Повреждения структурных элементов репродуктивной системы: влияние на реализацию функции

Репродуктивная система, как всякая истинная система, характе­ризуется устойчивой структурой, взаимодействием составляющих ее элементов и определенными связями с другими системами ор­ганизма. Эти свойства делают возможным предсказание причин нарушения в функционировании системы и разработку адекватных схем диагностики и коррекции.

Исходя из принципов структуры и регуляции репродуктивной системы женского организма, подробно изложенных ранее, одной из первых причин нарушения ее функционирования могут быть структурные изменения в ее органах. В состав системы, как отме­чалось выше (см. рис. 1.1), входят внерепродуктивные структуры (гипоталамус, гипофиз) и репродуктивные органы (яичники, матка, маточные трубы, влагалище, вульва), возможны повреждения струк­туры каждого из этих элементов.

Какого рода повреждения элементов репродуктивной системы на разных ее уровнях могут иметь место и к каким последствиям в ее функционировании в разные возрастные периоды жизни женщины они могут привести — эти вопросы являются предметом обсужде­ния в данном разделе.

Глава 2. Патогенетические механизмы нарушения функции репродуктивной системы

Внерепродуктивные органы репродуктивной системы — это об­ласть аркуатных ядер гипоталамуса и гонадотрофы аденогипофиза. Очевидно, любая патология аркуатных ядер гипоталамуса, будь то опухоль, рубцовые изменения, гематома и т.д., должна привести к отклонению от физиологического режима работы генератора им­пульсов секреции ГЛ, локализованного в этой области, и тем самым к нарушению функционирования репродуктивной системы в целом. Проявится ли это в виде прекращения функционирования системы или просто отклонения от нормы — это, по всей видимости, будет зависеть от степени повреждения данных структур.

Тесные внутригипоталамические (между ядрами гипоталамуса) и внегипоталамические (между гипоталамусом и другими структура­ми мозга) нейронные контакты делают весьма затруднительным вы­явление локализации нарушений, вызывающих патологию репро­дуктивной системы. Трудность подтверждения гипоталамической природы патологии, а тем более патологии области аркуатных ядер гипоталамуса, при нарушении функционирования репродуктивной системы определяется несколькими факторами.

Прежде всего, из-за многофункциональности гипоталамуса по­вреждение его структур может вести к многообразной соматической симптоматике, сопровождающей нарушение репродуктивной функ­ции. Поэтому клиницисту не всегда ясна необходимость проведения специфической нейрологической диагностики, в частности диагно­стики нарушений гипоталамо-гипофизарных структур.

Далее, методические возможности оценки состояния гипота­ламо-гипофизарных структур до последнего времени были весьма ограничены. Введение в клиническую практику принципиально новых, высокоинформативных методов обследования (различные виды ультразвукового и радиоизотопного сканирования, разные спо­собы томографии и т.д.) существенно расширило эти возможности. Прогресс методов исследования ЦНС нашел свое выражение в том, что реже стали прибегать к диагнозу «идиопатическая форма» при ряде патологий (таких, например, как преждевременное половое созревание, задержка полового созревания, первичное и вторичное бесплодие), которые обусловлены сложными для диагностики за­болеваниями ЦНС.

Можно предположить, что доля патологий репродуктивной системы, связанных с повреждением гипоталамических структур, значительно выше, чем представлялось до сих пор. Основанием

2.1. Повреждения структурных элементов репродуктивной системы

для такого предположения служит ряд фактов. Например, сегодня уже известно, что большинство патологий репродуктивной сис­темы развиваются или протекают на фоне измененного гипота-ламического сигнала. Показано нарушение цирхорального ритма секреции гонадотропинов (как зеркального отражения ритма се­креции ГЛ) при таких патологиях, как гипогонадотропная амено­рея, синдром поликистозных яичников (СПКЯ), гиперпролактиновая аменорея и т.д. С другой стороны, из нейрологии, нейрохирургии, ревматологии давно известна высокая чувствительность струк­тур ЦНС, особенно диэнцефальных, к действию повреждающих факторов (инфекция, воздействие токсических веществ, гамма- и других жестких излучений и т.п.). Правда, дифференциация пато­логий репродуктивной системы, обусловленных локальным по­вреждением собственно области аркуатных ядер гипоталамуса, от тех, что вызваны нарушением соседних и функционально связан­ных с ней структур гипоталамуса, представляет, как отмечалось выше, известную трудность. Например, при различных формах диэнцефалитов, когда речь идет о поражении всей диэнцефальной области, ревматических и иных васкулитах, поражающих сосуди­стую систему диэнцефальной области в целом, объемных опухолях гипоталамуса или обширных механических повреждениях ЦНС невозможно выделить повреждения только области аркуатных ядер гипоталамуса.

Важно иметь четкое представление, к каким последствиям в реализации функций репродуктивной системы могут привести по­вреждения гипоталамо-гипофизарной области и сопряженных с ней структур.

Нарушения целости гипоталамо-гипофизарных структур мо­гут быть результатом развития разнообразных опухолей внутри и вне турецкого седла (краниофарингиомы, герминомы, гипотала-мические и оптические глиомы, эпиндиомы, тератомы, гамарто-мы, кисты, саркоидные и туберкулезные гранулемы) [27]. Правда, пока практически невозможно идентифицировать, вовлечены ли в патологический процесс собственно нейроны аркуатных ядер или нарушение их физиологического функционирования (всегда являю­щееся результатом таких патологий) связано с поражением соседних нейронных структур, функционально с ними связанных.

Целость гипоталамических структур может быть нарушена вследствие воспалительных заболеваний различной этиологии, об-

Глава 2. Патогенетические механизмы нарушения функции репродуктивной системы

разования рубцов, кровоизлияний, родовых и иных травм или же пороков эмбрионального развития, часто генетически обусловлен­ных (болезнь Хенда—Шюллера—Крисчена, синдром Прадера—Вилли, синдром Мак-Къюна—Олбрайта и т.д.) [20, 22]. Результатом всегда оказывается изменение гипоталамического сигнала, что нарушает или полностью прекращает физиологическое функционирование репродуктивной системы.

Что касается гипофиза, то особый интерес представляет био­логическая прочность и защищенность гипофизарных структур в целом и гонадотропного аппарата в частности. Анатомическое рас­положение гипофиза в углублении турецкого седла обеспечивает ему достаточную защищенность от травм. Гипофиз практически не подвержен воспалительным заболеваниям, что, возможно, связано с анатомическими особенностями его кровоснабжения. Относитель­но распространены опухоли гипофиза — микро- и макроаденомы, астроцитомы. Однако если аденомы лактотрофов и соматотрофов встречаются довольно часто, то избирательные аденомы гонадотро-фов — более редкое явление. Нарушение структуры аденогипофиза может проявляться в виде его частичной или полной атрофии — ге­нетически запрограммированной или являющейся результатом вос­палительных, либо травматических процессов (пороки развития или родовые травмы).

К репродуктивным органам (см. гл. 1, разд. 1.3) относятся яични­ки — истинный элемент репродуктивной системы — и перифериче­ские органы (матка, маточные трубы, влагалище, вульва) — мишени действия гормонов, продуцируемых другими элементами репродук­тивной системы (гонадами, аденогипофизом, гипоталамусом).

Основные причины нарушения структуры гонад {яичников) — развитие доброкачественных и злокачественных опухолей и травмы. К другим причинам, способным приводить к практически полному отсутствию гонад, относятся генетические факторы и оперативное вмешательство. Доброкачественные и злокачественные образования могут быть представлены различными типами серозных, муцинозных и эндометриодных опухолей, светлоклеточными опухолями, опухо­лями Бреннера, смешанными эпителиальными опухолями, различ­ными опухолями стромы полового тяжа, гонадобластомами; возмож­ны опухолевидные процессы, которые включают образование кист [5,10,14]. Подробное рассмотрение патогенеза и лечения опухолей и кист яичника будет представлено в соответствующих разделах книги.

2.1. Повреждения структурных элементов репродуктивной системы

Рассмотрим вопрос, как отражается нарушение структуры от­дельных репродуктивных органов на функционировании системы в целом.

Известно, что в большом количестве случаев доброкачествен­ных и злокачественных опухолей яичника функциональная актив­ность репродуктивной системы и генеративная функция организма сохраняются [10, 14]. Однако остается неясным, можно ли реко­мендовать беременность или сохранять ее после практического выздоровления при ряде форм злокачественных опухолей яичника (в частности, эпителиальных). Исследования гормональных параме­тров менструального цикла при его сохранности в случае злокаче­ственных (и особенно доброкачественных) опухолей пока немного­численны. Так, у пациенток с дермоидными кистами яичников при наличии овуляторного менструального цикла несколько уменьшен предовуляторный пик ЛГ и увеличен уровень Э₂ в лютеиновую фазу цикла [14, 18]. Более глубокие изменения происходят у пациентов с кистомами яичников. Здесь выявляются нарушения базальной и циклической секреции ФСГ и ЛГ, снижение уровня секреции Э₂ в фолликулиновую фазу цикла и нарушение динамики секреции прогестерона [1,14]. У больных с эндометроидными кистами яични­ков выявлены значительные изменения в секреции гонадотропных (ФСГ, ЛГ) и стероидных гормонов, что свидетельствует, с одной стороны, об активации репродуктивной системы, а с другой — о нарушении стероидогенеза в яичниках. Последнее более выражено в лютеиновую фазу цикла и свидетельствует об изменениях в раз­витии желтого тела [14, 15].

Таким образом, при нарушении целости гонад, обусловленном развитием доброкачественных или злокачественных образований, изменение функциональной активности репродуктивной системы зависит от природы патологического процесса. При тератогенных опухолях яичника отмечаются минимальные нарушения функций репродуктивной системы, несмотря на значительные поражения ткани яичника. При кистомах яичника и эндометриоидных кистах изменения функциональной активности репродуктивной системы отчетливо выражены и не зависят от величины опухоли, а следова­тельно, и от степени поражения самого яичника. При этом снижа­ется генеративная функция организма.

Нарушение структуры яичников в результате воспалительного процесса в них возникает только вследствие восходящей инфекции

Глава 2. Патогенетические механизмы нарушения функции репродуктивной системы

маточных труб или матки, но не первичного воспаления. При этом изменения функционального состояния репродуктивной системы определяются характером и продолжительностью воспалительного процесса в матке или трубах и вторичным изменением гонад.

Генетические аномалии развития закладки яичника, возникаю­щие на ранних стадиях эмбриогенеза, — это дисгенезия гонад, при которой яичники представляют собой соединительнотканные тяжи с отдельными скоплениями клеточных элементов коркового или мозгового слоя, а также редко встречающаяся аплазия гонад. Эти аномалии естественно сопровождаются отсутствием менструальной и генеративной функции.

Нарушение структуры матки, маточных труб или влагалища может быть следствием пороков развития в процессе эмбриогенеза либо действия повреждающих факторов — воспалительных заболе­ваний, опухолей, травм.

Анатомические аномалии этих органов (аплазия влагалища, удвоение матки и влагалища и т.д.) не влияют на функциональную активность репродуктивной системы, но оказываются механиче­ским препятствием для реализации функции. Что касается воспа­лительных процессов различной этиологии, то они по существу так же сказываются на функциональной активности репродуктивной системы в целом, как и развитие опухолей в указанных органах.

Многообразные формы доброкачественных и злокачественных опухолей матки, маточных труб, вульвы и влагалища (так же как и яичников), нарушая целость структуры этих органов, могут не влиять на функциональное состояние системы в целом либо вызы­вать отклонения разной степени выраженности, но с сохранением генеративной функции. Степень изменений функционального со­стояния репродуктивной системы определяется характером и раз­мерами опухоли.

Следует подчеркнуть, что нарушение структуры матки, труб или влагалища в период созревания репродуктивной системы (в резуль­тате воспалительного заболевания или опухоли) приводит к более серьезным отклонениям в ее функционировании. Примером могут служить стойкие ювенильные кровотечения у девушек в пубертат­ном периоде при наличии даже малых форм эндометриоза и тубер­кулеза матки [25].

Итак, можно четко сформулировать роль нарушений структу­ры отдельных элементов репродуктивной системы в реализации

2.1. Повреждения структурных элементов репродуктивной системы

ее функции. Любое повреждение центральных гипоталамических структур, будь то истинные нейронные структуры аркуатных ядер гипоталамуса (гипоталамический индуктор) или соседствующие и физиологически тесно связанные с ними структуры, ведет к измене­нию ритма секреции ГЛ и, в конечном итоге, к нарушению физио­логического функционирования репродуктивной системы. К столь же серьезным последствиям приводят нарушения структуры адено-гипофиза, с той лишь разницей, что аденогипофиз характеризуется, как подчеркивалось выше, особой биологической прочностью по отношению к повреждающим факторам.

Множество повреждающих факторов (к их числу относятся вос­палительные заболевания различной этиологии) способно вызвать нарушение структуры гипоталамического элемента репродуктивной системы, а также матки, маточных труб и влагалища. Наиболее уяз­вима структура собственно репродуктивных органов в пубертатный период. Нарушение их целости именно в этот период приводит к более серьезным отклонениям в функции репродуктивной системы, чем это имеет место в период зрелости женского организма.

Для иллюстрации изложенных положений рассмотрим две рас­пространенные патологии периода полового созревания — ППС и ЗПР — и некоторые аспекты женского бесплодия [8, 27].

Подробный анализ причин ППС или ЗПР [20, 22, 27] наглядно демонстрирует удельный вес в этих процессах нарушений целост­ности элементов репродуктивной системы. По данным Branner и соавт. [20], среди причин, вызывающих ППС, органическая патоло­гия гипоталамо-гипофизарных структур составляет около 40 %. При этом часто (в 30 % случаев) отмечается врожденная и приобретенная гидроцефалия. В то же время ППС или ЗПР редко возникает после перенесенных энцефалитов, диэнцефалитов, арахноидитов и других специфических для ЦНС воспалительных заболеваний. Следует от­метить, что благодаря совершенствованию методов обследования гинекологических больных среди заболеваний, приводящих к на­рушениям полового развития, доля идиопатических форм в диагно­стике этих нарушений постоянно уменьшается [20, 22]. В этиологии рассматриваемых патологических состояний в периоде полового созревания довольно велика роль нарушений структуры гонад: на­личие в них атрофических изменений или развитие опухолей. Таким образом, основные причины нарушений полового развития — это разнообразные повреждения как структурных элементов репродук-

Глава 2. Патогенетические механизмы нарушения функции репродуктивной системы

тивной системы непосредственно, так и центральных звеньев ее ре­гуляции. Можно предположить, что в гинекологической патологии зрелого возраста при более тщательном обследовании состояния структур ЦНС доля их нарушений, в частности нарушений гипо-таламо-гипофизарного уровня репродуктивной системы, окажется значительно выше, чем принято считать в настоящее время.

Нарушения целости гипоталамо-гипофизарных структур, воз­никающие во внутриутробном и неонатальном периодах или в ран­нем детстве, проявляются уже в процессе созревания репродуктив­ной системы. Гипоталамо-гипофизарная патология зрелого возрас­та является чаще результатом действия повреждающих факторов в активный период жизни женщины — это нарушение функции репродуктивной системы на фоне диэнцефального синдрома (как следствие различных инфекций), вторичная гипогонадотропная аменорея (как результат атрофии гипофиза), аменорея на фоне ги-перпролактинемии как следствие микро- и макроаденом гипофиза и т.д. [13].

В классификации причин, приводящих к женскому бесплодию, предложенной ВОЗ (см. [8]), из 22 факторов, обусловливающих бес­плодие, 10 связано с нарушениями структуры элементов репродук­тивной системы. Таким образом, как и в пубертатный период, у женщины детородного возраста нарушение функции репродуктив­ной системы в значительной мере связано с поломками структуры ее элементов.

Следует заметить, что в репродуктивном возрасте в сравнении с периодом полового созревания среди причин, вызывающих наруше­ние функций репродуктивной системы, уменьшается доля повреж­дений структуры ЦНС и возрастает вклад повреждений собственно органов репродукции. Причины этого явления обсуждались выше.

В период угасания функции репродуктивной системы выявление патологий, связанных с нарушением структуры ее элементов, ми­нимально, поскольку они в основном уже реализовались в предше­ствующие периоды жизни женщины. В постменопаузе на 1-е место среди повреждений структуры элементов репродуктивной системы, вызывающих нарушение ее физиологического состояния, выходят опухоли яичников и периферических органов репродукции.

Реализация действия гормонов на уровне соответствующих ор­ганов-мишеней зависит от состояния специфических для каждого гормона рецепторов. Любые отклонения в состоянии рецепторно-

2.1. Повреждения структурных элементов репродуктивной системы

го аппарата тканей органов-мишеней ведут к искажению или не­возможности реализации действия гормона, специфического для данного элемента репродуктивной системы, а следовательно, и к отклонениям или прекращению функционирования соответствую­щего органа.

Природа и особенности регуляции синтеза рецепторов поло­вых гормонов, рассмотренных в части I [10, 27], предопределяют возможные отклонения от физиологических параметров состояния рецепторного аппарата клеток соответствующих органов-мишеней. Так, белковая природа рецепторов позволяет предположить, что на­рушение их продукции может быть генетически запрограммировано либо обусловлено функционально. Уменьшение синтеза рецепторов создает их дефицит в органах-мишенях, и в этих условиях эффек­тивность действия соответствующих гормонов при использовании в качестве корригирующей терапии весьма сомнительна или огра­ничена.

В качестве примера первой ситуации рассмотрим синдром те-стикулярной феминизации — это одна из немногих патологий ре­цепторного аппарата, генетическая природа которой строго доказа­на [11]. При тестикулярной феминизации у пациентов генетически мужского пола отсутствуют рецепторы андрогенов, вследствие чего биологический эффект тестостерона и его активного метаболи­та — дигидротестостерона — не проявляется. Поскольку рецепторы эстрогенов у данных больных сохранены, происходит полная феми­низация пациентов под влиянием небольших количеств эстрогенов, вырабатываемых в мужском организме.

Более мягкой формой этой патологии является пуэрторикан­ский синдром, при котором из-за недостаточности андроген-ре-цепторного аппарата маскулинизация мальчиков наступает лишь в постпубертатный период, когда возрастает продукция тестостерона. Существование подобной патологии у женщин не доказано, однако предполагается, что такие состояния, как определенные формы гир-сутизма, гипогонадотропной аменореи, а также синдром резистент­ных яичников, связаны с генетически обусловленными поломками рецепторного аппарата органов репродуктивной системы.

Примером второй ситуации — функционально обусловленного снижения синтеза рецепторов — может служить первичное невына­шивание беременности на фоне изолированной гипоплазии матки [19]. Для женщин, имеющих эту патологию, характерны беремен-

Глава 2. Патогенетические механизмы нарушения функции репродуктивной системы

ности, заканчивающиеся самопроизвольным выкидышем в сроки 5—7 нед., что до недавнего времени объясняли недостаточностью желтого тела. Однако было установлено, что у пациенток с гипопла­зией матки как во время беременности, так и вне ее концентрация Э₂ и прогестерона в плазме крови соответствует норме. Кроме того, гормональное лечение этих женщин в циклах, предшествующих беременности, в большинстве случаев оказалось неэффективным. Не было обнаружено также различий в суммарном содержании указанных гормонов в цитозоле эндометрия женщин при самопро­извольном выкидыше в сравнении с женщинами, прерывающими нормальную беременность. Сопоставление этих фактов позволило предположить, что в данном случае имеет место нарушение в реали­зации эффекта эстрогенов на уровне органа-мишени — матки.

Показательно, что у женщин с неразвивающейся беременнос­тью содержание в эндометрии связанного с цитоплазматическими рецепторами Э₂ было почти в 4 раза ниже, чем у здоровых. То же са­мое наблюдалось у женщин с гипоплазией матки вне беременности. Снижение количества связанного с рецепторами Э₂ в цитоплазме клеток эндометрия может быть следствием уменьшения количества рецепторов, или связывания с ними Э₂.

Однако измерение константы ассоциации (К_а), характеризую­щей связывание Э₂ с цитоплазматическими рецепторами, показало, что и в норме, и при гипоплазии матки связывание осуществляется с одинаково высоким сродством. Количество же цитоплазматических ЭР (как суммарных, так и занятых) в клетках эндометрия женщин с гипоплазией матки во время беременности и вне ее оказалось сни­жено по сравнению с нормой в 2—3 раза и более. Это уменьшение количества рецепторов, вероятно, и является причиной снижения содержания в цитоплазме связанного Э₂.

С приведенными данными хорошо коррелируют результаты определения количества ядерных рецепторов. Их концентрация в ядрах клеток эндометрия женщин с гипоплазией матки как во вре­мя беременности, так и вне ее тоже оказалась сниженной. В итоге уменьшение количества ЭР в клетках эндометрия служит, по-види­мому, причиной отсутствия нормальной реакции ткани на действие Э₂. Отсюда становится понятной низкая эффективность проводи­мой этим больным гормональной терапии.

У женщин с гипоплазией матки особенности эстроген-рецеп-торной системы эндометрия, выявленные во время менструального

2.1. Повреждения структурных элементов репродуктивной системы

цикла, сохраняются при беременности. Это, вероятно, и приводит к гибели плода и самопроизвольному прерыванию беременности.

Одной из причин уменьшения содержания рецепторов в эндо­метрии женщин, страдающих гипоплазией матки, можно считать нарушение синтеза рецепторного белка. Действительно, использо­вание в этих случаях в качестве лечебных мероприятий неспецифи­ческих воздействий, усиливающих синтез белка в организме (курсы гипербаротерапии, различные физиотерапевтические воздействия), приводило к нормализации состояния рецепторного аппарата матки и восстановлению генеративной функции.

В регуляции синтеза рецепторов половых стероидов активная роль принадлежит самим стероидам. Отсюда следует, что нарушение продукции рецепторов в органах-мишенях может возникать вслед­ствие изменения по тем или иным причинам содержания гормонов в периферической крови. Однако из-за многоступенчатости взаимо­отношений между половыми стероидами и рецепторным аппаратом органов-мишеней трудно определить, что является первичным при той или иной патологии репродуктивной системы: нарушения в рецепторном аппарате стероидов или снижение продукции и се­креции самих стероидов. Именно этим, вероятно, можно объяс­нить полиморфизм состояния рецепторного аппарата эндометрия матки при различных формах его гиперплазии [6, 7]. Так, стойкая гиперплазия эндометрия может развиваться на фоне нормального (физиологического) содержания в нем ЭР и ПР (прогестероновых рецепторов); в то же время при железисто-кистозной гиперплазии обнаруживается повышение концентрации рецепторов эстрогенов и прогестерона. Изменения в рецепторном аппарате эндометрия отмечены и у пациенток с полипами эндометрия.

Такие феномены, как особая гормонально независимая форма рака эндометрия, называемая автономным раком, при котором в ткани опухоли отсутствуют рецепторы Э₂ и прогестерона, или дефи­цит рецепторов половых стероидов у части пациенток с бесплодием неясного генеза, — позволяют предположить важную роль нару­шений рецепторного аппарата органов-мишеней в развитии этих, а возможно и других, еще не исследованных в этом плане патологий репродуктивной системы.

Сказанное выше относится не только к цитоплазматическим ре­цепторам половых стероидов, но в равной степени и к мембранным рецепторам гонадотропинов и ПРЛ в яичнике, рецепторам ГЛ и ДА

Глава 2. Патогенетические механизмы нарушения функции репродуктивной системы

в гипофизе. Это подтверждается, в частности, результатами иссле­дования мембранных рецепторов ЛГ, ФСГ и ПРЛ в ткани яичников женщин с синдромом поликистозных яичников. Было выявлено, что количество рецепторов ЛГ и, в меньшей степени, рецепторов ФСГ в ткани поликистозных яичников повышено. В то же время у этих пациенток был повышен уровень ЛГ в плазме периферической крови и увеличено отношение Э₁/Э₂ при нормальном уровне ФСГ. Это дало основание полагать, что уровень связывания ЛГ с соот­ветствующими рецепторами в поликистозных яичниках выше, чем в нормальных яичниках в поздней фолликулиновой фазе регуляр­ного цикла. По-видимому, отсутствие механизма обратной связи между ГЛ и уровнем ЛГ в крови можно отнести к одному из ком­понентов патофизиологического механизма развития поликистоза яичников.