. Бесчисленными наблюдениями былотвердо установлено, что СТГ не действует посредством надпочечников ни накакой ранее изученный вид ткани. Когда мы выяснили, что у соответствующимобразом сенсибилизированных крыс большие дозы СТГ способны вызыватьнефросклероз, вопрос о возможности опосредования надпочечниками долгое времядаже не приходил мне в голову. В конце концов, правда, мы рассмотрели такуювозможность и обнаружили, что у животных с удаленными надпочечниками никакиедозы СТГ нефросклероз не вызывают. В этом отношении даже проведение терапиис применением различных кортикоидов не может компенсировать отсутствующийнадпочечник. Очевидно, нефросклеротическое действие СТГ (или какого-товещества, неотделимого от СТГ и потому присутствующего во всех егосоединениях) опосредуется надпочечниками. Так называемая теория обратной связи при секреции АКТГ во времястресса, которая была столь популярна всего лишь несколько лет назад,основывалась на том же самом заблуждении. Сначала со всей определенностьюбыло установлено что во время реакции тревоги гипофиз выделяет АКТГ, которыйв свою очередь стимулирует выработку кортикоидов. В то же время былоизвестно, что кортикоиды создают "компенсаторную атрофию" надпочечниковпосредством сокращения выделения АКТГ гипофизом. Очевидно, здесь мы имеемдело с механизмом обратной связи. С учетом всего этого соблазнительно былопредположить, что во. время стресса выделение АКТГ стимулируется тем жесамым механизмом, то есть потребление кортикоидов возрастает вплоть довозникновения состояния функциональной кортикоидной недостаточности. Этанедостаточность может затем стать стимулом для увеличения выработки АКТГ. На самом деле фактических свидетельств увеличенного потреблениякортикоидов с последующей кортикоидной недостаточностью на стадии реакциитревоги не существует. На практике концентрация кортикоидов в кровизначительно возрастает во время стресса. Несколько лет назад мы показалитакже, что даже у животных, которым вводились чрезмерно завышенные дозыразличных кортикоидов, стресс все же мог стимулировать надпочечник. Этирезультаты привели нас к выводу о том, что уровень кортикоидов в кровирегулирует выделение АКТГ только на околофизиологических уровнях.Фактической предпосылкой нормальной реакции стресса является необходимостьхотя бы частичного выключения этого механизма обратной связи. В противномслучае не было бы характерного значительного увеличения выработкикортикоидов. Тем не менее психологический барьер, препятствующийрассмотрению альтернативных вариантов, был столь значителен, что теория"обратной связи" оставалась в ходу в течение ряда лет.