Известно, что у женщин детородного возраста в динамике менструального цикла изменения в уровне 17-ОП коррелируют с изменениями концентрации в периферической крови прогестерона. Это позволяет связывать происхождение этого стероида во вторую фазу цикла с функцией желтого тела. Поэтому особый интерес вызывает установленный нами факт, что в юношеский период базальный уровень 17-ОП в периферической крови выше, чем у женщин репродуктивного возраста. Поскольку продукция 17-ОП в первой фазе цикла в основном связана со стероидогенной функцией надпочечников, это может свидетельствовать о повышенной функциональной активности коры надпочечников в этой фазе менструального цикла. Уровень 17-ОП во второй фазе цикла, отражающий, как говорилось выше, стероидогенную активность желтого тела, приближается к таковому женщин репродуктивного возраста лишь к концу юношеского периода. Этот факт еще раз подтверждает по-
Таблица 1.4
Параметры физического развития и характер менструального цикла здоровых девушек
в возрасте 15—17 лет
| Хронологический возраст, годы | Кол-во обследованных | Кол-во мен- струи-рую-щих | % | Ановуляторный цикл | Овуляторный цикл | ||||||||
| Кол-во | % | Масса тела, кг | Длина тела, см | Возраст менархе, годы | Кол-во | % | Масса тела, кг | Длина тела, см | Возраст менархе, годы | ||||
| 14,6-15,5 | 41,3 | 55 + 2,1 | 165,0 + 2,4 | 12,7 + 0,2 | 58,7 | 55,0+1,5 | 157,0 + 6,3 | 12,9 + 0,2 | |||||
| 15,6-16,5 | 23,1 | 62+1,5 | 169,0+1,5 | 12,5 + 0,2 | 76,9 | 58,0+1,7 | 169,0+1,4 | 12,9 + 0,3 | |||||
| 16,6-17,5 | 36,9 | 51,0+1,9 | 160,0 + 2,6 | 12,8 + 0,2 | 63,1 | 57,0 + 2,1 | 163,0+1,3 | 12,9 + 0,2 |
1.4. Нейрогуморальная регуляция и состояние репродуктивной системы
ложение о недостаточной (в сравнении со зрелыми женщинами) активности желтого тела в данный период.
Продукция тестостерона достигает «взрослых» значений лишь к 17 годам. Концентрация ДЭА в периферической крови девушек этого периода соответствует значениям, характерным для женщин репродуктивного возраста.
Адренокортикотропная активность гипофиза в юношеский период, так же как и глюкокортикоидная функция коры надпочечников, соответствует таковой женщин репродуктивного возраста.
Тиреотропная функция гипофиза снижена в сравнении с таковой у женщин репродуктивного возраста только в начале юношеского периода. Функция щитовидной железы, тестируемая по концентрации тироксина и трийодтиронина в крови, колеблется. Лабильность уровня ТТГ и гормонов щитовидной железы, по всей видимости, можно объяснить еще не установившимся окончательно механизмом регуляции в системе гипофиз—щитовидная железа.
С началом пубертатного периода происходит заметное усиление ночной импульсной секреции гонадотропинов. В конце пубертатного периода повышается амплитуда импульсов ЛГ и в дневное время, но все же она остается ниже амплитуды ночных импульсов [74, 162]. Частота импульсов секреции ЛГ составляет примерно 1 импульс каждые 2—3 часа днем и ночью. Отсутствие изменения частоты импульсов секреции ЛГ у детей в пубертатном периоде в этих исследованиях может быть связано с чисто методической погрешностью — редким забором крови. Роль в половом созревании увеличения частоты импульсов секреции ЛГ и соотношения дневной и ночной секреции гонадотропинов и половых стероидов была продемонстрирована в экспериментах на овцах и приматах [86, 87]. В дальнейшем при более частом взятии проб крови (каждые 10 минут) было показано увеличение частоты импульсной секреции ЛГ с началом сна у детей как в препубертатном, так и в раннем пубертатном периоде [87, 113].
Средняя частота импульсной секреции ЛГ у детей в пубертатном периоде составляет 1 импульс каждые 2,8 часа в течение дня. У девочек ночью она увеличивается (свыше 1 импульса каждые 2 часа). Аналогичный процесс имеет место и у мальчиков в раннем пубертатном периоде.
Четких представлений о природе механизмов, участвующих в созревании репродуктивной системы, пока нет. Предложено несколько
Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте
гипотетических схем для объяснения перехода к активной стадии в состоянии репродуктивной системы у детей в пубертатном периоде.
Так, Marshall и Kelch (см. [87]) считают, что во время детства частота и амплитуда импульсной секреции ГЛ низкие, но имеет место ночное увеличение секреции гормона. Низкий уровень гона-долиберина сопряжен с малой гонадотропной чувствительностью гипофиза к нему, высоким отношением ФСГ/ЛГ в плазме и низкой активностью гонад. При приближении к пубертатному периоду ночное увеличение выброса ГЛ заметно возрастает, что в свою очередь усиливает гипофизарную секрецию гонадотропинов, особенно ЛГ, и способствует волнообразному развитию фолликулов в яичниках. Частота импульсов секреции ГЛ увеличивается во время первых часов сна, но следующий за этим подъем Э2 не снижает частоту импульсов и даже может ее стимулировать. Повышение уровня Э2 ведет к постепенному возрастанию чувствительности гипофиза к действию ГЛ, хотя могут иметь место ановуляторные менструальные кровотечения. Эстрадиол играет роль положительного механизма обратной связи, так что овуляция возможна вплоть до момента установления регулярного цирхорального (1 импульс в час) ритма секреции ГЛ. Последний устанавливается примерно к середине пубертатного периода. Повышенная секреция прогестерона при образовании желтого тела уменьшает частоту импульсов секреции ГЛ, а также вызывает заметные изменения в амплитуде импульсов гипоталамического гормона. Уменьшение секреции ГЛ во время поздней лютеиновой фазы цикла и резкое уменьшение продукции Э2 и прогестерона после отмирания желтого тела приводят к преобладанию секреции ФСГ, что важно для созревания следующих фолликулов в яичниках.
Таким образом, начало пубертатного периода характеризуется появлением выраженной импульсной секреции гонадотропинов, отражающей соответствующий характер секреции ГЛ гипоталамусом. Можно считать, что ночное увеличение уровня секреции гонадотропинов у детей в препубертатном и раннем пубертатном периоде является результатом увеличения частоты и амплитуды импульсной секреции ГЛ. Ночные импульсы секреции гонадотропинов являются первым индикатором созревания. Проявление импульсной секреции в ночные часы убедительно демонстрирует нейронную природу гипоталамических механизмов регуляции ре-
1.4. Нейрогуморальная регуляция и состояние репродуктивной системы
продуктивной функции. Снятие в ночные часы отвлекающих внешних воздействий дает возможность проявиться зарождающемуся в гипоталамусе процессу. Механизм уменьшения секреции ГЛ в дневное время неясен. Экстраполяция механизма секреции ГЛ у взрослых на аналогичный процесс у детей позволяет говорить о возможности включения в этот процесс опиоидных структур гипоталамуса. Однако роль опиоидов в регуляции функциональной активности гипоталамуса у детей в раннем пубертатном периоде иная, чем у взрослых. Блокада рецепторов опиатов препаратом на-локсон не вызывает у детей в препубертатном и раннем пубертатном периодах увеличения секреции ЛГ в течение дня, как это имеет место у взрослых при введении того же препарата [166].
Ступенями созревания репродуктивной системы, показателем которого служит формирование цирхорального ритма (1 импульс каждые 60-90 мин) секреции ГЛ и гонадотропинов с равной амплитудой в ночные и дневные часы, являются нарастание дневной импульсации, увеличение амплитуды и частоты импульсов.
В течение ряда лет для объяснения начала пубертатного периода ■ использовали гипотезу гонадостата. Эта гипотеза, признавая участие в процессе становления репродуктивной системы гипоталамо-ги-пофизарных структур, отводит определенную роль в этом процессе зрелости механизмов обратной связи между уровнем стероидов и секрецией гонадотропинов и изменению чувствительности гонадо-трофов гипофиза к действию гипоталамического гормона — гона-долиберина.
Авторы этой гипотезы считают, что созревание гипоталамо-ги-пофизарной оси включает несколько этапов:
• уменьшение чувствительности механизма отрицательной обратной связи между гипофизом и гонадами, которое приводит к увеличению выброса ГЛ и секреции гонадотропинов;
• усиление импульсного выброса гонадотропинов;
• формирование механизма положительной обратной связи между продукцией гонадальных стероидов и гонадотропинов и, как следствие, инициация предовуляторного выброса гонадотропинов.
Результатом названных выше процессов является нарастание продукции гонадальных стероидов. Доказательства, приводимые в пользу этой гипотезы, мало убедительны.
Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте
Основываясь на том, что во внутриутробный период гипотала-мо-гипофизарно-гонадальная система плода развивается функционально автономно, а в первые месяцы жизни у новорожденных детей обнаружены периоды активации секреции гонадотропных и гонадальных гормонов, авторы гипотезы считают возможным существование механизма отрицательной обратной связи в регуляции секреции гонадотропинов половыми стероидами еще во внутриутробный период. При этом низкий уровень половых стероидов вплоть до пубертатного периода является для сторонников этой теории доказательством высокой чувствительности гонадотрофов к действию гонадальных гормонов.
Представляется, что убедительные доказательства высокой чувствительности гипофиза к половым стероидам в этот возрастной период отсутствуют. В то же время совершенно очевидно, что к действию ГЛ чувствительность гипофиза в пубертатный период увеличивается, что определяется как прямым усилением реакции гонадотрофов на каждое последующее действие ГЛ, так и опосредованным — через эстрогены, уровень которых в этот период прогрессивно возрастает.
Сомнительным кажется и положение гипотезы о роли механизма положительной обратной связи между гонадами и гипофизом в инициации пубертатного периода. Известно, что более 50 % циклов в раннем постпубертатном периоде ановуляторны, увеличение доли овуляторных циклов происходит постепенно в течение нескольких лет. Это говорит о необходимости длительного воздействия эстрогенов на переднюю долю гипофиза для формирования зрелых механизмов регуляции.
Более убедительно другое представление о механизме инициации активности репродуктивной системы [117, 151]. Согласно этой гипотезе, гипофиз и гонады способны функционировать сразу после рождения, а для начала процесса необходим определенный сигнал, исходящий из гипоталамических нейронов, продуцирующих ГЛ.
После выделения и идентификации гипоталамического гормона ГЛ были проведены многочисленные исследования его концентрации в периферической крови и моче у человека в различные возрастные периоды и при различных физиологических состояниях. При этом не было обнаружено разницы в уровне ГЛ в плазме и его метаболитов в моче детей и взрослых. Измерение концентрации ГЛ в биологических жидкостях представляет существенные труд-
1.4. Нейрогуморальная регуляция и состояние репродуктивной системы
ности из-за того, что гормон попадает в периферическую кровь в ограниченных количествах, а имеющиеся в крови протеазы могут расщеплять декапептид.
Для решения вопроса о значимости гипоталамического сигнала в инициации активности гипофизарно-гонадальной системы прямое определение ГЛ в портальной крови гипофиза у детей было невозможно. Выход был найден в использовании в качестве экспериментальной модели близкого к человеку вида обезьян — Масаса rhesus. В результате работ, выполненных на этой модели группой Knobil [117], получен информативный и показательный материал, однозначно решающий эту проблему.
У неполовозрелых Масаса rhesus с помощью введения ГЛ в импульсном режиме с интервалом 1—1,5 ч был индуцирован ову-ляторный цикл. Следовательно, определяющим моментом в инициации созревания репродуктивной системы является активация гипоталамических механизмов, которые обеспечивают адекватную стимуляцию аденогипофиза. Необходим ли для контроля за синтезом и выбросом гонадотропинов только гипоталамус как источник ГЛ или в этот процесс сразу же должны включаться гипофиз и гонады, взаимодействуя посредством системы обратных связей? Было показано, что при прекращении введения ГЛ происходило возвращение репродуктивной системы в состояние, соответствующее препубертатной стадии. Имплантация подкожно эстрадиол-содержащей силастиковой капсулы в отсутствие экзогенного ГЛ у таких животных вызывала увеличение концентрации Э2 в крови, но не выброс ЛГ. Тем самым было показано, что воздействие на «незрелый» гипоталамус «взрослым» уровнем циркулирующих стероидов не обеспечивает функционирования репродуктивной системы по «зрелому» типу.
Еще более убедительные доказательства независимости секреции гонадотропинов в пубертатном периоде от уровня гонадаль-ных стероидов продемонстрированы в работе Т. Plant [151]. У гонад-эктомированных при рождении самцов Масаса rhesus ко времени наступления пубертатного периода была зафиксирована импульсная секреция гонадотропинов. Следовательно, изменение секреции гонадотропинов — это прежде всего результат изменения гипоталамического сигнала.
Таким образом, зрелость репродуктивной системы является следствием реализации ряда процессов в ЦНС (гипоталамусе), в
Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте
конечном итоге обеспечивающих поступление в гипофизарную систему потока импульсов ГЛ, имеющих определенные параметры. Принципиальным является вопрос о том, что же препятствует поступлению такого гипоталамического сигнала до пубертатного периода: незрелость центральных гипоталамических структур, продуцирующих и транспортирующих ГЛ, или существование механизмов, ингибирующих или стимулирующих определенные гипо-таламические структуры.
Экспериментальные данные последних лет позволяют считать, что активация секреции гонадотропинов в пубертатном периоде зависит от величины сигнала, который поступает от продуцирующих ГЛ нейронов. Является ли гипоталамический сигнал только стимулятором гипофизарно-гонадальной системы или, кроме того, он включается в той или иной форме в систему блокады функциональной активности репродуктивной системы до момента пубертатного периода — остается неясным. Установлено, что, для того чтобы активность нейронов, секретирующих ГЛ, достигла пубертатного уровня, нейронная цепь гипоталамуса должна структурно сформироваться окончательно. Так, Т. Wray и G. Hoffman-Small [186] показали, что в период полового созревания нейроны, продуцирующие ГЛ, могут существовать в двух формах: «гладкий» тип, имеющий гладкую поверхностную мембрану, и «колючий» тип, характеризующийся неравномерной поверхностью. Показано преобладание «колючей» формы ГЛ-нейронов в препубертатном и «гладкой» формы в пубертатном периодах. Морфология нейрона служит индикатором формирования синаптических связей между ГЛ-нейронами и другими нейронными клетками к моменту пубертатного периода [69, 163].
Исследование синаптических структур в специфических зонах гипоталамуса экспериментальных животных во время постнаталь-ного развития продемонстрировало, что с возрастом количество синапсов увеличивается и достигает плато в препубертатном периоде. Возрастает площадь поверхности аксонов, дендритов, глиальных отростков. Созревание синапсов связано с началом пубертатного периода. Авторы считают, что, по всей видимости, эстрогены играют значительную роль в постнатальном созревании нейронов. Так, акселерация синаптогенеза совпадает с процессом овуляции [128].
В работах последних лет показано, что в молекулярные механизмы, лежащие в основе изменений синаптической цепи в пери-
1.4. Нейрогумораиьная регуляция и состояние репродуктивной системы
од перехода от препубертатного к пубертатному периоду, включен аппарат генной экспрессии цитоскелетных белков [59]. Эти данные могут служить указанием на то, что созревание собственно нейронов, продуцирующих ГЛ, и нейронной цепи гипоталамуса в целом играет фундаментальную роль в становлении репродуктивной функции.
Уже давно внимание исследователей было привлечено к явлению адренархе (активация функции коры надпочечников) как к возможному фактору инициации репродуктивной зрелости. Как уже говорилось выше, биологический смысл адренархе до сих пор неизвестен. Несмотря на данные о том, что недостаточность функции надпочечников не отодвигает начала полового созревания, в литературе установилось представление о стимулирующем функциональную активность репродуктивной системы эффекте адренархе. Имеются указания и на участие глюкокортикоидов надпочечников в становлении репродуктивной системы [170, 173]. Механизм включения гормонов надпочечников в стимуляцию гонад до настоящего времени неизвестен. Высказывались предположения о возможно прямом или наступающем после превращения в эстрогены стимулирующем действии андрогенов надпочечников на уровне гипоталамуса [173].
Можно предположить и другой вариант инициации функциональной активности репродуктивной системы.
Представляется логичным рассматривать повышенный уровень андрогенов и глюкокортикоидов крови как своеобразную блокаду преждевременной для еще не сформировавшегося женского организма функции репродуктивной системы. Снятие этой блокады — резкий спад андрогенов и глюкокортикоидов в периферическом кровотоке — может служить разрешающим фактором (своеобразным «поворотом ключа») для запуска осцилляторного механизма выброса ГЛ гипоталамусом с последующим включением гипофизар-но-гонадальной системы в формирование цикличности ее функционирования. Эта гипотеза более обоснована по сравнению с существующими теориями инициации гонадархе, в которых адренархе рассматривается в качестве необходимого этапа предварительной стимуляции центральных звеньев репродуктивной системы. Последней точке зрения противоречат данные о непосредственно предшествующем началу функционирования репродуктивной системы спаде андроген-глюкокортикоидной активности надпочечников.
Глава 1. Структура и функция репродуктивной системы в возрастном аспекте
Предложенная нами рабочая гипотеза эти данные легко объясняет. А тот факт, что при врожденной патологии, связанной с повышенной андрогенной функцией коры надпочечников (адреногениталь-ный синдром — АТС), отсутствует менструальная функция и только назначение препаратов, блокирующих избыточную продукцию ан-дрогенов, способствует восстановлению физиологического ритма менструаций, подкрепляет высказанные нами положения.
Подводя итог изложенному, следует сказать, что инициация развития и последующее созревание репродуктивной функции (системы) — процесс длительный и сложный. Он начинается еще до момента рождения и проходит несколько критических этапов.
Принято считать, что в основе процесса лежит изначальное взаимодействие двух компонентов: инициатора, локализованного в гипоталамусе и представляющего собой так называемый аркуат-ный осциллятор, и хронометра, который представлен яичниками. Инициатор оперирует посредством гонадолиберинсекретирующей системы, запускающей (инициирующей) гонадотропную функцию гипофиза. Эффектором хронометра служит основной гормон яичников — Э2. Определяющим звеном в созревании репродуктивной системы является включение функциональной активности гипота-ламического инициатора, т.е. поступление в гипофиз сигнала ГЛ в физиологическом импульсном цирхоральном режиме. Подготовка к этому процессу занимает продолжительный период времени в развитии женского организма — нейтральный и препубертатный периоды, а его реализация составляет суть пубертатного и юношеского периодов.
Надпочечникам принадлежит важная роль в инициации созревания репродуктивной системы. Биологический смысл адренархе заключается в том, что высокий уровень андрогенов и глюкокорти-коидов, продуцируемых корой надпочечников, служит своеобразной блокадой для начала функционирования гипоталамического индуктора в еще не созревшем женском организме. Снятие этой блокады, как поворот ключа, запускает в действие готовую во всех своих звеньях к этому моменту репродуктивную систему.
Механизм включения надпочечников в процесс становления репродуктивной системы, уровни взаимодействия этих эндокринных систем в ходе созревания — область, требующая внимания исследователей; ее изучение может дать принципиально новые подходы к коррекции нарушений в становлении репродуктивной функции
1.5. Состояние репродуктивной системы в период ее активного функционирования
(преждевременное половое созревание (ППС), задержка полового развития (ЗПР) и т.д.).
Начало функционирования гипоталамического индуктора еще не означает окончательного созревания репродуктивной системы. Функционирование репродуктивной системы по зрелому типу — это зрелость всех ее компонентов и их взаимодействие на всех уровнях с включением механизмов отрицательной и положительной обратной связи между периферическим и центральным звеньями. Созревание не завершается даже к концу юношеского периода, функционирование репродуктивной системы в этот момент нестабильно и обладает повышенной чувствительностью к действию неблагоприятных факторов. Это диктует необходимость выделить данный период в жизни женщины как период риска развития нарушений генеративной функции. Следовательно, должны быть разработаны профилактические мероприятия и система диспансеризации для девушек этого возрастного периода с целью обеспечения их будущего гинекологического здоровья.
