Определение. Аутоиммунные реакции — это реакции, направленные против аутоантигенов. Аутоиммунные заболевания — это заболевания, в этиологии и/или патогенезе которых участвуют в качестве первичных или вторичных компонентов аутоантитела и/или аутосенсибилизированные лимфоциты.
Встречаемость. Аутоиммунные заболевания у женщин встречаются в 5 и более раз чаще, чем у мужчин. Это связано с тем, что женские половые гормоны усиливают, а мужские ослабляют иммунные реакции. Кроме того, обнаружена связь органоспецифических аутоаллергических процессов с аномалиями Х-хромосомы.
Классификация. Общепринятой классификации аутоиммунных болезней нет. По механизму развития их можно разделить на 2 большие группы.
1. Болезни, связанные с растормаживанием активности аутореактивных Т-хелперов или срывом или кооперативным усилением ими активности аутоиммунных лимфоцитов.
2. Болезни, связанные со стимуляцией Т-лимфоцитов в обход аутореактивных Т-хелперов.
К заболеваниям с установленной аутоиммунной природой относятся ревматизм, ревматоидный артрит, дискоидная и системная красная волчанка, дерматомиозит и полимиозит, узелковый периартериит, системная склеродермия, демиелинизирующие заболевания нервной системы (подострый склерозирующий панэнцефалит, боковой амиотрофический склероз), тиреоидит Хашимото, вульгарная пузырчатка и пемфигоид, ретиниты и иридоциклиты, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, аутоиммунные анемии, болезнь Вегенера, некоторые формы инсулин-зависимого сахарного диабета и некоторые другие.
Условия возникновения. Условием является патологическая активация аутоиммунных реакций.
Механизмы возникновения. Умеренный аутоиммунный ответ на собственные антигены присутствует и в норме. Он необходим как для нормального существования самой иммунной системы, так и для регуляции и синхронизации клеточных функций и морфогенеза. Полагают, что каждому из теоретически возможных антигенов соответствует рецептор одного из клонов В- и Т-лимфоцитов. Основой аутотолерантности является отрицательная селекция и элиминация (выбраковка) либо функциональное выключение аутореактивных клонов Т-лимфоцитов в вилочковой железе, а также супрессия аутореактивных В-лимфоцитов.
Аутоантитела осуществляют иммунологическую регуляцию клеточных функций соматических клеток и лимфоцитов и контроль их пролиферации через рецепторы клеточной поверхности и цис-регуляторные элементы хроматина (Зайчик А.Ш. с соавт., 1988). Они могут в норме и при патологии служить стимуляторами либо блокаторами рецепторно-опосредованных процессов и, возможно, депрессорами определенных генетических программ. Физиологические аутоантитела и антитела к неоантигенам расцениваются разными авторами как агенты апоптоза.
В норме титры аутоантител низкие, поэтому их эффект не замещает и не превосходит действия нормальных эндокринных, паракринных, аутокринных и нервных регуляторов, а лишь дополняет его. Ввиду относительно низких титров, а также благодаря быстрому эндоцитозу комплексов антитело-рецептор, эти аутоантитела не способны вызывать повреждения собственных клеток.
Ранее считалось, что ряд тканей организма в норме изолированы (структурно или функционально) от иммунологического распознавания, поэтому «прорыв» этих «барьеров» может вести к развитию аутоиммунных реакций. К тканям, изолированным от аутоиммунного надзора, относили ткани хрусталика глаза, яичка, центральной нервной системы, щитовидной железы, надпочечников. В настоящее время чувствительными иммунодиагностическими методами выявлены в крови здоровых людей значимые для иммунной системы количества аутоантигенов, прежде считавшихся «забарьерными», что опровергло представления о существовании таких - аутоантигенов.
Как и к аллергическим реакциям, существует генетическая предрасположенность к развитию аутоиммунных заболеваний.
Так, среди больных анкилозирующим спондилоартритом (болезнью Бехтерева) почти в 90 раз повышена частота встречаемости гена В27, и это в 90% случаев мужчины.
Носительство гена DR3 ведет к семикратному возрастанию ряда аутоиммунных болезней.
Срыв толерантности может происходить либо ко всем аутоантигенам (например, при системной красной волчанке, ревматоидном артрите), либо к одному или нескольким аутоантигенам (например, к антигенам базальной мембраны эпидермиса при буллезном пемфигоиде).
Такое снижение толерантности к собственным антигенам может являться:
1) результатом срыва депрессии в вилочковой железе соответствующих клонов лимфоцитов,
2) прямой активации аутореактивных Т-хелперов некоторыми химическими или лекарственными веществами и токсинами некоторых бактерий,
3) неспецифической поликлональной активации сразу множества В-лимфоцитов, в том числе и аутореактивных под действием вируса Эпстайна-Барр, бактериальных эндотоксинов, некоторых растительных лектинов.
Кроме того, в силу параллельной эволюции экзогенные патогены, в частности, бактерии, приобрели молекулярное сходство с эндогенными молекулами поражаемого организма (молекулярная мимикрия). Этот антиген микроба у генетически предрасположенного к аутоиммунным реакциям индивидуума может активировать выработку аутоантител, приводя к развитию аутоиммунного заболевания.
Такой механизм развития аутоиммунных болезней называют перекрестной реактивностью.
При ряде аутоиммунных заболеваний имеется сходство не антигенов, а аутоантител и антител к микробу, при этом специфические для микробов Т-хелперы могут активировать аутореактивных Т-киллеров.
Поскольку Т-хелпер может распознавать антиген только в комплексе с антигеном главного комплекса гистосовместимости II класса (ГКГС-II), аутоиммунная реакция может начаться лишь при условии экспрессии такого комплекса на какой-либо клеточной поверхности. Аномальная экспрессия белков ГКГС-II может быть вызвана активацией соответствующих генов под действием интерферонов гамма и альфа, фактора некроза опухолей и, возможно, некоторых других факторов. Такие механизмы отмечены, например, при хроническом вирусном гепатите С и тиреоидите Хашимото (рис.52.1).
Наличие в организме высоких титров аутоантител может приводить к:
1) подавлению функции клеток-мишеней и атрофии ткани, например, при аутоиммунной микседеме,
2) патологической активации и пролиферации клеток-мишеней, например, при базедовой болезни (диффузном токсическом зобе),
3) бесклеточному цитолизу, например, при ревматизме,
4) Т-зависимому цитолизу, например, при хроническом ауотоиммунном гастрите типа А.
Макроскопическая картина. Поскольку аутоиммунные болезни многочисленны и разнообразны, то и их макро- и микроскопические изменения также разнообразны и во многих случаях носят системный характер.
Так, в коже при ряде аутоиммунных заболеваний (дискоидная и системная красная волчанка, дерматомиозит) наблюдается очаговое или многоочаговое покраснение и уплотнение ее за счет пролиферации фибробластов под действием избыточных количеств факторов роста и патологические отложения коллагена. При вульгарной пузырчатке, при которой имеются антитела к десмосомам базальных слоев эпидермиса, или при буллезном пемфигоиде (антитела к антигенам базальной мембраны эпидермиса) отмечается отслойка эпидермиса в виде пузырей.
Нарушения пассивных движений в суставах, в которых происходит разрушение синовиальной выстилки и суставных поверхностей с избыточным разрастанием соединительной ткани, наблюдается при ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилоартрите, ревматизме.
Изменения в сердце при ревматизме заключаются в утолщении створок пораженных клапанов с отложением на них тромботических масс, что при затухании процесса ведет к стенозу и/или недостаточности клапана. Может наблюдаться также патологическое разрастание соединительной ткани в эндокарде и в миокарде. При ряде заболеваний, протекающих с системными васкулитами, наблюдается полисерозит. В основном же изменения во внутренних органах при аутоиммунных заболеваниях выявляются при микроскопическом исследовании.
Микроскопическая картина. Наиболее общими микроскопическими проявлениями аутоиммунных заболеваний являются лимфоцитарные инфильтраты и гранулемы в различных органах, васкулиты с лимфоцитарной инфильтрацией стенок сосудов (чаще артерий) или формированием в них или вокруг них макрофагальных гранулем, нередко пролиферация интимы в них со значительным стенозом, а то и облитерацией просвета сосудов, патологические разрастания соединительной ткани, атрофия или, реже, компенсаторная пролиферация паренхиматозных клеток в пораженной ткани. Более детально патоморфологическая характеристика наиболее часто встречающихся аутоиммунных заболеваний излагается в частном курсе патологической анатомии.
Клинические проявления. Наиболее общими проявлениями для большинства аутоиммунных заболеваний являются субфебрильная температура, астения и, в ряде случаев, похудание, обусловленные высокой концентрацией в крови интерлейкина-1 и фактора некроза опухолей. Боли, припухлость и ограничение подвижности суставов различного калибра ведут к атрофии мышц и костей с развитием остеопороза, часто осложняющегося патологическим переломами, в первую очередь, позвонков, ребер, шейки бедренной кости, костей предплечья. Васкулиты сопровождаются болями в различных частях тела, иногда нестерпимыми, развитием инфарктов, появлением выпотов в серозных полостях, затрудняющих работу сердца и легких, ишемией миокарда со всеми вытекающими отсюда проявлениями и последствиями. Поражение почек, в основе которого лежат васкулиты и гломерулиты, наблюдающееся при ряде таких заболеваний, сопровождается артериальной гипертензией, протеинурией и нарастанием нефросклероза с явлениями хронической почечной недостаточности. Поражения ЦНС, обусловленные как васкулитами, так и нарушением синтеза миелина, проявляются разнообразной неврологической и психиатрической симптоматикой, начиная от параличей и судорог и заканчивая депрессиями и психозами.
Поскольку основным методом лечения таких больных является постоянная иммуносупрессия, а основными иммуносупрессорами являются глюкокортикоидные гормоны, то значительная часть наблюдающейся у таких больных симтоматики связана с их применением: развивающийся синдром Иценко-Кушинга с ожирением, стероидным сахарным диабетом, остеопорозом, стероидными язвами желудка и 12-перстной кишки. Поскольку аутоиммунные заболевания сопровождаются различными дефектами иммунитета, и это явление потенцируется проводимым лечением, больные страдают многочисленными инфекционными заболеваниями, которые чаще всего и оказываются непосредственной причиной их смерти.
