И ее значение для технологии лекарств

Биофармация является теоретической основой технологии лекарств. Сам термин «биофармацня» появился впервые в научной формации США в начале 60-годов текущего столетия и вскоре получил между­народное признание. Этим коротким словом удачно и достаточно пол­но определен комплекс зависимостей, связывающий между собой ле­карственное средство и лечебный (профилактический) эффект приго­товленного лекарства.

Необходимый лечебный эффект достигается сложным путем, кото­рый должно пройти любое лекарственное вещество в организме. Упро­щенно схему этого пути можно представить в следующем виде.

Факторы, влияющие на

скорость и полноту

абсорбции

I. Лекарство (препарат в лекарственной форме) ^_ в месте введения (применения)

Фармацевтические

 

II. Лекарственное вещество в биожидкости на _ч_ месте абсорбции

Фармацевтические и физиологические

 

III. Лекарственное вещество (или метаболиты) в крови (или в тканях)

Физиологические и биохимические

 

IV. Элиминация продуктов биотрансформации ле­
карственного вещества (почки, желудочно-ки- ■*-
шечпый тракт, легкие, потовые железы)___________

Биохимические

Первой стадией является путь введения лекарства — пероральный, ректальный, нанесение на кожу или слизистую оболочку, инъекцион­ный и т. д. На этой стадии лекарственное вещество должно высвобо­диться из формы, в которую оно облечено (таблетки, суппозитории, мази, инъекции и др.) и продиффундировать (пройти путь) до назна­ченного места абсорбции (всасывания).

На второй стадии лекарственное вещество, перешедшее в биологи­ческую жидкость, всасывается, подчиняясь законам диффузии. На ки­нетику диффузии оказывают влияние как фармацевтические, так и физиологические растворы. К числу первых нужно отнести влияние сопровождающих веществ, например поверхностно-активных, повы­шающих кинетику диффузии, а также.'влияние технологических фак­торов, например механической прочности таблеток на скорость раство­рения веществ, в них находящихся. Кинетика диффузии одновременно зависит от свойств и состояния клеточных мембран, ферментной ак­тивности клетки, ее гидратированности и др.

Важное значение для всасывания имеют несомненно такие физиоло­гические факторы, как возраст, пол и состояние организма. Физиоло­гическим факторам принадлежит основная роль на третьем этапе вса­сывания, когда лекарственное вещество или его метаболиты распреде­ляются в организме — в кровяном русле или тканях.

На заключительном этапе движения лекарственного вещества в ор­ганизме доминирующими являются биохимические факторы, обуслов­ливающие биотрансформацию лекарственных веществ и их метаболитов и элиминацию ('выведение) конечных веществ нз организма через поч­ки, желудочно-кишечный тракт, легкие, потовые железы.

Анализируя схему, нетрудно представить, что количественная сторо­на процесса абсорбции лекарственных веществ лимитируется прежде всего эффективностью (кинетикой) их высвобождения на начальной стадии абсорбции. Эффективность высвобождения лекарственных ве­ществ находится в прямой зависимости от фармацевтических факто­ров п их последовательного использования для продвижения действу­ющего вещества по схеме: 1) выбор химического состояния; 2) выбор физического состояния; 3) влияние вспомогательных веществ; 4) влия­ние одновременно принятых медикаментов; 5) выбор лекарственной формы; 6) выбор пути введения; 7) установление точной дозировки; 8) влияние фармакотехнологических факторов; 9) определение роли физиологических факторов, свойственных отдельным лицам.

Изучение влияния указанного комплекса факторов, способствующих транспорту лекарственных веществ в организме и проявлению их ле­чебной активности, является основным содержанием биофармации. Однако изучение фармацевтических факторов неразрывно связано с воздействием на продвижение лекарственных веществ в организме (начиная частично уже со второй стадии абсорбции) физиологических и биохимических факторов, которые изучаются другой близкой об­ластью научных знаний — фармакокинетикой. Таким образом, полное представление о взаимосвязях между лекарственным веществом — лекарством и лечебным эффектом дает биофармация в сочетании с фармакокинетикой. Значение элементов фармакокинетики поможет технологу в оптимальном варианте применить знание биофармации для создания эффективного лекарства.

Исследования последних трех десятилетий, проведенные отечествен­ными и зарубежными учеными с привлечением современных физико-химических, фармакологических и биохимических методов, позволили достаточно глубоко и достоверно разобраться в тех сложных взаимо­отношениях, которые сложились между лекарством как особой физи­ко-химической системой, и макроорганизмом как биологической систе­мой тех факторов, которые обусловливают эти взаимоотношения.

Биофармацевтическим вопросам в нашей стране уделяется большое внимание. В каждом научно-исследовательском институте, где изыски­ваются новые лекарственные средства, имеются специальные лабора­тории технологии лекарственных форм, в задачу которых входит раз­работка для нового лекарственного препарата рациональной формы

его применения. Применение ни одного нового препарата не разреша­ется, если для него не предложена разумная лекарственная форма, если не решены вопросы по композиции основообразующих и других вспомогательных веществ, если не найдены наиболее совершенные ме­тоды производства лекарства.

В СССР создан Всесоюзный биофармацевтический центр (во ВНИИФ), в задачу которого входят координирование научных иссле­дований по биофармации, апробация результатов исследований и методик, рекомендации по внедрению их в практику здравоохра­нения.

Значение физико-химических свойств и физического состояния лекарственных веществ

Первопричиной лечебной или профилактической активности любого лекарственного вещества является его химическое строение. Однако на лечебную активность лекарственного вещества оказывают сущест­венное влияние и его вторичные свойства, вызванные направленным технологическим вмешательством при приготовлении из него лекарства (изменение степени дисперсности, форма частичек, растворимость и др.).

Полиморфизм. Первичные свойства самой лекарственной субстанции далеко не всегда одинаковы и постоянны. Это относится прежде все­го к органическим веществам, которые могут существовать в двух и более кристаллических модификациях. Такое явление, называемое полиморфизмом лекарственных препаратов, особенно распространено среди салицилатов, барбитуратов, сульфамидов, гормональных препа­ратов. Например, ацетилсалициловая кислота встречается в шести кристаллических формах, кортизон-ацетат—в пяти и т. д. Получение той или иной кристаллической модификации обусловливается комплек­сом условий, при которых протекает синтез (или выделение из природ­ного сырья), и в большей степени — от условий, в которых протекает кристаллизация субстанции (температурный фактор, природа раство­рителя, давление и т. д.).

Полиморфные модификации одного и того же препарата обладают различной растворимостью, температурой плавления, стойкостью к окислению и другим деструктивным процессам и т. д., а следова­тельно, неодинаковыми поверхностными свойствами, от которых зави­сит как скорость абсорбции лекарственных веществ, так и их стабиль­ность в лекарственных формах.

Менее стабильные кристаллические модификации обычно более рас­творимы в биологических жидкостях и, следовательно, лучше всасыва­ются. Например, одна из модификаций (метастабильная) растворяет­ся в концентрации 1200 мг/л, а другая (стабильная) —только 60 мг/л.

Полиморфные превращения лекарственных веществ возможны не только лри их получении (выделении) очистке и сушке, но и при при­готовлении лекарственных форм, а также в процессе хранения послед­них. В последнем случае полиморфные превращения зависят от усло­вий и сроков хранения, а также от вида применяемых при изготовле­нии лекарственных форм вспомогательных веществ.

Химическое состояние. Одно и то же вещество может быть исполь­зовано в качестве лекарственного средства в разных химических со­стояниях. В простейших случаях это может касаться солеобразования того или иного активного вещества. Например, алкалоид хинин из ос­нования может быть переведен в разные соли: сульфат, хлорид, бро­мид. Его растворимость будет равна соответственно 1: 800, 1:34,

1: 16. При сохранении основной функции хинина эти его соли как об­ладающие разной растворимостью будут иметь разную кинетику вса-сывания.

Еще более разителен следующий пример. При замене иона водорода в аскорбиновой кислоте на ион натрия препарат при сохранении ос­новной функции витамина С приобретает новые, не характерные для аскорбиновой кислоты свойства — способность изменять электролитный баланс организма в большей степени, чем аскорбиновая кислота, угне­тать функцию инсулярного аппарата у больных сахарным диабетом.

Продолжая примеры, можно напомнить, что производство буровской жидкости основывается на получении только однозамещенного ацета­та алюминия, а не каких-либо других солей, поскольку антисептиче­ское действие свойственно только этому соединению.

При переходе через липоидный барьер (стенка желудка, кишечни­ка) большую роль играет степень ионизации. Препараты могут иметь кислый или щелочной характер. В зависимости от рН они могут быть в ионизированной или в неионизированной форме. Концентрация во­дородных ионов влияет также на растворимость, коэффициент распре­деления лекарственных веществ, а также на мембранный потенциал и поверхностную активность.

Дисперсность. Дисперсность частиц лекарственного вещества имеет не только технологическое значение, существенно влияя на сыпучесть порошкообразных материалов, насыпную массу, однородность смеще­ния, точность дозирования и т. д. Особенно важным является то, что от размера частиц в большей степени зависят скорость и полнота вса­сывания лекарственного вещества при любых способах его назначе­ния, исключая, конечно, внутрисосудистый. Таким образом, столь три­виальная технологическая операция, как измельчение, имеет непо­средственное отношение к фармакотераневтическому эффекту ле­карств.

Например, установлено, что при назначении сульфадимезина в ви­де порошка обычной степени измельчения и сверхтонкого измельчения (микроннзировашюго) в крови людей максимальная концентрация сульфаниламида достигается на 2 ч раньше в случае использования микронизированного препарата. При этом пиковые (максимальные) концентрации препарата оказываются на 40% выше, а общее количе­ство всасывающегося сульфадимезина на 20% больше, чем при на­значении порошка препарата обычной степени измельчения.

Солюбилизация. Многие вновь вводимые в лекарственный каталог вещества обладают плохой растворимостью в воде. Повысить их рас­творимость, а следовательно, ускорить резорбцию можно, использовав эффект солюбилизации. Солюбилизация является важным свойством растворов поверхностно-активных веществ, которое связано с их ми-целлярной структурой. В присутствии достаточных количеств поверх­ностно-активных веществ плохо растворимые и даже практически не­растворимые в воде органические лекарственные вещества приобре­тают способность коллоидно растворяться, или с о л ю б и-л а з и р о в а т ь с я. Па кафедре технологии лекарств Пятигорского фармацевтического института изучена возможность солюбилизации гидрокортизона и преднизолона и нитрофурановых производных с по­мощью водных растворов глицирама (моноаммонийная соль тритер-пенового сапонина глицирризиновой кислоты). Установлено, что 0,1% раствор глицирама повышает растворимость гидрокортизона и пред­низолона более чем в 100 раз. При использовании 0,2% раствор гли­цирама в щелочной среде (1,6% NaHCO₃) растворимость фурагина была повышена в 300 раз, а фурадонина — в 75 раз. В результате предложена новая водорастворимая лекарственная Форма фурагина.

Изучалась также возможность получения водных растворов нерас­творимых в воде препаратов — синтетических аналогов половых гор­монов синэстрола, октэстрола, диэтилстилвбэстрола, диэтилстильбэст-рола пропионата, метилтестостерона. В качестве солюбилизатора ис­пользовались твин-80, глицирам, ОЭСШВ-35, ОЭЦС-20 и др. Резуль­таты исследований свидетельствуют о том, что с помощью твина-80 можно повысить растворимость синэстрола в 31 раз, метилтестостеро­на— в 22 раза, диэтилстильбэстрола — в ПО раз.

Солюбилизация противоопухолевых препаратов в 5% водных рас­творах индивидуальных и 5% бинарных водных смесях твина-80 ОП-7¹, ОП-10, глицирама и суммы сапонинов солодки щетинистой по­казала возможность получения солюбилизированных 0,5% водных растворов асалея, астирона и пальфицерина с использованием ОП-10, асалея и астирона — с твином-80. Растворимость веществ с 1:10 000 повысилась до 1: 200, т. е. в 50 раз.

Значение лекарственной формы

Лекарственное лечение неразрывно связано с вопросом выбора ра­циональной формы, в которой лекарственное вещество или комплекс веществ должны дать лечебный (или профилактический) эффект. Оче­видно, что одновременно с расширением и изменением каталога лекар­ственных веществ и совершенствованием методов лечения расширялась номенклатура лекарственных форм и совершенствовалась их техно­логия.

Очевидно, что чем большими преимуществами обладает та или иная лекарственная форма, тем большую ценность она представляет как структурная единица фармакотерапии и как промышленная единица. Лекарственная форма — это материальная форма проявления диалек­тического единства действующих и вспомогательных веществ и соот­ветствующих технологических операций. Биофармация, обосновав на­учную трактовку лекарственной формы, требует тщательного иссле­дования соответствия указанных компонентов (действующие и вспомогательные вещества, методы приготовления) в лекарственной форме для обеспечения оптимального действия препарата, иными сло­вами, получения для нужд клиник наиболее рациональных лекарст­венных форм. В настоящее время не подлежит сомнению, что опти­мальная активность лекарственного вещества достигается только на­значением его в рациональной, научно обоснованной лекарственной форме.

Выбор лекарственной формы одновременно определяет и способ (путь) введения лекарства в организм. Совершенно очевидно, что ско­рость действия лекарственного вещества зависит от того, какой путь для его применения избран. Например, при ректальном способе лекар­ственное вещество может всосаться примерно через 7 мин, а при перо-ральном только через 30 мин (в среднем). Если же это вещество вве­сти внутривенно, то его действие проявится уже через 1—2 мин. Эф­фективность лекарственного вещества зависит от того, какой путь совершит лекарство до того, как оно попадает в кровь. При ректаль­ном способе введения часть лекарственных веществ проникает в кро­вяное русло, минуя печень, и не подвергается химическому воздейст­вию ее ферментов, а также желудочного сока, желчи и сока поджелу­дочной железы. Следовательно, сила воздействия лекарственного

¹ ОП-7 и ОП-10 — поверхностно-активные вещества, представляющие собой моно-или дналкилполнгликолевые эфиры с различным содержанием в молекуле звена (СН₂—СН₂О)„; у ОП-7 п = 7, у ОП-10 п=10.

вещества в этом случае больше, чем при пероральном применении. При выборе пути введения учитывается также, какой характер дейст­вия ожидается от лекарственного вещества (преимущественно местное или общее, на весь организм). Все эти вопросы находят должное ос­вещение при разборе элементов фармакокинетики.

При изучении введения цистамина гидрохлорида в организм в таб­летках и суппозиториях оказалось, что препарат из суппозиториев всасывается быстрее и полнее, чем из таблеток. Было установлено, что через час после введения цистамина гидрохлорида животным из суп­позиториев всасывается 85,3%, а из таблеток только 58% препарата.

Изучение биологической доступности пенных лекарственных форм препаратов солодкового корня (глицирам и др.) по сравнению с мазя­ми на эмульсионных основах показало, что пенные аэрозоли позволя­ют ускорить процесс всасывания лекарственного препарата в 2—3 ра­за. Кроме того, препараты солодкового корня и их лекарственные формы способствуют более быстрому регрессу контактного дерматита и более выраженной тенденции к восстановлению функционального состояния кожи у животных. Препараты солодкового корня оказыва­ют также более выраженное нормализующее влияние на метаболизм аскорбиновой кислоты и сульфгидрильных групп по сравнению с 0,5% прсднпзолоновой мазью и кремом Унны.

Значение вспомогательных веществ

С Онофармацевтической точки зрения изучение фармакологического действия любого лекарственного вещества бессмысленно, если оно не проводится в присутствии тех вспомогательных веществ, которые в дальнейшем будут составлять композицию конкретной лекарствен­ной формы данного препарата.

Иначе говоря, вспомогательное вещество должно применяться не вообще, но конкретно с индивидуальным препаратом. Необоснованное применение вспомогательных веществ может привести к снижению, извращению или полной потере лечебного действия лекарственного вещества. Это происходит главным образом вследствие взаимодейст­вия лекарственных и вспомогательных веществ при изготовлении ле­карств в самой лекарственной форме или, чаще, после ее назначения больному. В основе подобных взаимодействий лежат преимущественно явления комплексообразования и адсорбции, способные резко изме­нить скорость и полноту всасывания действующих веществ.

Среди работ, посвященных изучению влияния вспомогательных ве­ществ, особенно много внимания уделяется мазевым и суппозиторным основам. За последние десятилетия лечение мазями существенно из­менились с введением в практику новых лекарственных средств, по­требовавших новых мазевых основ. Большую часть последних стали составлять эмульсионные основы, применение которых обеспечивает более легкую диффузию лекарственных веществ в кожу и расширяет возможности введения лекарственных веществ как в масляную, так и в волную фазу. Значительное применение находят теперь также гид­рофильные мазевые основы, хорошо переносимые больными и полно отдающие лекарственные вещества без нарушения перспирации кожи. Дифф\зшо лекарственных веществ усиливают добавками поверхност­но-активных веществ, набор которых все расширяется.

Среди суппозиторных основ все большое распространение получают гидрогенизаты жирных масел, которые в сочетании с добавками по­верхностно-активных веществ обеспечили не только необходимые для суппозиториев структурно-механические свойства, но и должную ско­рость высвобождения лекарственных веществ.

Значение технологических факторов

Процесс превращении исходных лекарственных веществ (препара­тов) в лекарство - это прежде всего технологический процесс. Вряд ли кто будет оспаривать тот факт, что способ получения лекарствен­ных форм во многом определяет стабильность препарата, скорость его высвобождения нз лекарственной формы, интенсивность его всасыва­ния и, в конечном итоге, его терапевтическую эффективность. Напри­мер, от избранного способа эмучьгировапня касторового масла зави­сит степень его дисперсности, а следовательно, и скорость омыления масла в щелочной среде кишечника и последующий послабляющий эффект.

Выбор способа гранулирования при получении таблеток обусловли­вается сохранностью многих лекарственных веществ в готовой лекар­ственной форме.

Значение технологических факторов особенно ярко проявилось в пролонгировании и дифференцированном проявлении лечебного эф­фекта. Это оказалось возможным в результате освоения техники из­готовления многослойных таблеток и наложения на таблетки и драже покрытий разного назначения. Перспективными оказались проводимые на кафедре технологии лекарств Пятигорского фармацевтического ин­ститута исследования по созданию лекарственных форм пролонгиро­ванного действия в виде спансул ■ (желатиновые капсулы, наполненные гранулами). Гранулы могут быть без покрытия (для немедленного всасывания и оказания начального эффекта), а также с покрытием различной толщины и растворимости. Разработка технологии этих гра­нул открывает широкие пути для сочетания лекарственных веществ и в других лекарственных формах (например, в таблетках).

Приведение примеров мы на этом ограничиваем, поскольку основная цель технологии лекарств — максимальное использование фармацевти­ческих факторов для обеспечения высокого качества изготавливаемых лекарств¹.

Элементы фармакокинегики

Фармакокинетика — это, если придерживаться дословного перевода, область науки, изучающая движение лекарств в организме. Содержа­ние предмета — изучение количественных и качественных изменений лекарственных веществ в крови, других жидкостях организма и орга­нах, а также изучение механизмов, обусловливающих эти изменения. Понятие «движение лекарства» охватывает этапы: всасывания, рас­пределения биотрансформацпи (метаболизм) и выведения лекарствен­ных веществ из организма.

Всасывание лекарственных веществ

Под всасыванием или абсорбцией понимают восприятие лекарствен­ного вещества кровью или лимфой от пограничных поверхностей тела после его высвобождения из лекарственной формы (лпберации). Та­ким образом, для осуществления процесса всасывания вещества, если оно вводится не внутрисосудпето, необходимы два условия: 1) дейст­вующий ингредиент лекарства должен высвободиться из лекарствен­ной формы, 2) высвобожденное вещество должно достигнуть поверх-

¹ Рекомендуемая литература: А. И. Теицова, И. С. Ажгихин. Лекарственная фор­ма и терапевтическая активность лекарств (Введение в бнофарманшо). — Л\.: Медици­на, 1974; W. A. Rilschel. Angewandte Biopliarmazie. — Stuttgart, 1973.

19—163 289

йости всасывания (диффузия к месту абсорбции). Дальнейший транс­порт лекарственного вещества осуществляется пассивным (диффузия и конвекция) и активным путем (функция тканей п клеток орга­низма).

Если кинетика высвобождения действующего вещества из лекарст­венной формы в полной мерс зависит от избранного комплекса фар­мацевтических факторов, то дальнейший транспорт его зависит от ви­да, строения, физиологического состояния слизистых оболочек, кож­ных покровов, мышечной ткани и т. д.

Действие лекарственного вещества представляет собой результат взаимодействия его с клетками соответствующих тканей того или ино­го органа и, в конечном счете, всего организма. Следовательно, пер­вый этап транспорта молекул лекарственного вещества с поверхности всасывания начинается с проникновения его через клеточную мембра­ну. Этот вид транспорта лекарственного вещества, известный под на­званием пермеацни, может протекать путем диффузии и конвекции (пассивный транспорт).

Диффузия. Движущей силой этого процесса является разность кон­центраций с внешней (Са) и внутренней (Ci) стороны мембраны. Ес­ли перенос вещества идет через беспоровую мембрану, транспортный поток (q) прямо пропорционален коэффициенту распределения (f) между мембранным материалом и растворителем поверхности мембра­ны (F) и обратно пропорционален толщине мембраны (d). Константа диффузии (D) характеризует диффузибельность молекул в данный мембранный материал.

Для диффузионного переноса выведено следующее математическое уравнение:

q = D.-j-f(Ca~Ci).

При конвекции перенос растворимых молекул осуществляется под влиянием движения растворителя. Интенсивность и направленность движения определяются разницей давлений между внешней (Ра) и внутренней (Pi) стороной мембраны. Если транспорт осуществляет­ся через поры, то транспортный поток (q) пропорционален не только поверхности (F) отдельных пор и их числу (п), но также квадрату радиуса пор (г) и обратно пропорционален длине пор (d), т. е. тол­щине мембраны. Константа (ц) вязкости характеризует специфическое состояние раствора.

1 nr"-F

^Рр

Какой вид переноса имеет нермсация, будет зависеть от строения и свойств клеточной мембраны. Различают четыре типа клеточных мембран.

Тип 1: мембрана имеет поры. Вещество мембраны непроницаемое для молекул лекарственного вещества. Возможны конвекция (в основ­ном) и диффузия через заполненные водой поры.

Тип 2: мембрана не имеет пор. Возможна только диффузия. Пред­посылкой для переноса (проницаемости) может служить раствори­мость молекул лекарственного вещества в веществе мембраны. В ос­новном к диффузии через такую мембрану способны лишь липоидо-растворимые неионизированные молекулы, тогда как ионизированные молекулы через нее не проникают.

Тип 3: мембрана сочетает строение и свойства предыдущих двух мембран: имеются поры и слои полупроницаемы. Такие мембраны бо-

лее универсальны для транспорта молекул лекарственных веществ. Поры могут иметь электрические заряды или не иметь их. Через эти заряды могут диффундировать молекулы — неэлектролиты. Поры мо­гут быть относительно крупнее, чем в мембранах типа 1, и пропускать молекулы с относительно большой молекулярной массой. Мембраны с такими порами находятся, в частности, в почечных клубочках.

Тип 4: мембраны без пор, обеспечивающие активный транспорт с помощью молекул специфических веществ, выполняющих функцию переносчиков — «носителей». Конкретные механизмы активного пере­носа веществ через такие мембраны еще находятся в стадии выяс­нения.

Активный перенос крупных и труднорастворимых молекул лекарст­венных веществ (гормоны, ферменты и др.) внутрь клетки может про­исходить с помощью движения мембраны и образования вокруг них ультрамикроскопичеекнх пузырьков (вакуолей). Такой механизм ак­тивного захватывания молекул вещества и последующего их транс­порта через плазматическую мембрану получил название пиноцитоза. Из всего сказанного видно, что мембраны представляют собой важ­ное образование, поскольку им принадлежит главная роль в фармако-кинетике лекарственных веществ на первом ее этапе.

К пораженному патологическим процессом органу лекарственное ве­щество доставляется посредством транспортной системы — крови. Од­нако путь, который должно пройти лекарственное вещество от клетки (ткани) до этой основной транспортной системы (имеется в виду не внутривенное введение), находится в прямой зависимости от пути вве­дения лекарственного вещества в организм.

Из мышечной ткани (при внутримышечном введении) растворы ле­карственных веществ хорошо проникают в кровь и уже через 5— 10 минут могут создать достаточную концентрацию их в крови. Из подкожной клетчатки (при подкожном введении) лекарственные ве­щества проникают несколько медленнее из-за меньшего кровообраще­ния в ней. Аэрозольные формы лекарственных веществ вследствие распространения их на большой поверхности слизистой оболочки рта, глотки и верхних дыхательных путей всасываются в кровь быстро.

Пероральный путь введения лекарственных веществ является наи­более привычным и распространенным. В связи с этим вопросам вса­сывания лекарственных веществ через слизистые оболочки желудоч­но-кишечного тракта уделяется особенно много внимания. Всасывание лекарств из желудочно-кишечного тракта — процесс очень сложный. Связь этого процесса с растворимостью веществ не всегда можно с оп­ределенностью предсказать. Недостаточная абсорбция часто объясня­ется малой стабильностью препаратов в кислом содержимом желудка или в щелочной среде тонкого кишечника. Во многих случаях наличие пищи в желудочно-кишечном тракте ограничивает скорость всасыва­ния. Не меньшее значение должно придаваться также взаимодействию лекарств с компонентами пищеварительной трубки — муцином, энзи­мами и различными протеинами, солями желчных кислот, составными частями химуса.

Муцин, выстилая пленкой поверхность слизистых оболочек желудка и кишечника, благодаря высокой вязкости и своеобразию химиче­ского строения (полисахаридное соединение) представляет серьезный барьер на пути диффузии многих лекарственных веществ, образуя, например, со стрептомицином, и некоторыми антихолинэргическими и гипотензивными средствами, плохо диффундирующие комплексы. Энзимы и другие активные белки могут вызывать гидролиз многих со­единений. Желчные кислоты усиливают процессы всасывания трудно растворимых лекарственных веществ, поскольку они обладают высо-

19* 291

кой солюбилизирующей активностью. С другой стороны они же явля­ются причиной образования трудноднффупдпрующих комплексов (на­пример, с неомицином, канамицином) и даже вызывать инактивацию некоторых лекарственных веществ (например, нистатина, полимик-спна).

Полпота всасывания лекарственных веществ после введения их внутрь практически всегда значительно ниже, чем после парентераль­ного введения, и, кроме того, подвержена гораздо большим колебани­ям даже у одного и того же лица. Тем не менее несомненные удобства перорального использования лекарств заставляют изыскивать лекар-п ценные формы, пригодные для назначения внутрь. Кроме того, кон­центрация препаратов is крови после перорального применения, как правило, хотя и несколько ниже, чем после парентерального, но зато более стабильна. Инъекционные способы введения предпочтительны при необходимости достижения очень быстрого эффекта.

Широкое распространение приобрел ректальный путь введения ле­карственных веществ. Венозная кровь от прямой кишки по системе нижних и средних геморроидальных вен поступает в общий кровоток, минуя печеночный барьер; это обстоятельство уменьшает деструкцию молекул лекарственного вещества. С другой стороны, слизистая обо­лочка прямой кишки хорошо всасывает растворимые в воде и раство­римые в жирах лекарственные вещества. Поэтому уже через 5— If) минут после введения лекарственного вещества per-rectum в крови создается его минимальная терапевтическая концентрация.

Распределение лекарственных веществ в организме

Под этим процессом понимается распределение лекарственных веществ как в транспортирующих средах — дистрибуция (Distributi­on), так и в организме в целом — инвазия (.Invasion). Лекарственные вещества, поступившие в кровь любыми путями, находятся в раство­ренном состоянии в солевом составе крови в свободном состоянии и в связанном с форменными элементами крови, белками, липопротси-дамп. Лекарственные вещества разносятся кровью по всему организ­му и равномерно распределяются во всем объеме крови до установле­ния состояния подвижного равновесия в соответствующем органе. Че­рез органы с интенсивным кровообращением (сердце, легкие, мозг, печень) протекает большое количество крови, а вместе с ней, следова­тельно, будет больше протекать и лекарственных веществ.

Для наступления специфического действия лекарственного вещества необходимо достижение минимальной его концентрации в организме, которая определяется как минимальная лечебная доза (начальная до­за). Дальнейшее усиление реакции организма на введенное вещество будет зависеть от увеличения его количества до эффективной лечеб­ной дозы и от того как долго избранная лекарственная форма сможет обеспечить стабильную концентрацию.

Кинетика содержания препарата в крови. Наблюдения свидетельст­вуют о том, что длительность лекарственного эффекта коррелирует с продолжительностью циркуляции препарата в плазме, несмотря на то, что местом приложения действия фармакологически активных ве­ществ (исключая гематотропные вещества) являются фактически ре-цепторные образования других тканей, а не кровь.

Основные фармакокинетические параметры кинетики содержания препаратов в крови: время достижения и высота максимального уров­ня (пик), скорость и характер снижения концентраций, длительность циркуляции в определимых или, что более важно, терапевтических концентрациях.

Т

Кинетика содержания в тканях-- наименее изученная из фармако-кпнетических характеристик. В большинстве случаев действие ле­карств осуществляется вневаскулярно. Тем не менее есть все основа­ния предполагать, что дальнейшее развитие фармакокинетики особен­но химиотерапевтических препаратов неизбежно связано с преимуще­ственным вниманием к вопросам распределения препаратов в тканях н органах.

В качестве основных показателей способности лекарств проникать из крови в ткани принимаются следующие факторы: величина и время достижения максимального уровня в ткани, скорость и характер сни­жения содержания, длительность поддержания определенных (тера­певтических) концентраций, величина концентрационного градиента (отношение концентрации вещества в ткани к содержанию его в кро­ви) в ранние сроки после введения, а также изменение этого показа­теля во времени. Как правило, в начальном периоде циркуляции ле­карственного вещества его тканевые концентрации ниже сывороточ­ных, затем они выравниваются и, наконец, превышают концентрации в крови. В количественном выражении эти соотношения могут варьи­ровать в больших пределах и зависят, в частности, от диффузионных свойств препаратов. При определении веществ в тканях вносится по­правка на инактивирующее (во многих случаях выраженное) влияние на них биологических субстратов.

С целью получения возможно большей информации о распределении лекарственных веществ в организме в последнее десятилетие все ши­ре стали использовать математические модели распределения. Цен­ность получаемой при этом информации зависит от степени соответст­вия избранной модели условиям опыта.

Биотрансформация (метаболизм)

Метаболизм (греч. mctabole — изменение) —это сумма химических превращений, которые претерпевает лекарственное вещество в организ­ме. Эти процессы принято рассматривать как частный случай явления детоксикации, ведущего к образованию продуктов, легко удаляемых из организма почками. В большинстве случаев биотрансформация сопро­вождается образованием метаболитов, менее активных или полностью лишенных активности, присущей исходному соединению. В большинст­ве случаев химические превращения лекарств осуществляются в пече­ни, но ферменты, принимающие участие в их метаболизме, могут так­же находится в крови или других тканях. Биотрансформация лекар­ственных препаратов в организме характеризуется кинетикой содержа­ния их метаболитов в плазме крови, моче, желчи и тканях.

В плазме крови биотрансформация может проявляться также свя­зыванием (адсорбцией) лекарственных веществ белками крови. Из­редка в процессе метаболизма образуются более активные лекарствен­ные вещества или, что более опасно, токсические соединения. Напри­мер, токсичность метилового спирта зависит от того, что его метабо­литами (при окислении в организме) являются формальдегид и му­равьиная кислота.

Выведение лекарственных веществ из организма

Заключительным этапом пребывания лекарственного вещества в ор­ганизме является выведение его или его метаболитов из крови. Про­цесс этот носит еще название элиминации. Осуществляется она двумя путями: 1) за счет почечного выделения и 2) путем экстрареналыюй экскреции (внепочечпое выделение).

Почечная экскреция наиболее распространенный вид элиминации лекарственных веществ. Многие вещества выводятся ирсимуществен-

но с мочой, где их концентрации значительно превышают таковые в плазме крови. Ультрафильтрация в клубочках почек является необ­ходимым компонентом экскреции всех циркулирующих в крови ве­ществ. Некоторые лекарственные вещества (например, сульфанилами­ды) могут подвергаться обратному всасыванию из ультрафильтрата в почечных канальцах, что способствует более длительной циркуляции вещества в организме. Другие препараты (например, пенициллины), наоборот, обладают способностью секретиронаться в канальцах почек, что соответственно ускоряет их элиминацию.

Внепочечная экскреция играет, как правило, вспомогательную роль в элиминации лекарств из организма. Однако для некоторых препа­ратов, в частности антибиотиков, выведение из организма с желчью может иметь решающее значение в механизмах плазматического очи­щения. Экскретпровапныс в просвет кишечника соединения часто спо­собны вновь всасываться в кровь. Образующийся таким образом ки-шечпо-печепочнып кругооборот является фактором, способствующим удлинению циркуляции препарата в организме. Другие пути экстраре-налыюй экскреции, например выделение с молоком, слезами, слюной, потом, менее существенны для фармакокпнетпческой характеристики препаратов. Тем ис менее они в ряде случаев также принимаются во внимание.

Биологическая доступность лекарственных веществ

Критерием оценки степени влияния отдельных пли суммы фарма­цевтических факторов на активность лекарственного средства является тсстомологическая (физиологическая) доступность препаратов. Биоло­гическая доступность фактически характеризует качество лекарства. Мерой биологической доступности (БД) служит отношение (в процен­тах) количества всасывающегося лекарственного вещества, назначен­ного в исследуемой лекарственной форме (S), к количеству того же лекарственного вещества, назначенного и топ же дозе, но в виде стан­дартной лекарственной формы (Si). Биологическая доступность мо­жет быть определена по следующей формуле:

S-100
БД------ о—.

Стандартной лекарственной формой является внутривенная инъек­ция как обеспечивающая немедленное и полное поступление лекарст­венного вещества в большой круг кровообращения. Таким путем оп­ределяется абсолютная биологическая доступность. Более распростра­нено и, возможно, более целесообразно определение относительной биологической доступности. Для этой цели стандартными лекарствен­ными формами служат раствор или другая лекарственная форма для приема внутрь, которая хорошо охарактеризована и хорошо всасыва­ется.

Обычно биологическую доступность устанавливают, определяя эк­скрецию лекарственного вещества с мочой (за известный промежуток времени после назначения препарата) или концентрацию препарата в крови после однократного или многократного его назначения. Одна­ко имеются лекарства, биологическую доступность которых нужно оп­ределять иначе, например при нанесении на кожные покровы (мази, линименты, пластыри) или на слизистую оболочку прямой кишки (суппозитории) и влагалища (глобули). При определении биологиче­ской доступности лекарственного вещества любым методом требует­ся точное выполнение ряда условий, важнейшими из которых явля­ются время взятия жидкостей для анализа и частота забора проб.

Биологическую доступность лекарства можно определять у здоровых людей — добровольцев. Такими могут быть мужчины в возрасте от 20 до 40 лет, у которых отсутствуют заболевания желудочно-кишечного тракта, печени, почек, сердца и щитовидной железы. По крайней мере за 1 нед до начала исследования добровольцы прекращают прием других лекарств, а за 1 мес — прием препаратов, влияющих на актив­ность ферментов и гормонов. Добровольцы не принимают пищу (или пользуются только специально подобранной диетой) за 4—12 ч до по­становки опыта и еще в течение 2 ч после приема лекарства. Строгая стандартизация распространяется и на другие условия эксперимента: количество выпитой воды (влияние на подвижность желудочно-кишеч­ного фактора), рН мочи (воздействие на кинетику выведения лекарст­венных веществ), физическую активность и положение тела (состояние беспокойства, а тем более стресс) и др.

Принципиально биологическую доступность лекарственного вещест­ва можно определять и на больных, нуждающихся в данном лекарст­ве. Однако по практическим соображениям и из-за ограниченности знаний о влиянии болезни на биологическую доступность от таких ис­пытаний в настоящее время воздерживаются.

В связи со сложностью определения биологической доступности ле­карственных средств и этическим соображениям испытания стремятся проводить на моделях — на животных (in vivo) и путем постановки тестов in vitro. Одна из основных задач экспериментальной биофарма­ции состоит в том, чтобы разработать такие тесты in vitro и такие мо­дели in vivo иа животных, которые позволили бы сопоставлять полу­ченные результаты с результатами исследований человека и были бы значимыми благодаря выявленной беспорной корреляции. Такие тесты и модели открывают широкие возможности не только для установле­ния биологической доступности при разработке нового лекарства и изучении влияния отдельных фармацевтических факторов, но при текущем контроле качества лекарств.

Определение биологической доступности лекарственных веществ методами in vitro

Методы in vitro позволяют судить о биологической доступности ле­карственного вещества по его конкретному количеству, высвободив­шемуся из той или иной лекарственной формы.

В связи с установлением в большинстве случаев корреляции между скоростью растворения и скоростью всасывания лекарственных ве­ществ метод определения скорости растворения может рассматривать­ся как основной метод определения эффективности высвобождения растворимых лекарственных веществ из лекарственных форм.

Высвобождение лекарственного вещества базируется также на про­цессе диффузии.

Методы определения эффективности высвобождения лекарственных веществ применимы для всех пероральных и формированных ректаль­ных лекарственных форм. С целью использования этого метода в на­стоящее время предложено много приборов различной конструкции.

В основе всех методов растворения лежат принцип дезинтеграции лекарственной формы (механическое разрушение) и диффузия вклю­ченного в нее лекарственного вещества в растворяющую среду. Рас­творяющей средой может быть вода или жидкость, имитирующая ту или иную биологическую жидкую среду (желудочный сок, кишечный сок и т. д.). В ряде конструкций приборов растворяющая среда не удаляется и», емкости прибора па протяжении всего времени определе­ния; в других конструкциях по мере высвобождения (растворения) вещество периодически удаляется из емкости прибора. В приборах

первого типа необходимый для процесса растворения и диффузии пере­ход концентрации достигается путем естественной или принудительной (большей частью перемешиванием) конвекции растворяющей среды. В настоящее время в научных и практических (контрольно-аналитиче­ская служба) биофармацевтических исследованиях наибольшее распро­странение нашли методы и приборы, позволяющие осуществить перио­дическое удаление высвободившегося лекарственного вещества.

Приборы подобного рода сложны по конструкции и работают на ос­нове адсорбционного, разделительного и диализного методов. Адсорб­ционный метод основан на поглощении растворяющегося препарата адсорбентами (активированный уголь, бентониты и т. д.) при после­дующем определении препарата в отфильтрованном адсорбенте. При разделительном методе используется способность полного перехода высвобождающегося в водной фазе препарата в органический раство­ритель с другой плотностью (например, хлороформом). Диализный метод является наиболее простым, широко распространенным и в ап­паратурном оформлении самым разнообразным. Метод пригоден для любых лекарственных форм с водорастворимыми препаратами. Обыч­но в качестве диализной мембраны используют пленки из натуральных или полимерных материалов различной природы (переживающая ко­жа животных, стенка желудка и кишки, яичная оболочка, целлофан, поливинилхлорид, пленки из ацетата целлюлозы, полиамида и т. д.). В качестве среды, в которую диализируют лекарственное вещество, можно применять воду: изотонический раствор хлорида натрия, рас­твор Рингера и т. д. Процесс обычно ведется в термостате при 37 °С. Аппаратурное оформление может быть различным.

Очень простая конструкция прибора для диффузионного высвобож­дения лекарственных веществ была предложена Мюллеманом и Не-иеншвандером. Прибор (рис. 114) представляет собой стеклянную трубку длиной 15 см, сечением 10 см², на один конец которой крепят целлофановую мембрану. Диализную трубку с мембраной опускают на глубину 2—3 мм в термостатированный сосуд (химический стакан ем­костью 250 мм) с 30 мл дистиллированной воды (или другой среды). После достижения температуры 37±0,5°С на целлофановую мембрану опускают или равномерно наносят исследуемую лекарственную форму. Отбор проб диализа в каждом случае производят с помощью пипетки через равные интервалы времени с момента начала диализа, немед­ленно возвращая взятое количество чистого растворителя в диализа­тор. Объем каждой пробы равен 5 мл. Взятые пробы анализируют хи­мическими или физико-химическими методами.

В настоящее время определение скорости растворения (высвобож­дения) препаратов в качестве практически первого этапа определе­ния биологической доступности введено в Фармакопею США (USP XVIII, с. 934) и Национальный формуляр (NF XIII, с. 802). В указанные кодексы уже включено 12 статей, касающихся препара­тов, для которых определение скорости растворения является обяза­тельным.

Прибор для определения скорости растворения (рис. 115) представ­ляет собой трехгорлый сосуд из пластмассы емкостью 1 л. В один из тубусов (1) вводят термометр, в другой (2) —стеклянную трубку для взятия проб и их комплекенрования, а в третий (<?) — основную де­таль прибора — цилиндрическую корзинку (4) высотой 3,6 см и диа­метром 2,5 см, сделанную из нержавеющей стали в виде сетки с от­верстиями диаметром 40 меш (около 0,351 мм). Корзинка насажена на ось мотора (5).

В сосуд наливают рпстпоряющую среду (750—000 мл), в качестве которой в зависимости от природы препарата используют дистиллиро-

29(3

Г

Sp-Юсм²

 

 

 

		1__
- <т--

2

К

Ьсм

 

Рис. 114. Схема устройства для оп­ределения скорости высвобождения лекарственного вещества путем диа­лиза через пленку. Объяснение в тек­сте.

Рис. 115. Схема прибора Фармакопеи США для определения скорости высвобождения растворимых лекарственных веществ. Объ­яснение в тексте.

ванную воду, раствор хлористоводородной кислоты различной концент­рации, буферные растворы и т. д. Исследуемую лекарственную форму помещают в цилиндрическую корзинку, которую устанавливают на расстоянии 2 см от дна сосуда. Температуру растворяющей среды во время опыта поддерживают постоянной (37+0,5°С). Скорость враще­ния корзинки в среде регулируют с точностью ±5%, она составляет от 25 до 200 об/мин в зависимости от свойств препаратов. Через уста­новленные интервалы времени отбирают для анализа пробы по 2— 3 мл для определения содержания лекарственного вещества. Взятый объем растворителя тотчас же восполняют новым. Исследуемая ле­карственная форма соответствует требованиям на скорость высвобож­дения в том случае, если за установленные интервалы времени из нее перешло в раствор требуемое количество лекарственного препарата.

Определение биологической доступности лекарственных веществ методами in vivo

В опытах in vivo определяют содержание лекарственных веществ или метаболитов в крови или интенсивность выделения их из орга­низма животных.

Исследования обычно проводят на крупных лабораторных живот­ных— собаках, кроликах и др. Препарат вводят в соответствии со спецификой топ или иной лекарственной формы из расчета определен­ного количества на 1 кг массы тела животного. После забора проб (кровь, моча) через определенные промежутки времени определяют

количественное содержание в них препарата. По скорости всасывания или выделения лекарственного вещества или его метаболитов из ор­ганизма судят о рациональности технологических процессов, лекарст­венной формы. Как указывалось выше, исследования биологической доступности проводят в форме сравнительных экспериментов, в кото­рых лекарственное вещество сравнивают со стандартной лекарствен­ной формой того же лекарственного вещества. Стандартной лекарст­венной формой может быть раствор, вводимый внутривенно (при оп­ределении абсолютной биологической активности) или иным способом (в исследованиях относительной биологической доступности).

Помимо оценки биологической доступности по общему количеству лекарственного вещества или его метаболитов, выделившихся с мочой, о ней можно судить при измерении всей области, которую занимает кривая, характеризующая изменение концентрации лекарственного ве­щества в плазме во времени. Эту область можно определить с по­мощью соответствующей методики численного интегрирования, напри­мер с помощью формулы трапеции.

В заключение можно сказать, что знание основ биофармации во взаимосвязи с фармакокинетикой:

1) позволяет выяснить оптимальные пути введения лекарственных
веществ в организм. Выбор путей введения зависит от результатов;

2) облегчает определение рациональных дозировок лекарственных
веществ для использования их в лечебной практике. Однако перенос
экспериментальных данных с животных на человека не может быть
основан на каких-либо универсальных закономерностях; он индиви­
дуален в каждом отдельном случае;

3) дает возможность уточнить показания и противопоказания к при­
менению лекарственных веществ. Например, вещества, хорошо прони­
кающие через гематоплацентарныи барьер, не следует применять при
беременности. Антимикробные препараты, активно экскретирующиеся
почками или накапливающиеся в печени, пригодны для лечения ин­
фекций мочевых или желудочных путей. При менингитах целесооб­
разно назначать вещества, хорошо проникающие из крови в ликвор
и т. д.;

4) облегчает и ускоряет направленный поиск новых препаратов
с желаемыми закономерностями распределения в организме, а в не­
которых случаях и с более высокой или более широкой активностью,
например при выявлении метаболитов, обладающих преимуществами
перед исходным веществом по специфической активности и, что осо­
бенно существенно, для фармацевтической технологии;

5) позволяет обосновать применение фармацевтических факторов
в производстве лекарств. Особого внимания заслуживает связь между
фармакокинетикой и изысканием новых лекарственных форм, модер­
низацией ныне применяемых, а также пролонгированием и стабилиза­
цией лекарств.

ГЛАВА 27

РАЦИОНАЛЬНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ПРОПИСИ

И ПРОБЛЕМА СОВМЕСТИМОСТИ ЕЕ ИНГРЕДИЕНТОВ

Общие понятия

о несовместимых сочетаниях лекарственных средств

В самом существе лекарственной прописи (рецепте) заложены эле­менты целесообразности и рациональности. Составляя рецепт, врач стремится создать такое лекарство, которое было бы разумно не толь­ко по подбору лекарственных веществ, но и по совместимости в из-

бранной лекарственной форме. При этом имеется ввиду совместимость всесторонняя: физическая, химическая и фармакологическая. Однако в практике аптечной работы имеют место случаи поступления рецеп­тов, не отвечающих указанным высоким требованиям. Иногда врач ре­шает задачу подбора нужных лекарственных веществ односторонне, в отрыве от второй задачи — возможности их сочетания. В результате этого несоответствия появляются нерациональные или несов­местимые п р о и ис и.

Если причиной несовместимости служат явления физического поряд­ка (например, отсыревание порошков, расслоение эмульсий и т. п.), то такие нерациональные прописи называют физическими нссов-местимостями. В тех случаях, когда в основе нерациональности про­писей лежат химические явления, т. е. прописанные вещества реагиру­ют между собой, в результате чего появляются новые вещества, с новыми свойствами, прописи называют химическими несовмести-мостями. Наконец, несовместимость лекарственных препаратов, обна­руживаемую в живом организме, принято условно называть собира­тельным термином фармакологическая несовместимость.

В зависимости от того, как велика допущенная врачом ошибка, из­меняется и характер нерациональности прописи. Если в результате физико-химического или химического взаимодействия лекарственных веществ друг с другом образовались новые вещества, то следствием этого может быть: 1) ослабление или даже полное исчезновение лечеб­ных свойств, типичных для данного лекарства; 2) появление у смеси новых, другого направления (невредных) свойств; 3) появление новых вредных и, что самое опасное, ядовитых свойств. Все это разнообра­зие последствий и послужило причиной появления в некоторых руко­водствах тенденции к разделению несовместимых сочетаний на две группы — нерациональных и несовместимых.

В вопросе о несовместимых сочетаниях советский фармацевт дол­жен стоять на одной, единственно верной позиции: из аптек можно отпускать только полноценные лекарства. Фармация социалисти­ческого государства, опирающаяся на передовую науку, может и должна избавиться от нерациональных прописей. Уместно еще раз напомнить о правилах выписывания рецептов, согласно которым лю­бой рецепт, содержании! несовместимые лекарственные вещества, счи­тается недействительным и лекарство по нему не приготовляется.

«Рецептура» несовместимых сочетаний подвержена изменениям. По мере эволюции каталога лекарственных средств изменяются и случаи несовместимости. Так, нерациональные прописи, типичные для доре­волюционной рецептуры, теперь могут совсем не встречаться. В на­стоящее время не исключена возможность эпизодических «вспышек» несовместимых сочетаний на короткий период, пока врачи не освоят рецептуру новейших лекарственных средств, вызвавших эти «вспыш­ки». Задача провизора — оказать необходимую консультацию врачу и способствовать быстрейшей ликвидации этих временно возникаю­щих аномалий¹.