Пересекающиеся кривые доза - эффект.

Мы так привыкли к тому, что большие дозы эффективнее малых, что нашразум плохо подготовлен к восприятию наблюдений, противоречащих этомуправилу. Нередко исследователь, потерпевший неудачу при попытке подтвердитьрезультаты работы своего коллеги, с жаром заявляет, что он не смог сделатьэтого, "хотя" и применял дозы, во много раз превосходящие те, которыеиспользовались его предшественником. Некоторое время назад нам удалось обнаружить, что мужской половойгормон, тестостерон, вызывает атрофию надпочечников. Это положение былооспорено другими исследователями - они не получили такого же изменения,"хотя" вводили в несколько раз большее количество тестостерона, чем мы.Повторение этих экспериментов показало, что наблюдения наших критиков быливерными. Но столь же верными были и наши. Специфическое воздействие этогосоединения состоит в том, что в малых дозах тестостерон вызывает атрофиюнадпочечников, в то время как его большие дозы обусловливают их гипертрофию.По-видимому, воздействие тестостерона в качестве стрессора пересиливает егоспецифическое воздействие в качестве гормона, ведущее к атрофиинадпочечников. Именно эта работа впервые привлекла наше внимание к оченьраспространенному в фармакологии явлению, которое мы назвали "законпересекающихся кривых "доза - эффект"". В рамках этого закона получилиобъяснение многие очевидные парадоксы фармакологии. В эндокринологии принято считать, что, если неочищенная вытяжка железыможет быть разделена на две фракции, обладающие качественно различнымдействием, то это служит доказательством того, что первоначальныйнеочищенный препарат содержал две активные составляющие, которые различалисьпо химическому составу и которые теперь отделены друг от друга. В отношениитаких желез (как, например, гипофиз и плацента), вырабатывающих различныегормоны, эта аксиома была и продолжает оставаться основой каждой дискуссии,касающейся предполагаемого открытия новых гормонов. И при всем при том оналожна, и вот каким образом мы это доказали. Если приготовить раствор, содержащий в определенной пропорции (скажем,1:1) два химически чистых, но фармакологически антагонистических гормона,то, давая один и тот же раствор в малых и больших дозах, мы можем получитькачественно различные (а иногда и диаметрально противоположные) эффекты.Давно известно, к примеру, что фолликулоид или "эстрогенное" соединение(например, эстрадиол) вызывает у крыс ороговение влагалища, в то время каксоединение желтого тела (например, прогестерон) - выделение слизи. Еслималые дозы эстрадиола, как раз достаточные, чтобы вызвать ороговение, даютсясовместно с высокими дозами прогестерона, эффект ороговения полностьюустраняется вторым соединением и влагалище начинает выделять слизь. Мыпоказали, впрочем, что раствор, содержащий в фиксированной пропорции смесьэстрадиола и прогестерона, в низких дозах вызывает ороговение, а в высоких -выделение слизи. По-видимому, очень малые дозы эстрадиола способныпроизводить практически максимальный эффект, который не устраняется малымидозами прогестерона. Но по мере того как дозы обоих соединений возрастают,блокирующее действие прогестерона постепенно начинает преобладать, посколькуинтенсивность его продолжает возрастать по мере увеличения дозы, в то времякак противоположное действие эстрадиола не усиливается. Чтобы продемонстрировать широкую применимость этой концепции,рассмотрим еще один пример из другой области эндокринологии. Хорошо известночто у крыс с удаленными надпочечниками развитие экспериментально вызванноговоспаления может быть приостановлено с помощью обладающегоантивоспалительным действием кортикоида (например, кортизола) и что такоеингибирование воспалительного процесса в свою очередь блокируетсяспособствующим воспалению гормоном (например, дезоксикортикостеронацетатом,или ДКА). Однако можно приготовить смесь, содержащую оба этих гормона внекоей заданной пропорции, и тогда ее малое количество будет стимулировать,а большое ингибировать воспаление. Действительно, если теперь разбавитьчасть этого раствора, то воспалительному действию разведенного раствораможно воспрепятствовать одновременным введением более концентрированногоисходного раствора. Это явление опять-таки объясняется закономпересекающихся кривых "доза - эффект", как это показано на рисунке. Заметим, что эффект действия ДКА резко возрастает, но быстро достигаетпостоянного уровня при величине дозы, обозначенной "1". Эффект действиякортизола возрастает медленнее, но в итоге достигает значительно болеевысокого плато при дозе "2". Эти кривые подходят также и для иллюстрацииранее упомянутого антагонизма между эстрадиолом и прогестероном, с той лишьразницей, что при этом "мишенью" является не воспаление, а ороговениевлагалища. Следует помнить, что закон пересекающихся кривых "доза - эффект"обусловлен не взаимной химической нейтрализацией двух соединений, апротиводействующими взаимосвязями между двумя фармакологическими свойствами.Вот почему он может проявляться даже в различных дозах одного и того жесоединения, если последнее обладает двумя независимыми и потенциальноантагонистическими фармакологическими свойствами. Тестостерон как раз иявляется таким соединением, поскольку он вызывает ороговение влагалища принизких дозах и выделение слизи - при высоких. Мы также видели, что в силуаналогичных причин тестостерон вызывает атрофию надпочечников при низких, агипертрофию - при высоких дозах. Из сказанного может сложиться впечатление, что явление пересекающихсякривых "доза - эффект" способно ввести в заблуждение только в том случае,если фармакологические свойства одного препарата противоречат свойствамдругого. В действительности же это явление может даже порождать качественноновые эффекты. Например, как видно из вышеприведенного рисунка, нивоспалительные, ни противовоспалительные свойства кортикоидной смеси неявляются однозначными в точке пересечения; таким образом, одно из действийэтой смеси избирательно устраняется из общей картины. А поскольку другиесвойства ДКА и кортизола не являются взаимно противоречивыми (например,согласно рисунку, влияние кортизола на отложение гликогена в печени неподавляется ДКА ни при каких дозах), постольку их другие действия (скажем,поддержание кортикоидами жизнеспособности при недостаточности надпочечников)взаимно усиливаются. Легко представить себе, что исследователь, имеющийнесколько пробирок, содержащих только эти два стероида в одной и той жепропорции, но с различной концентрацией раствора, может прийти к заключению,что во всех пробирках содержатся совершенно различные гормоны в чистом видеили по крайней мере ряд гормонов в различных пропорциях. Я рассмотрел явление пересекающихся кривых "доза - эффект" довольноподробно, поскольку оно представляет собой наиболее распространенную причинуошибок в тех областях науки, которыми я занимаюсь,- эндокринологии иисследовании стресса.