Некоторые наследственные заболевания связаны с нарушением функции пероксисом. Например, синдром Цельвегера (СЦ) обусловлен почти полной потерей пероксисомной функции и классифицируется как заболевание I группы, наиболее тяжелой в этом типе наследственных патологий. При синдроме Цельвегера в пероксисоме отсутствует большое число важных ферментов. Пациенты с заболеваниями I группы умирают в детском возрасте. К II группе относятся менее тяжелые пероксисомные заболевания, например цельвегероподобные синдромы, для которых характерно большее содержание пероксисомных ферментов. Заболевания III группы, например адренолейкодистрофия, характеризуются нарушением функционирования одного пероксисомного фермента. Это наименее тяжелая форма пероксисомных заболеваний.
Эндоплазматический ретикулум
Эндоплазматический ретикулум (ЭР) состоит из ветвящихся трубочек и уплотненных мешотчатых полостей, занимающих большой объем цитоплазмы всех эукариотических клеток. Эта лабиринтная мембранная структура расположена близко к ядру. Полости ЭР связаны между собой.
В ЭР протекает множество биосинтетических процессов. Мембрана ЭР принимает участие в образовании плазматической мембраны, комплекса Гольджи, лизосомной мембраны, секреторных пузырьков и эндосом.
ЭР делится на две функционально различные структуры: гладкий эндоплазматический ретикулум и шероховатый эндоплазматический ретикулум. Гладкий ЭР — это главная клеточная органелла, где происходит биосинтез липидов и накопление кальция. В гладком эндоплазматическом ретикулуме также образуются детоксицирующие ферменты семейства Р450. Синтез и разрушение этих ферментов происходят быстро и зависят от внешних сигналов.
Шероховатый эндоплазматический ретикулум
Шероховатым эндоплазматическим ретикулумом называется мембранный компартмент, с которым связано множество рибосом. В результате исследования синтеза белка и клеточной компартментализации было показано, что биосинтез всех мембран происходит в шероховатом ЭР и с его помощью. В этой мембранной сети синтезируются белки и липиды, входящие в состав всех остальных клеточных мембран. Процесс синтеза и транспорта мембранных компонентов остается предметом активных исследований в области клеточной биологии. Получено достаточно информации об основных механизмах этого процесса, хотя некоторые детали до сих пор неизвестны (рис. 3-10 и 3-11).
Полость эндоплазматического ретикулума
Физико-химическая среда
В полости эндоплазматического ретикулума поддерживается среда, в которой проходит посттрансляционная модификация белка, в частности, гликозилирование, формирование дисульфидных мостиков, сворачивание полипептида и сборка субъединиц. При нарушении этих процессов белок не выходит из полости ЭР.
Для формирования дисульфидных мостиков белки должны находиться в окислительной среде. Окислительно-восстановительный или редокс-по- тенциал, измеренный в полости ЭР, сдвинут в кислую сторону. Например, отношение глутатиона (GSH) к окисленному глутатиону (GSSG) — около 1-3:1, в то время как в цитозоле это соотношение приближается к 30-100: 1. Таким образом, полость обеспечивает среду, способствующую образованию дисульфидных мостиков.
Компоненты, необходимые для правильной укладки белка, определяли с использованием изолированных пузырьков ЭР. Исследования показали, что для формирования функциональных молекул в пузырьках ЭР необходима энергия АТР. Существует несколько этапов этого процесса, на которых могут происходить энергетические затраты. Например, АТР требуется для высвобождения шаперона hsp60 в матриксе митохондрии. Так что вполне вероятно, что для высвобождения шаперонов в ЭР также необходима энергия (табл. 3-9 и 3-10).
Таблица 3-9. Последовательности или компоненты, направляющие белки к определенным органеллам
| Направляющая последовательность или компонент | Органелла-мишень |
| Сигнальная пептидная последовательность | Мембрана ЭР |
| С-концевая KDEL последовательность (Lys-Asp-Glu Leu) | Внутренняя поверхность мембраны ЭР |
| N-концевая последовательность (положительно-заряженный участок из 70 остатков) | Митохондрия |
| Короткая, основная аминокислотная последовательность | Ядро |
| Маннозо-6-фосфат | Лизосома |
Таблица 3-10. Механизмы, с помощью которых антибиотики и их аналоги ингибируют синтез белка
| Вещество | Эффект |
| Хлорамфеникол | Предотвращает нормальное связывание мРНК с рибосомами |
| Стрептомицин, неомицин, канамицин | Вызывают неправильное считывание генетического кода |
| Циклогексимид, тетрациклин | Ингибируют перенос комплекса тРНК—аминокислота к полипептиду |
| Пуромицин | Комплекс пуромицина с аминокислотой замещает комплекс тРНК с аминокис-лотой и предотвращает связывание дальнейших аминокислот с полипептидом |
| Митрамицин, митомицин С, дактиномицин (актиномицин D) | Связываются с ДНК, предупреждая полимеризацию РНК на ДНК |
| Хлорохин, колхицин, новобиоцин | Ингибируют ДНК-полимеразу |
| Азотные иприты, например, меклоретамин (мустарген) | Связываются с гуанином в парах оснований |
| Дифтерийный токсин | Останавливает движение рибосомы по мРНК |
Компоненты полости ЭР
В полости ЭР содержатся следующие компоненты.
