Торговые уловки, которые мы обсудим в этой главе, вероятно, более сложные, чем все остальное, о чем говорится в этой книге, поскольку мы собираемся представить техническую критику профессиональной литературы в этой области. К счастью, фармацевтические компании не адресуют свою рекламу непосредственно широкой публике в Великобритании (в США вы можете найти рекламу таблеток, снимающих беспокойство у собак), поэтому мы будем критиковать те уловки, которые они используют для врачей, аудитории, которая лучше может распознать их блеф. Это означает, что мы сначала должны объяснить, как лекарство попадает на рынок. Это то, чему будут учить в школе, когда я стану президентом единого мирового правительства.
Понимание этого процесса важно по одной явной причине. Мне кажется, что многие странные идеи, которые возникают у людей, имеют корни в эмоциональной борьбе с самим понятием «фармацевтическая промышленность». Каковы бы ни были наши политические взгляды, мы все становимся социалистами, когда речь идет о здравоохранении. Мы все нервничаем, когда думаем о том, что прибыль может играть роль в профессии врача, но это ощущение никуда не пришьешь. Крупные фармацевтические фирмы — это зло: я готов согласиться с этой предпосылкой. Но поскольку люди не понимают толком, как они причиняют зло, их гнев и возмущение существуют отдельно от здравой критики, которую фармацевтические фирмы заслужили за то, что искажают данные испытаний, или, например, отказываются поставлять спасительные лекарства от СПИДа в развивающиеся страны. Обывательская критика больше похожа на детские фантазии. «Крупные фармацевтические фирмы — это зло, — рассуждают обыватели, — поэтому гомеопатия работает, а вакцина против MMR приводит к аутизму». Это тупиковый путь.
В Великобритании фармацевтическая промышленность стала третьей по прибыльности после финансового сектора и — вы удивитесь, если вы британец — туризма. Мы тратим семь миллиардов фунтов в год на лекарства, и из них 80 % уходит на патентованные средства, препараты, которые были выпущены за последние десять лет. В целом эта отрасль стоит 150 миллиардов фунтов.
Фармацевтические корпорации должны увеличивать свою прибыль, и это не всегда согласуется с идеей заботы о людях. Крайний пример — это пример со СПИДом: я мимоходом о нем упоминал, фармацевтические компании объясняли, почему они не могут продавать лекарства по низкой цене в развивающиеся страны. Им требуются деньги на исследования и новые разработки. Однако из прибыли в 200 миллиардов долларов, которую получают крупнейшие американские компании, они тратят на исследования только 14 % по сравнению с 31 % на маркетинговые нужды.
Они также устанавливают на свою продукцию цены, которые можно назвать грабительскими. Если лекарство выходит на рынок, у вас есть десять лет на патент, то есть исключительное право его производить. Лоратадин, выпускаемый компанией «Шеринг-Плау», представляет собой эффективный антигистаминный препарат, который не вызывает неприятного побочного эффекта в виде сонливости. В течение какого-то времени оно было единственным и очень популярным. До истечения срока патента цена на лекарство поднималась 13 раз за пять лет и выросла на 50 %. Некоторые могут подумать, что это выгодно.
Но фармацевтическая промышленность постоянно испытывает проблемы. Золотой век медицины подошел к концу, как мы уже сказали, и количество новых лекарств, или «новых молекулярных категорий», снизилось с 50 в год в 1990-е годы примерно до 20 в год сейчас. В то же время выросло количество аналогов, которые составляют до половины новых наименований.
Лекарства-аналоги, или дженерики, — это неизбежная реальность рынка: примерные копии лекарств, которые уже существуют, произведенные другой компанией, но достаточно отличающиеся от них, чтобы претендовать на новый патент. Они производятся с большими усилиями и нуждаются в испытаниях (на людях, со всеми сопутствующими рисками), чтобы затем быть выпущенными на рынок как новые препараты. Иногда они имеют небольшое преимущество (более удобная дозировка, например), но если учесть всю огромную работу, которая требуется для их выпуска, они как-то не выглядят значительным прорывом в медицине. Это прорыв в получении прибыли. Откуда же все они берутся?
Путешествие лекарства
Прежде всего, нужна идея лекарства. Она может прийти откуда угодно: молекула в растении; рецептор в организме, к которому вы можете подобрать нужную молекулу; старое лекарство, которое вы собираетесь усовершенствовать, и т. д. Эта часть истории очень интересна, рекомендую защитить по ней диссертацию. Когда вы думаете, что «поймали» молекулу, которая может пригодиться, вы тестируете ее на животных, чтобы посмотреть, работает ли она так, как вы предполагали (и в то же время, конечно, посмотреть, не убивает ли она их).
Затем наступает фаза 1, или «первая на людях», исследования на небольшой группе смелых, здоровых молодых людей, которым нужны деньги, во-первых, чтобы посмотреть, не убьет ли их это лекарство, а также чтобы измерить некоторые важные вещи, например, как быстро оно выводится из организма (это та фаза, которую не прошел иммуномодулятор TGN-1412 в 2006 году, когда несколько молодых людей серьезно пострадали во время испытаний). Если лекарство работает, вы выходите на фазу 2, то есть проводите испытания на двух сотнях людей, имеющих ту самую болезнь, для лечения которой предназначен препарат. Эта фаза должна «доказать концепцию», определить дозу и дать представление об эффективности. Здесь терпят неудачу многие препараты, и это позор, поскольку это не школьный проект: выпустить лекарство на рынок стоит 500 миллионов долларов.
Затем вы переходите к фазе 3, испытаниям лекарства на сотнях и тысячах пациентов, рандомизированным и слепым, сравниваете ваш препарат с плацебо или с другим лекарством и собираете больше данных о его эффективности и безопасности. Вам может потребоваться несколько таких испытаний, а затем вы можете обратиться за получением лицензии на его продажу. После появления лекарства на рынке вы должны проводить дополнительные клинические испытания и другие исследования вашего препарата; возможно, кто-то обратит внимание на его побочные эффекты, которые не были замечены ранее, в идеале используя систему «желтой карты» (ее могут использовать и пациенты). Подробнее об этом см.: http://medi.ru/doc/9920io2.htm.
Врачи принимают собственное решение по поводу того, хотят ли они прописывать лекарство на основании данных о его эффективности в клинических испытаниях, отмеченных побочных эффектах и иногда стоимости. В идеале они получают эту информацию из статей, опубликованных в солидных академических журналах, или из материалов типа учебников или обзорных статей, которые сами базируются на первичных исследованиях лекарств. В худшем случае они полагаются на ложь представителей фармкомпаний или слухи.
Испытания лекарств стоят дорого, поэтому до 90 % клинических испытаний и 70 % испытаний, о которых написано в основных медицинских журналах, проводятся или финансируются фармацевтической индустрией. Ключевая черта научного исследования — это то, что его результаты должны быть воспроизводимыми, но если только одна организация обеспечивает финансирование, эта черта отсутствует.
Возникает искушение обвинить фармацевтические фирмы — хотя мне кажется, что государственные и общественные организации несут равную ответственность за то, что не вмешиваются — но где бы вы ни проводили свою нравственную линию, результат один: компании, производящие лекарства, оказывают огромное влияние на то, что именно исследуется, как исследуется, как преподносятся результаты, как они анализируются и как интерпретируются.
Иногда из-за недостатка средств и интереса со стороны корпораций целые области оказываются без внимания. Гомеопаты и шарлатаны с витаминными пилюлями расскажут вам, что их продукция — это хороший пример такого явления. Однако это нравственный вызов другим примерам. Есть болезни, которые поражают небольшое число людей, такие как болезнь Крейцфельда — Якоба или болезнь Вильсона, а еще более страшно то, что есть болезни, которыми пренебрегают, поскольку они встречаются только в развивающихся странах, такие как болезнь Шагаса (которая угрожает четверти латиноамериканского населения) и трипаносомоз (300 000 случаев в год, но в Африке). Глобальный форум по исследованиям в области здравоохранения подсчитал, что 90 % финансирования на биомедицинские исследования получают лишь 10 % мировых медицинских проблем.
Часто не хватает только информации, а не удивительной новой молекулы. Эклампсия, скажем, по оценкам, ежегодно вызывает 50 000 смертей среди беременных женщин во всем мире, и лучшее лечение — это дешевый, непатентованный сульфат магния (высокие дозы внутривенно). Это не альтернативные медицинские добавки, но также недорогое противосудорожное средство, которое использовалось многие годы. Хотя сульфат магния использовался для лечения эклампсии с 1906 года, его позиция как лучшего метода при этом заболевании получила официальное подтверждение только в 2002 году с помощью ВОЗ, поскольку к исследованиям в этой области не было коммерческого интереса — ни у кого не было патента на магний, а большинство смертей от эклампсии происходит в развивающихся странах. С 1906 года от эклампсии умерли миллионы женщин, и очень многих смертей можно было бы избежать.
В какой-то степени это проблемы политические и экономические, и их мы пока оставим; мне нужно выполнить данное вам обещание: вы хотите понять с помощью того, что вы уже знаете о научных доказательствах и исследованиях, как фармацевтические компании искажают данные и надевают шоры на ваши глаза. Как это доказать? В целом верно, что испытания, проводимые фармацевтической компанией, с большей вероятностью дают положительные результаты, если дело касается ее собственного лекарства. Но ограничиться только этим утверждением было бы недальновидно.
Этот пример я привожу студентам-медикам и врачам в лекции, которую читаю время от времени, и привык называть «фармацевтическое дерьмо». Меня, в свою очередь, научили этому в медицинской школе, и я думаю, что самый легкий способ понять это — влезть в шкуру исследователя фармацевтической компании.
У вас есть пилюля. Она хорошая, может, не блестящая, но она может принести кучу денег. Вам нужен положительный результат, но ваша аудитория — это не гомеопаты, не журналисты и не широкая публика. Эго врачи и ученые, поэтому они видят все ваши очевидные уловки типа «испытаний не Вслепую» или «неадекватной рандомизации». Ваши манипуляции должны быть более тонкими, более элегантными, но более эффективными.
Что вы можете сделать?
Во-первых, вы можете изучать лекарства на «победителях». Разные люди по-разному реагируют на лекарства: старики для большинства лекарств безнадежны, в то время как молодые люди с единственным заболеванием гораздо более перспективны. Поэтому испытывайте свое лекарство на молодых. Это сделает его менее эффективным для реальных больных, которым его будут прописывать, но, может, они не заметят. Подобная позиция исследователей настолько часто встречается, что не стоит и приводить примеры.
Далее, вы можете сравнивать свое лекарство с бесполезным контрольным. Многие люди скажут, что вы не должны сравнивать лекарство с плацебо, потому что это не доказывает его клинической ценности. В реальном мире никого не интересует, лучше ли ваше лекарство, чем сахарная пилюля; их больше интересует, лучше ли оно, чем существующее лечение. Но вы уже потратили несколько миллионов долларов на то, чтобы произвести это лекарство, поэтому нужно делать следующее: множество испытаний с плацебо-группой и побольше шума по этому поводу, поскольку положительный результат практически гарантирован. И снова это применяется повсеместно, так как все лекарства можно сравнивать с плацебо на какой-то стадии, и люди, нанятые фармкомпаниями, чтобы дурить врачей (многие просто отказываются их посещать), с удовольствием сообщат о бесспорном успехе этих испытаний.
Дальше все становится интереснее. Если вы хотите сравнить ваше лекарство с другим, производимым фирмой-конкурентом, — чтобы сохранить лицо или потому что так требуют контролирующие организации, — можете попробовать хитрый трюк: используйте неадекватную дозу конкурирующего лекарства, так что пациенты, принимающие его, не будут чувствовать себя очень хорошо, или дайте слишком большую дозу конкурирующего лекарства, и у пациентов будет больше побочных эффектов, или давайте конкурирующее лекарство недолжным образом (перорально, когда оно обычно дается внутривенно — может, опять- таки не заметят), или увеличивайте дозу конкурента слишком быстро, тогда побочные эффекты будут сильнее. На этом фоне ваше лекарство засияет.
Вы можете подумать, что такие вещи в реальности не происходят. Если вы посмотрите примечания в конце книги, вы найдете исследования, где пациентам давали слишком высокие дозы устаревшего антипсихотического препарата (что дало возможность лекарствам нового поколения выглядеть лучше в смысле побочных эффектов), или исследования дозировки антидепрессантов СИОЗС, которые некоторым могли показаться необычными, — это только два примера. Я знаю, что это звучит слегка неправдоподобно.
Конечно, еще один трюк с побочными эффектами — это просто не спрашивать о них или, — поскольку вам приходится изворачиваться, — спрашивать осторожно. Вот вам пример. Антидепрессанты СИОЗС довольно часто вызывают побочные эффекты в сексуальной сфере, включая аноргазмию. Следует внести абсолютную ясность (я постараюсь сформулировать это как можно нейтральнее): мне нравится ощущение оргазма. Оно для меня важно, и весь мой опыт подсказывает, что это ощущение важно и для других людей. Ради этого ведутся настоящие войны. Некоторые психологи-эволюционисты даже будут пытаться убедить вас, что вся человеческая культура и язык управляются в значительной степени стремлением к достижению оргазма. Утрата этого ощущения кажется важным побочным эффектом, о котором стоит спрашивать.
Однако различные исследования показали, что сообщенная частота аноргазмии у пациентов, принимающих СИОЗС, варьирует от 2 до 73 %, в зависимости от того, как вы спрашиваете: случайный, заданный мимоходом вопрос о побочных эффектах или тщательный, подробный опрос. В одном исследовании СИОЗС, включавшем 3000 пациентов, побочные эффекты в сексуальной сфере даже не были включены в таблицу побочных эффектов из 23 пунктов. Двадцать три другие вещи были более важными, по мнению исследователей, чем потеря ощущения оргазма. Я прочитал этот список. По-моему, нет.
Но вернемся к основным результатам. Вот еще один трюк: вместо реальных результатов, таких как смерть или боль, вы можете использовать суррогатные, которые получить гораздо легче. Если ваше лекарство должно снижать уровень холестерина в крови и предотвращать смерть от сердечных приступов, не отмечайте случаи смерти от сердечных приступов, измеряйте только уровень холестерина: снижения его достигнуть гораздо легче, чем снижения смертности от сердечных болезней, а испытание будет дешевле и быстрее, и результат, соответственно, будет дешевле и положительнее. Результат!
Допустим, что вы провели свое испытание, и, несмотря на все ваши усилия, результат отрицательный. Что можно сделать? Если ваши испытания были хорошо проведены, но дали некоторые отрицательные результаты, можете попробовать старый фокус: не привлекайте внимание к разочаровывающим данным, рисуя графики. Упомяните об этом кратко в тексте и проигнорируйте, когда будете делать выводы. (Мне самому это отлично удается. Это результат того, что я много читаю о подобных испытаниях.)
Если ваши результаты целиком отрицательные, не публикуйте их совсем или публикуйте много времени спустя. Это именно то, что было сделано с результатами испытаний СИОЗС: они скрыли данные, предполагая, что это может быть опасно, и умолчали о том, что эти лекарства действуют не лучше, чем плацебо. Если вы действительно умный и у вас есть деньги, которых вам не жалко, то после получения разочаровывающих данных вы можете провести еще испытания с тем же протоколом, в надежде, что результаты будут положительными, затем попытаться свести данные вместе, так что ваши отрицательные результаты будут поглощены какими-нибудь посредственными положительными.
Или вы можете стать серьезным или начать манипулировать статистикой. Только на следующие две страницы эта книга станет несколько занудной. Я пойму, если вы захотите пропустить их.
Но знайте, что эта информация здесь для врачей, которые купили эту книгу, чтобы посмеяться над гомеопатами. Вот вам классические трюки со статистическим анализом, чтобы обеспечить положительные результаты ваших испытаний.
Полностью игнорируйте протокол
Всегда допускайте, что любая зависимость доказывает причинную связь. Внесите все ваши данные в программу и сообщайте — как о чем-то важном — о любой взаимосвязи между всем чем угодно, если это работает на вас. Если вы измерите все, то что-то, несомненно, окажется положительным, просто благодаря случаю.
Манипулируйте с линией отсчета
Иногда, когда вы начинаете испытания, группа, получающая лечение, уже чувствует себя лучше, чем группа плацебо. Если это так, то оставьте все как есть. Если, с другой стороны, плацебо- группа чувствует себя лучше в начале испытаний, подправьте линию отсчета в вашем анализе.
Игнорируйте выбывших
Люди, которые выбывают из испытаний, с точки зрения статистики, скорее всего, чувствуют себя хуже, и у них, вероятно, наблюдаются побочные эффекты. Они только испортят имидж вашего лекарства. Поэтому игнорируйте их, не пытайтесь их вернуть и не включайте в ваш окончательный анализ.
Подчистите данные
Посмотрите на ваши графики. Там наверняка найдутся аномалии, или точки, которые располагаются далеко от остальных. Если они не в вашу пользу, исключите их. Если они помогают поддержать имидж вашего лекарства, оставьте их на месте, даже если это выглядит неправдоподобно.
Пять… нет, семь… нет, девять!
Если разница между вашим лекарством и плацебо становится значительной через четыре с половиной месяца, а испытание запланировано на шесть, прекратите испытание досрочно и зафиксируйте результаты: они могут стать менее впечатляющими, если вы продолжите. И наоборот, если через шесть месяцев результаты будут «почти положительными», продолжите испытания еще на три месяца.
«Помучайте» данные
Если результаты совсем плохи, попробуйте вернуться назад и посмотреть: может быть, в какой-нибудь подгруппе они другие. Вдруг вы обнаружите, что лекарство хорошо работает на китайских женщинах в возрасте от 52 до 61 года? «Помучайте данные, и они во всем сознаются», — как говорят в тюрьме Гуантанамо.
Понажимайте все кнопки на компьютере
Если вы в отчаянии, и анализ данных тем способом, который вы планировали, не дает нужных вам результатов, попробуйте другие статистические анализы, даже если они сюда совершенно не подходят, просто наугад.
И когда вы закончили, самое главное — это напечатать ваши результаты с умом. Если испытания удались, смело печатайтесь в самом крупном журнале, какой только сможете найти. Если результаты положительные, но вы слегка слукавили и это может выйти наружу, тогда печатайте их в малоизвестном журнале (который пишется и издается исключительно промышленностью): помните, что все уловки, которые мы только что описали, ничего не скрывают, и станут явными для любого, кто прочитает вашу статью, но только при внимательном чтении, поэтому в ваших интересах, чтобы никто не читал дальше введения. И наконец, если ваши результаты действительно смущают, спрячьте их подальше и ссылайтесь на них как на «данные в файле». Никто не будет знать ваши методы, и их заметят, только если кто-нибудь начнет их искать для систематического обзора. Остается надеяться, что это произойдет нескоро.
Как это возможно?
Когда я объясняю эти манипуляции с результатами своим друзьям, которые не являются медиками или учеными, они очень удивляются. «Как же это возможно?» — спрашивают они. Во-первых, многие плохие исследования объясняются некомпетентностью. Но многие методологические ошибки, описанные выше, представляют собой намеренный обман. Можно ли разоблачить грязную игру?
На индивидуальном уровне иногда чрезвычайно трудно доказать, что испытание было намеренно подделано, чтобы продемонстрировать результаты, нужные спонсорам. Но в целом картина вырисовывается довольно ясно. Этот вопрос так часто изучался, что в 2003 году один систематический обзор обнаружил 30 исследований, целью которых было посмотреть, влияет ли финансирование в разных группах испытаний на их результаты. Исследования, финансируемые фармацевтическими компаниями, как было показано, в четыре раза чаще независимых давали результаты, благоприятные для компаний.
Один обзор тенденциозных исследований рассказывает историю, поистине достойную «Алисы в стране чудес». Было найдено 56 различных испытаний, сравнивающих обезболивающие препараты, такие как ибупрофен, диклофенак и т. д. Люди часто изобретают новые версии этих лекарств в надежде, что у них будет меньше побочных эффектов или они будут обладать более сильным действием (или что их можно будет запатентовать и заработать деньги). В каждом испытании лекарство, произведенное спонсором, оказывалось лучше или по крайней мере не хуже, чем остальные, участвовавшие в исследовании. Ни в одном случае оно не оказалось хуже остальных. Философы и математики говорят о «переходности»: если А лучше В, а В лучше С, то С не может быть лучше, чем А. Но обзор 56 испытаний показал полный абсурд: все эти лекарства были лучше друг друга.
Но за углом нас ждет еще один сюрприз. Как ни удивительно, когда исследовались методологические недостатки, оказалось, что испытания, которые финансировались фармацевтической индустрией, использовали лучшие исследовательские методы, чем независимые испытания. Самое большее, что можно было предъявить фармкомпаниям, это такие мелочи, как использование неадекватных доз лекарств-конкурентов (как говорилось выше) или заявления в разделе «Выводы», которые преувеличивали положительность результатов. Но это были легко обнаруживаемые недостатки: нужно было только прочитать отчет об испытании, чтобы увидеть, что исследователи давали маленькую дозу обезболивающего; всегда следует читать разделы «Методы» и «Результаты», чтобы судить о данных исследования, поскольку разделы «Обсуждение» и «Выводы» в конце похожи на комментарии в газетах. Из них вы не узнаете ничего нового.
Как же мы можем объяснить тот факт, что результаты испытаний, финансируемых фармкомпаниями, часто такие блестящие? Каким образом все их лекарства одновременно оказываются лучшими? Самое главное может произойти после окончания испытаний.
