Патогенез. Современные представления о пато­генезе РА основываются на нескольких взаимодо­полняющих представлениях

Современные представления о пато­генезе РА основываются на нескольких взаимодо­полняющих представлениях, учитывающих:

1) учас­тие Т-лимфоцитов;

2) зна­чение моноцитмакрофагальных клеток, синтезиру­ющих цитокины, которые обладают провоспалительной активностью;

3) роль автономных неиммунных механизмов, оп­ределяющих опухолеподобный рост синовиальной ткани, приводящий к деструкции суставного хря­ща.

Клеточный иммунитет

Важную роль в развитии РА играют Т-лимфоциты CD4, о чем свидетельствуют следующие факты:

1) необычно высокая аккумуляция активиро­ванных (экспрессирующих антигены класса II РКГ) Т-клеток CD4⁺ в синовиальной жидкости на ран­них стадиях РА и преобладание этих клеток в пан­нусе;

2) увеличение подверженности к РА у носите­лей некоторых аллелей р1 локуса класса II ГКГ, ко­торые экспрессируют общую аминокислотную последовательность соответствующей молекулы этого комплекса, связывающей антигенный пеп­тид;

3) клиническое улучшение, развивающееся у больных РА, инфицированных ВИЧ или леченных методами, элиминирующими Т-клетки (дренаж грудного лимфатического протока, общее рентгеновское облучение, циклоспорин А и др.);

4) участие Т-клеток в развитии эксперименталь­ных артритов, напоминающих РА: коллагенового, адьювантного.

Гуморальный иммунитет

Особен­ностью синовиальной ткани при РА является вы­сокое содержание плазматических клеток. При ана­лизе ДНК, выделенной из синовиальной ткани больных РА, получены данные об олигоклональной экспансии и реорганизации некоторых генов, кодирующих V-области Н- и L-цепей иммуногло­булинов. Анализ транскриптов V-областей эоцепей позволил выявить наличие соматических мутаций, соответствующих антиген индуцированному им­мунному ответу. При серопозитивном РА значи­тельная часть локально синтезирующихся антител обладает активностью РФ. Имеется и пере­крестная реактивность РФ, синтезирующегося в синовиальной ткани с другими антигенами (белками цитоскелета и компонен­тами бактерий). Выявлен также ло­кальный синтез антител к коллагену типа II, кото­рый выражен у больных, имеющих HLA-DR4, при этом в синовиальной жидкости отмечается увели­чение концентрации продуктов деградации колла­гена. Антиколлагеновый ответ при РА развивает­ся вскоре после начала заболевания, что свидетель­ствует о генетической детерминированности им­мунного ответа к коллагену типа II, высвобожда­ющемуся в процессе деструкции хряща.

Роль цитокинов

В развитии ревматоид­ного воспаления важная роль отводится моноци­там и макрофагам. В синовиальной жидкости и тканях суставов при РА содержится избыточное количество цитокинов, в основном макрофагального происхождения (ИЛ-1, ФНО-альфа, гранулоцитмакрофагальный КСФ, ИЛ-6) при минималь­ном содержании Т-клеточных цитокинов (ИЛ-2, -3 и -4, интерферон-гамма). ИЛ-1 и ФНО-альфа могут усиливать эк­спрессию молекул адгезии на мембранах эндотелия сосудов синови­альной мембраны и их лейкоцитарных лигандов, индуцировать синтез хемотаксических факторов (ИЛ-8 и моноцитарный активирующий фактор), а также стимулировать продукцию фактора роста фибробластов и медиаторов воспаления. ИЛ-1-бета и ФНО-альфа активно синтезируются в синовиальной мембране в основном клетками моноцитарно-макрофагального ряда. ИЛ-1-бета и ФНО-альфа являются мощны­ми индукторами синтеза ИЛ-6, который, воздейст­вуя на гепатоциты, приводит к гиперпродукции острофазовых белков (С-реактивного, амилоидно­го белков, фибриногена и др.). ИЛ-6 наряду с ИЛ-1-бета принимает участие в развитии околосустав­ного остеопороза. Способность ИЛ-6 регулировать дифференцировку В-клеток в плазматические клет­ки может иметь патогенетическое значение, вызы­вая синтез РФ и гипергаммаглобулинемию.

Патогенетически значимой является способность гранулоцитмакрофагального КСФ вызывать дегрануляцию нейтрофилов с резким повышением про­цессов перекисного окисления липидов и стимуля­цию ангиогенеза.

Большую роль в патогенезе РА играют тучные клетки, которые, выделяя гистамин, ИЛ-4 и -6, сти­мулируют Т- и В-лимфоциты, а гепарин, синтези­руемый тучными клетками, активирует макрофа­ги. Через ФНО-альфа и ИЛ-1 осуществляется кон­такт тучных клеток с синовиоцитами, пролифера­ция которых в свою очередь сопровождается син­тезом ПГ Е₂. Одновременно с этим происходит ак­тивация ферментативных систем, разрушающих хрящ.

Другим механизмом, участвующим в воспале­нии и деструкции хряща, является усиление ново­образования сосудов (ангиогенез) в синовиальной мембране, что связывают с действием провоспалительных цитокинов. Ангиогенез приводит к усилению проникновения воспалительных клеток в тка­ни сустава и обеспечивает поступление питатель­ных веществ, необходимых для нормального фун­кционирования воспалительных и пролиферирующих клеток. Активация системы комплемента в сино­виальной жидкости коррелирует с высвобождени­ем лизосомальных ферментов нейтрофилами, об­разованием кининов, активацией фибринолиза и коагуляционного каскада.

Роль неиммунных механизмов

По мнению ряда авторов, синовит при РА напомина­ет локализованное злокачественное новообразова­ние, так как масса вновь образованных клеток и соединительной ткани более чем в 100 раз превы­шает массу нормальной синовиальной мембраны. Ревматоидный паннус обладает выраженной спо­собностью к инвазии и деструкции хряща, связок и субхондральной кости. Синовиоциты больных РА обладают фенотипическими свойствами трансфор­мированных опухолевых клеток. В синовиальной жидкости и тканях обнаружено увеличение уровня факторов роста, таких как тромбоцитарный фак­тор роста и фактор роста фибробластов. Сходство ревматоидного синовита и локализованного зло­качественного новообразования проявляется и на молекулярном уровне. Так, ИЛ-1 индуцирует транс­крипцию гена проколлагеназы в фибробластах и активирует протоонкоген c-jun, который является компонентом, участвующим в усилении транскрип­ции иРНК проколлагеназы.

Сформулирована концепция, согласно которой Т-зависимый иммунный ответ при участии активированных неизвестным этиологическим агентом Т-лимфоцитов CD4 и моноцитов или мак­рофагов играет ведущую роль на ранних стадиях РА. На поздних стадиях болезни на­чинают преобладать автономные, независимые от Т-клеток патологические процессы, возможно свя­занные с взаимодействием синовиальных клеток и компонентов внеклеточного матрикса.