Перименопаузального возраста 2 страница

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

5 мг ежедневно. Согласно данным литературы, удовлетворительно­го лечебного эффекта при использовании одного этого препарата удается достигнуть приблизительно в 1/₃ наблюдений у пациенток после удаления придатков матки.

Действующим началом в препарате является норэтистерон; пик концентрации препарата в плазме крови достигается через 1—2 ч после приема. При оценке терапевтического эффекта необходи­мо учитывать, что в процессе биотрансформации в организме не­большое количество норэтистерона (0,15—0,6 % пероральной дозы) превращается в этинилэстрадиол. Противопоказаний к назначению норколута в постменопаузе практически нет, но при длительном его применении следует обратить внимание на предрасположенность пациенток к тромбоэмболическим осложнениям, печеночной дис­функции и др.

Имеется опыт применения хломадинона ацетата, который, со­гласно опубликованным в литературе данным, также дает благопри­ятные результаты терапии КС.

Для лечения больных с КС, протекающим на фоне гиперэстро-гении, установленной при кольпоцитологическом исследовании и морфологическом изучении соскоба эндометрия, рекомендуется применение линестренола (оргаметрил). Первые 3 дня препарат на­значают по 3 таблетке (0,05 мг) 3 раза в день, в 4—5-й день — по 1 таб­летке 3 раза в день, затем прием линестренола продолжают в дозе 0,05 мг в течение нескольких месяцев или даже до года. При этом у большинства больных полностью исчезают вегетативные и нервно-психические симптомы, восстанавливается работоспособность.

Необходимость длительного использования гормональных пре­паратов у женщин в пери- и постменопаузе ставит перед клиници­стами ряд сложных вопросов. Среди них одно из первых мест по праву занимает вопрос о влиянии этих лекарственных средств на липидный спектр крови. В литературе приводятся данные о том, что разные группы гормональных препаратов оказывают неоднознач­ное действие на липидный спектр крови пациенток с КС в пре- и постменопаузе [14, 16]. Так, этинилэстрадиол повышает на 20—40 % содержание в крови липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Эстрадиола валерат оказывает менее выраженный эффект на ли­пидный спектр крови, чем этинилэстрадиол.

В этой связи следует остановиться также и на вопросе о на­значении ЗГТ больным с особой формой КС — климактерической

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

кардиопатией (миокардистрофией). При этой форме КС ЗГТ явля­ется методом выбора и способствует устранению не только приливов жара и других типичных проявлений заболевания, но и кардиал-гических симптомов. Этот эффект сопровождается у большинства больных положительной динамикой и даже нормализацией ЭКГ и наблюдается на фоне достоверного снижения уровней содержания ФСГ и ЛГ в плазме периферической крови. Располагая опытом при­менения различных поколений комбинированных эстроген-геста-генных соединений, авторы рекомендуют дифференцированный подход и индивидуализацию при выборе минимально-оптимальной дозы препарата в зависимости от степени выраженности эстроген-ного дефицита [5, 10].

Основные затруднения в повседневной клинической практике возникают в связи с необходимостью выбора адекватного лечебно­го воздействия при остеопорозе в рамках долгосрочной стратегии для преодоления возрастных метаболических нарушений в костной ткани как у женщин группы риска, так и, особенно, при уже раз­вившихся проявлениях остеопороза или сердечно-сосудистых на­рушений. Несмотря на неоднозначность приводимых в литературе данных, большинство исследователей единодушны в положитель­ной оценке лечебного эффекта половых гормонов по отношению к костной ткани, особенно при назначении их в профилактических целях. На фоне ЗГТ эстрогенами существенно снижается степень риска и частота наступления переломов, однако эффект подобного воздействия связывается в большей степени с поддержанием, не­жели восстановлением костной ткани [24].

При выборе гормонального препарата и схемы его назначения при остеопорозе с профилактической и/или лечебной целью следует руководствоваться такими параметрами, как:

• максимум (пик) массы костной ткани в возрасте 35 лет;

• степень потери ее в течение первых 3—6 лет после менопаузы;

• снижение темпа возрастных метаболических изменений и потери костной ткани в 65-летнем возрасте.

Эстрогены, как и кальцитонин, бисфосфонаты и большие дозы кальция, тормозят резорбцию костной ткани; стимулирующим влиянием на новообразование последней обладают гормон роста и паратиреоидный гормон.

К настоящему времени накоплен значительный опыт примене­ния отдельных эстрогенных препаратов для лечения остеопороза.

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

Мы придерживаемся той точки зрения, что, по данным литерату­ры, наибольшим клиническим эффектом (рис. 5.11) обладают пре­параты конъюгированных эстрогенов. Их назначают длительно в клиническом режиме по 4—5 дней с 2—3-дневным перерывом в дозе 0,625—1,25 мг/сут. В зависимости от исходного уровня эстрогенов каждые 2—3 месяца в течение 6—8 дней больным назначают геста-генные препараты (норэтистерон, МПА).

Рис. 5.11. Влияние времени начала лечения препаратами конъюги­рованных эстрогенов после кастрации (сра­зу — квадратики; спустя 3 года — кружки; спустя 6 лет — треугольники) в сравнении с плацебо (заштрихованная часть рисунка) на потерю кост­ной ткани (по [26])

Согласно данным более ранних исследований, необходимая суточная доза этинилэстрадиола для предупреждения остеопороза после хирургического выключения функции яичников у женщин моложе 45 лет составляет 20 мкг. Показано, что удаление яичников у женщин старше 45 лет, уже вступивших в перименопаузальный период, не увеличивает риска развития болезни. Следует учитывать, что клинический эффект эстрогенных препаратов у женщин с уда­ленными яичниками выше, чем у женщин аналогичного возраста при спонтанной менопаузе. Важно время начала приема гормональ­ных препаратов после удаления яичников, что хорошо иллюстрирует рис. 5.12. С введением в клиническую практику комбинированных эстроген-гестагенных двух- и трехфазных препаратов существенно расширились возможности лечебно-профилактического воздей­ствия при остеопорозе.

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

Рис. 5.12. Уровень минерализации костной ткани во время лечения

препаратом трисеквенс (светлые значки) и плацебо (темные значки)

до менопаузы (1) и после нее (2) (по [24])

Механизм терапевтического эффекта эстрогенов при остеопо-розе до настоящего времени не выяснен полностью. Высказывается предположение, что под воздействием длительного приема эстроге­нов тормозится процесс резорбции костной ткани и это сопровожда­ется снижением перехода кальция из костной ткани в кровь. В этих условиях, по-видимому, включаются гомеостатические механизмы, повышается уровень секреции паратгормона и активизируется обра­зование биологически активного метаболита витамина D₃. Однако обнаружить восстановление пременопаузального уровня кальция даже после 10-летнего приема препаратов эстрогенных гормонов не удалось. Относительно комбинированных эстроген-гестагенных препаратов различных поколений из-за отсутствия проспективных наблюдений сделать окончательные выводы пока невозможно.

Вместе с тем в этом направлении препаратом выбора вместо традиционной ЗГТ может служить гонадомиметический стероид­ный препарат ливиал (Л), являющийся производным 19-норте-стостерона и близкий по химической структуре норэтинодрелу и норэтистерону. Л оказывает слабые прогестагенный, эстрогенный и андрогенный эффекты и в организме быстро превращается в три

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

основных метаболита — ЗаОН, ЗвОН и -изомер, обладающие се­лективными свойствами по отношению к органам-мишеням. В экс­перименте показано, что -изомер связывает и активирует ПР и АР, тогда как ЗаОН и ЗвОН метаболиты — ЭР. Метаболический эффект Л у женщин в постменопаузальном периоде характеризу­ется проявлением эстрогенных влияний на костную ткань и ткани стенки влагалища, прогестагенного влияния на ткань эндометрия и, напротив, андрогенного эффекта по отношению к мозгу и печени. В ткани молочных желез Л интенсивно подавляет активность суль-фатазы и в слабой степени активность 17в-ОСД, что проявляется блокированием превращения сульфата Э₁ в Э₂.

Фармакодинамические эффекты и клинический профиль Л характеризуются, в частности, тем, что в дозе 2,5 мг/день препа­рат способствует снижению секреции гонадотропинов у женщин постменопаузального возраста до пременопаузального уровня при отсутствии выраженного стимулирующего воздействия на эндоме­трий, предотвращает постменопаузальную потерю костной ткани и эффективно облегчает вазомоторные симптомы [2, 14]. Суточная ле­чебная доза препарата подобрана экспериментально соответственно дозо-зависимому эффекту. При ежедневном приеме Л облегчение приливов жара и потливости отмечается у 60,9 и 64,7 % женщин и, соответственно, в 2 раза чаще в сравнении с группой плацебо (30 %). Установлено благоприятное влияние на настроение и либидо. На этом фоне появление кровяных выделений из половых путей отме­чено в 12 % в основной и в 6 % наблюдений в группе плацебо.

При приеме Л развитие побочных эффектов встречается редко. Изучение безопасности в течение 5-летнего срока наблюдения не выявило отрицательного влияния на функцию печени, обмен глю­козы; высказано также предположение о возможном повышении чувствительности периферических тканей к инсулину. Есть мнение, что положительное влияние Л на липидный обмен может служить для постменопаузальных женщин с инсулинзависимым диабетом защитой от заболеваний коронарных сосудов. Согласно данным ли­тературы, наряду с воздействием на уровень гонадотропных гормо­нов, достижение фармакодинамического эффекта по отношению к приливам жара, изменениям поведения и настроения и другим про­явлениям КС определяется воздействием на секрецию в-эндорфина и Р-липотропина в передней доле гипофиза. Существенное возрас­тание уровня содержания этих пептидов в плазме периферической

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

крови отмечается со 2-го месяца приема Л, а либидо — на 3-м ме­сяце лечения, причем эти эффекты сохраняются до конца лечения. В целом же клинический эффект Л проявляется заметно выше по отношению к таким симптомам, как приливы жара и потливость, и выражен в меньшей степени при бессоннице, возбудимости, пси­хической неуравновешенности и утомляемости. Отмеченные осо­бенности фармакодинамического эффекта Л идентичны у женщин с естественной и искусственной менопаузой, причем у 95 % женщин в периоде постменопаузы поддерживается атрофическое состояние эндометрия.

В связи с нередким назначением Л в виде длительного моно­терапевтического воздействия вопрос о риске возникновения кро­вяных выделений из половых путей приобретает особое значение. По данным литературы, на фоне приема Л появление кровяных выделений отмечено у женщин относительно более молодого воз­раста — 47,9 ± 5,52 лет (SD) в сравнении с теми, у кого они не воз­никали (51,2 ± 3,35 года; р < 0,05), при меньшем интервале времени после менопаузы, а также при более высоком уровне содержания 17|3-эстрадиола в плазме периферической крови. Так, более высо­кий уровень содержания 17[3-эстрадиола в плазме периферической крови был отмечен у 67 % женщин с возникшими кровяными вы­делениями и только у 11 % при их отсутствии (р < 0,001), причем указанные закономерности относились к контингенту женщин, на­чавших прием Л в пределах первых 3-х лет после менопаузы.

О достоинствах проведения ЗГТ ливиалом свидетельствуют также данные наблюдений о благоприятном клиническом эффек­те препарата у женщин постменопаузального возраста с бессим­птомной ЛМ в виде краткосрочных и/или более продолжительных курсов лечения, что, как правило, не сопровождается увеличением размеров узлов опухоли. Положительный результат отмечен также у больных климактерической миокардиодистрофией.

В контексте долгосрочной стратегии при ЗГТ особое значение приобретают особенности воздействия Л на минеральный состав костной ткани в связи с выраженной антирезорбтивной и анаболи­ческой активностью препарата. В ходе 2-летнего плацебоконтро-лируемого исследования у женщин с остеопорозом было отчетли­во показано увеличение массы костной ткани: через 8 мес. — на 4%, через 24 мес. — на 8 % (р < 0,001), тогда как в наблюдавшейся параллельно группе контроля ежегодная ее потеря составляла 2%.

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

В систематическом обзоре рандомизированных исследований, опу­бликованных в течение 20-летнего периода времени (1981—2001), приводятся результаты изучения влияния ежедневного приема 2,5 мг Л в ранние и поздние сроки постменопаузального периода на МПКТ в поясничном отделе позвоночника [36]. Согласно приводимым дан­ным, применение Л у практически здоровых женщин в раннем пост-менопаузальном периоде способствует повышению МПКТ на 15 %, а в поздние сроки — предотвращает потерю МПКТ в сравнении с плацебо. Выраженный клинический эффект отмечен у женщин, леченных целенаправленно по поводу остеопороза. После приме­нения Л в течение 2 лет отмечено повышение МПКТ в поясничной области на 12 %, более длительно — еще на 5 %.

Таким образом, в целом, по данным систематического обзора, к числу убедительных данных о положительном клиническом эффекте Л относятся снижение и облегчение приливов жара, потливости и повышение МПКТ, особенно у страдающих остеопорозом женщин.

Рассмотрение дискуссионных аспектов долгосрочной страте­гии ЗГТ требует пристального внимания к столь важному направ­лению, как риск развития рака молочной железы. Накопленный опыт свидетельствует об отсутствии возрастания частоты развития рака молочной железы при 5-летней ЗГТ ливиалом при возрастании на 30-50% при продолжении ЗГТ до 10—15 лет вне связи с пред-существовавшими факторами риска и использованием защитно­го эффекта прогестагенов. Вопрос же о назначении Л больным с менопаузальным синдромом при доброкачественных заболеваниях молочных желез, так же как и женщинам в отдаленные сроки по­сле оперативного вмешательства по поводу рака молочной железы, остается дискуссионным и требует дальнейшего изучения и обсуж­дения. Вместе с тем, в соответствии с результатами эксперимен­тальных исследований, заслуживают внимания данные о том, что Л способствует снижению степени клеточной пролиферации в ткани молочных желез, повышению активности 17в-ОСД (как своеобраз­ного маркера клеточной дифференциации) и усилению апоптоза как в норме, так и при злокачественном процессе. Упоминание об этих данных может свидетельствовать об антиэстрогенных свойствах Л, проявляющихся, в частности, по отношению к эпителиальному компоненту ткани молочных желез.

Таким образом, анализ накопленных к настоящему времени кли­нических и экспериментальных данных о фармакодинамическом и

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

клиническом профиле Л подтверждает своеобразную тканевую его специфичность, благодаря которой в организме пациенток проис­ходит своеобразная имитация эндокринной функции яичников. В связи с этим имеются основания полагать, что при определенных условиях препарат может занять должное место в качестве альтерна­тивы ЗГТ, назначаемой с профилактической и лечебной целью при некоторых системных нарушениях у женщин постменопаузального возраста, особенно в отдаленные после менопаузы сроки. Вопрос же об оптимальных сроках назначения и продолжительности подобной стратегии нуждается в дальнейшем изучении и уточнении, в том числе и с позиций доказательной медицины.

Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов. Среди пре­паратов этого ряда достаточно широкое распространение в клини­ческой практике предшествующих лет для профилактики и лечения рака молочной железы получил тамоксифен. Следующим препара­том из этого класса соединений явился ралоксифен, который при­меняется во многих странах для лечения и предупреждения остеопо-роза. По химической структуре ралоксифен является нестероидным бензотиофеном и в проведенных на крысах экспериментальных исследованиях проявил свойство снижать частоту развития и про-грессирование роста индуцированных эстрогенположительных опу­холей молочной железы. Этот препарат также принято относить к категории селективных эстрогенных модуляторов на основе ис­следований, в которых была продемонстрирована его способность предупреждать возрастную потерю массы костной ткани и снижать концентрацию холестерола при отсутствии отрицательного влияния на состояние эндометрия. Естественно, что выбор данного препа­рата для лечения больных остеопорозом требует досконального из­учения его свойств не только по отношению к способности ремоде-лировать костную ткань, но также применительно к соотношениям между пользой и риском по отношению к разнообразным систем­ным эффектам. Данная категория вопросов особенно важна при выборе препарата, предназначаемого для длительного лечебного воздействия у женщин старше 60 лет, которые, кроме наличия осте-опороза, относятся к группам высокого риска сердечно-сосудистых патологий и онкологического риска.

В этом отношении к настоящему времени имеется возможность руководствоваться опубликованными в 2002 г. результатами 4-летне­го сравнительного изучения двух доз ралоксифена (60 и 120 мг/сут),

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

выполненного в рамках многоцентрового рандомизированного слепого плацебоконтролируемого исследования, предназначенно­го для изучения системных его эффектов [25]. В этом исследова­нии участвовало 7705 женщин с продолжительностью постменопа­узы > 2 лет, страдавшие верифицированным остеопорозом по шкале МПКТ < 2,5 или перенесшие рентгенологически документирован­ные костные переломы. В процессе наблюдения на фоне лечения проводилась рентгеноабсорбциометрия в области поясничных по­звонков и шейки бедра и исследовались биохимические маркеры ремоделирования костной ткани.

Результаты исследования продемонстрировали, что прием ра-локсифена существенно снижает риск возникновения повторных переломов позвонков при приеме 60 (ОР 0,64; 95 % ДИ 0,53—0,76) и 120 мг/сут (ОР 0,57; 95 % ДИ 0,48-0,69), но не переломы другой локализации. Динамика этих изменений свидетельствует о сниже­нии частоты переломов позвонков на протяжении 3—4 лет наблю­дения на 39 %. Частота же костных переломов другой локализации за этот период времени не изменилась и составила 11,5 % в группе плацебо и 10,7 % среди получавших ралоксифен. Среди последних были переломы кисти (4,2 и 3,5 % в зависимости от дозы препарата), голени (1,1 и 1,1 %) и бедра (1,1 и 1,1 %). На этом фоне существенно снизилось, по данным медианы, содержание в плазме перифери­ческой крови остеокальцина (в 3,5—4 раза в группе ралоксифена в сравнении с плацебо), костного изофермента щелочной фосфатазы (в 1,8 раза) и уровня выделения с мочой проколлагеновых пропеп-тидов (в 4 раза).

При отсутствии существенных различий между использованны­ми дозами со стороны приведенных выше клинических эффектов общие тенденции со стороны побочных системных эффектов ока­зались неоднозначными. Так, более высокая частота осложнений (в сравнении с плацебо) касалась выявления таких эффектов обеих доз, как судороги в ногах, периферические отеки, диабет. Частота возникновения приливов жара существенно возрастала у пациен­ток, получавших ралоксифен в дозе 120 мг/сут. Более низкая ча­стота осложнений была отмечена по отношению к гипертензии и гиперхолестеринемии. Спектр побочных эффектов соответствовал таковым при применении других селективных модуляторов, в част­ности тамоксифена. Среди них особого внимания заслуживают слу­чаи тромбоза глубоких вен (ОР 2,76; 95% ДИ 1,3-5,86), легочной

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

эмболии (ОР 2,76; 95 % ДИ 0,95-8,1)) и тромбоза вен сетчатки глаза (ОР 0,50; 95 % ДИ 0,15—1,73). Рак эндометрия встретился с равной частотой в группе плацебо (0,3 %) и ралоксифена (0,2 %), тогда как рак молочной железы существенно реже — в1,7и0,6% соответ­ственно при высокой вероятности различий (р < 0,001). Таким обра­зом, основным итогом 4-летнего наблюдения явилось, что ралокси-фен существенно снижает риск переломов позвонков у страдающих остеопорозом женщин постменопаузального возраста и наряду с этим способствует снижению риска рака молочной железы.

В более ранних публикациях той же группы авторов сообщалось о результатах 2- и 3-летнего мониторинга эффекта от ежедневного применения ралоксифена в различных дозах от 30 до 150 мг жен­щинами 45—60 лет также в рамках многоцентровых исследований с использованием тех же биохимических маркеров ремоделирования костной ткани. При этом было показано, что ралоксифен снижает уровень содержания фибриногена, С-реактивного белка и анти­тромбина III, но оказывает отрицательное воздействие на противо-свертывающий потенциал периферической крови по показателю такого маркера антифибринолиза, как прокарбоксипептидаза U. В серии сравнительных исследований с комбинированной ЗГТ не было отмечено отрицательного влияния использованных режимов на биоэлектрическую активность сердечной мышцы и систоличе­скую функцию левого желудочка.

К числу основополагающих работ в пользу выбора ралоксифена для определенных популяций пациенток в постменопаузе следу­ет отнести фундаментальное исследование, проведенное на про­тяжении 12 мес. и посвященное изучению влияния на эндометрий эстрогенов и прогестинов в сравнении с ралоксифеном [38]. В этом исследовании, в которое было вовлечено 1109 женщин, ралоксифен был использован в стандартной дозе 60 мг/сут, эстрогены в виде 17(3-эстрадиола по 2 мг + 1 мг норэтистерона ацетата ежедневно. Критериями включения женщин в данное проспективное рандо­мизированное двойное слепое исследование служили отсутствие типичных вегетоневротических симптомов, наличие остеопороза или факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, толщина эндометрия менее 5 мм. Для основной части женщин исследование было запланировано на 6 мес, но для 347 из их числа оно было про­должено и на следующие 6 мес. Результаты мониторинга оценива­лись на основе клинических данных, по показателям УЗИ и гисто-

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

логического исследования эндометрия 4 независимыми экспертами. Согласно полученным результатам, среди пациенток, получавших ЗГТ эстрогенами и прогестинами, была обнаружена значительно большая частота доброкачественных изменений эндометрия в срав­нении с получавшими ралоксифен — пролиферативньгх изменений эндометрия (8,8 % против 1,2 %), полипов эндометрия (4,3 % против 2,0%), кистозной его атрофии (5,5% против 1,2%); р < 0,04-0,001. Авторы данного исследования пришли к заключению о необходи­мости более пристального мониторинга состояния эндометрия у женщин, получающих ЗГТ в виде монотерапии эстрогенами и про­гестинами, в сравнении с ралоксифеном, что имеет важное значение для выбора адекватной терапии для женщин с риском остеопороза в постменопаузальном возрасте. При выборе препарата следует также принимать во внимание отсутствие отрицательного влияния ралок-сифена на когнитивную функцию женщин постменопаузального возраста.

Альтернативные методы (фитоэстрогены). Повседневная кли­ническая практика показывает, что число пациенток пери- и пост­менопаузального возраста, начинающих пользоваться препаратами ЗГТ, к числу которых в развитых странах относится от 30 до 40%, не всегда сохраняется в течение достаточно продолжительного пе­риода времени и в конечном итоге снижается до < 10-15 % и даже более. Потребность в поиске альтернативных методов лечебного воздействия обусловлена также и тем, что у лиц, перенесших или по­лучающих адъювантную терапию по поводу злокачественных ново­образований гормонозависимых органов (рака молочной железы), течение постменопаузального периода сопровождается особенно тяжелыми последствиями и прежде всего тяжелыми вегетоневроти-ческими нарушениями. К числу подобных альтернативных методов постменопаузальной терапии относится использование пищевых добавок, препаратов растительного происхождения и различных растений. Входящие в состав этих веществ компоненты обладают эстрогеноподобным биологическим эффектом, вследствие чего они получили название фитоэстрогенов (ФЭ). Одним из импульсов для развития альтернативной медицины явились результаты сравни­тельных эпидемиологических исследований, свидетельствующих о более низкой частоте распространения сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний в странах южно-азиатского региона в сравнении с США.

Глава 5. Патология репродуктивной системы в переходном и старческом возрасте

ФЭ представляют собой семейство соединений растительного происхождения, которые обладают и эстрогенной, и антиэстроген-ной биологической активностью, продукты метаболических превра­щений которых обнаруживаются в различных биологических жид­костях организма млекопитающих, в том числе и человека. К числу наиболее распространенных ФЭ относятся изофлавоны, лигнаны и, в несколько меньшей степени, куместаны. ФЭ имеют 2-фенилнаф-таленовый тип химической структуры, аналогичный таковой для эстрогенов, и обладают сродством к ЭР, но слабой эстрогенной ак­тивностью. Антиэстрогенная активность ФЭ частично обусловлена их конкурирующей с эндогенными эстрогенами способностью по отношению к ЭР. Многие из потенциальных эффектов ФЭ обуслов­лены воздействием на энзимы, синтез белка, клеточную пролифера­цию, ангиогенез, транспорт кальция, ростовые факторы, окисление липидов, клеточную дифференциацию и др. В ЖКТ человека про­дукты, содержащие лигнаны и изофлавоны, подвергаются слож­ным метаболическим превращениям, приводящим к образованию гетероциклических фенолов (близких эстрогенам по химической структуре). Метаболиты ФЭ поступают во внутрипеченочный круг кровообращения и выделяются с желчью, подвергаются деконъю-гации кишечной флорой, реабсорбируются, вновь связываются в печени и выделяются с мочой. В результате лигнаны и изофлавоны могут быть определены в различных биологических жидкостях ор­ганизма — в моче, плазме, фекалиях, семенной жидкости, желчи, слюне и грудном молоке.

Метаболические превращения диетических ФЭ в значительной степени зависят от состава кишечной флоры, применения антибио­тиков, заболеваний ЖКТ, а также связаны с особенностями «конку­рентного» пищевого режима, богатого волокнами, овощами, фрук­тами, и длительностью его использования. Судя по приводимым в литературе данным, уровень содержания ФЭ в разных диетических режимах и, соответственно, биологический их эффект существенно отличаются в различных популяциях и зависят от сезонных, генети­ческих и других свойств поглощаемых растений, способов приготов­ления пищи, а также от приверженности населения тем или иным религиозным традициям. Известно, например, что суточное потре­бление изофлавонов жителями Японии, Тайваня и Кореи колеблет­ся от 20 до 150 мг. Биологические свойства ФЭ определяются их био­доступностью, которая, по данным исследования антиоксидантной

5.3. Стратегия современной постменопаузальной терапии

активности, возрастает после питья чая, красного вина, яблочного сока или приема черного изюма. Биодоступность катехинов зеле­ного чая в виде экстракта обеспечивает максимальную концентра­цию полифенола в сравнении с красным вином, соевым молоком и соком грейпфрута [40]. Способ приготовления пищи оказывает существенное влияние на содержание в ней флавоноидов.

Постепенное накопление сведений, полученных в результате молекулярно-биологических исследований, экспериментов на жи­вотных и, ограниченно, в рамках клинических наблюдений, дает основание полагать, что ФЭ обладают потенциальными возможно­стями улучшать состояние сердечно-сосудистой системы, снижать заболеваемость раком, остеопорозом и облегчать менопаузальные симптомы. Эти наблюдения согласуются с данными эпидемиоло­гических исследований, подтверждающих о более низкой частоте упомянутых заболеваний в популяциях, которые пользуются пре­имущественно растительной диетой, особенно при традиционно высоком содержании соевых продуктов.

Исследования, проведенные у женщин старших возрастных групп, свидетельствуют о выраженном гормональном воздействии, особенно при длительном использовании диетических режимов, содержащих ФЭ.

Приведенные данные объясняют все возрастающий интерес к данному классу соединений применительно к проблемам, связан­ным с постменопаузальным периодом в жизни женщины и со стрем­лением ограничить определенными рамками использование тради­ционной гормональной терапии. Вместе с тем необходимо избегать упрощенного подхода к данной проблеме и пытаться схематически экстраполировать диетические режимы и образ жизни лиц, прожи­вающих в различных климатогеографических зонах и придержива­ющихся различных традиций, на другие регионы мира. Этот тезис не исключает, однако, привлечения внимания врачей при консуль­тировании ими приближающихся и/или проходящих через мено- и постменопаузу женщин на особенности образа жизни, которые могут способствовать более благоприятному перешагиванию их через сту­пени возрастной лестницы. Основные аспекты этого «восхождения» касаются вегетоневротических нарушений, состояния сердечно-со­судистой системы, остеопороза и гормонозависимых заболеваний.