Определение. Гиалиново-капельная дистрофия — внутриклеточный диспротеиноз с накоплением в цитоплазме крупных белковых капель, напоминающих гиалин.
Встречаемость. Встречается в эпителии проксимальных канальцев при гломерулонефритах и изредка при алкоголизме в гепатоцитах.
Условия возникновения. Условием при гломерулонефритах является нарушение целостности клубочкового фильтра с последующей реабсобрцией избыточного количества белков эпителием проксимальных канальцев. При алкоголизме условие — токсическое повреждение внутриклеточных структур гепатоцита.
Механизмы возникновения. При гломерулонефритах происходит инфильтрация больших количеств белков при их реабсорбции в эпителии проксимальных канальцев и гипоутилизация, связанная с неспособностью лизосом расщепить такое количество белка. При алкогольном поражении гепатоцитов происходит декомпозиция мембран органелл, распад фосфолипидов, при этом фосфатный компонент, соединяясь с ионами кальция, выпадает в осадок в виде электронноплотных фосфатов кальция, а липидная часть помимо формирования липидных капель в ряде случаев формирует с какими-то белковыми компонентами цитоплазмы миелиноподобные фигуры (тельца Маллори), напоминающие на электроннограмме отпечатки пальцев (finger prints).
Макроскопическая картина. Макроскопически эта дистрофия не диагностируется.
Микроскопическая картина. Наличие в цитоплазме эпителия проксимальных канальцев крупных глыбок, интенсивно окрашивающихся эозином. На ультраструктурном уровне при гломерулонефрите этим глыбкам соответствуют увеличенные в размерах вторичные лизосомы, при алкогольном поражении гепатоцитов — миелиноподобные фигуры (рис.15.1а).
Клиническое значение. Клинического значения гиалиново-капельная дистрофия не имеет. При микроскопическом исследовании почек является доказательством повышенной проницаемости клубочкового фильтра.
Амилоидоз
Определение. Амилоидоз — это сосудисто-стромальная дистрофия, характеризующаяся внеклеточным накоплением в тканях сложного гликопротеида — амилоида1.
Встречаемость. Амилоидоз — достаточно редкое патологическое состояние. Из всех форм несколько чаще встречается приобретенный вторичный амилоидоз.
Классификация. Различают следующие основные формы амилоидоза:
1) AL (immunoglobulin L ight chaines derived A myloidosis) — форма первичного амилоидоза, связанная с гиперпродукцией злокачественно измененными плазматическим клетками и В-лимфоцитами иммуноглобулинов, содержащих легкие цепи. Эти иммуноглобулины составляют белковый компонент амилоида при данной форме амилоидоза;
2) АА ( A cquired A myloidosis) — вторичный или приобретенный амилоидоз. В эту форму также включают амилоидоз ASC ( S ystemic senile C ardiovascular A myloidosis) — старческий кардиоваскулярный амилоидоз;
3) AF ( A myloidosis F amilial) — семейный, генетически обусловленный, наследственный амилоидоз. Наиболее распространена и изучена аутосомно-рецессивно наследуемая форма. Эта форма амилоидоза характерна для определенных этнических групп, предки которых были выходцами с берегов Средиземного моря — армян, турок, болгар, греков, евреев-сефардов, арабов и других. Реже встречается аутосомно-доминантная форма с отложением амилоида преимущественно в периферических нервах;
4) AH (Н emodialysis related A myloidosis) — форма вторичного амилоидоза, развивающегося у больных, находящихся на хроническом гемодиализе.
Большинство форм амилоидоза — распространенный, системный амилоидоз, но встречается и местный, например, в некоторых опухолях.
Биохимически различают 15 различных вариантов амилоидоза в зависимости от состава его основного белкового компонента.
Условия возникновения. Амилоидоз AL развивается в организме больных особыми формами злокачественных опухолей — парапротеинемическими лимфомами и миеломной болезнью, для которых характерна продукция и выделение в кровь парапротеинов — белков, в норме в ней не существующих.
Непременным условием развития амилоидоза АА является длительное (от одного года и более) существование в организме очага хронического (главным образом, гнойного) воспаления. Эта форма амилоидоза развивается как осложнение хронических абсцессов (особенно в легких), хронического гнойного остеомиелита, фиброзно-кавернозного туберкулеза легких и костно-суставного туберкулеза с гнойными свищами, бронхоэктатической болезни, малярии. Предшественник амилоида a-глобулин (обозначаемый в этих случаях как сывороточный амилоидный белок) при этом синтезируется гепатоцитами под действием высоких концентраций медиаторов воспаления — интерлейкинов-1 и -6, циркулирует в крови, фиксируясь затем в тканях в форме фибриллярного компонента амилоида.
Высокие концентрации в крови a-глобулина при хроническом гнойном воспалении есть всегда, но не всегда это осложняется амилоидозом, что, по мнению академика М.А.Пальцева и соавторов (2000), может быть связано с наследственной недостаточностью ферментов макрофагов, участвующих в его разрушении.
Семейный амилоидоз AF, проявляющийся так называемой периодической болезнью (синоним — средиземноморская перемежающаяся лихорадка) связан с рецессивно наследуемой генетической аномалией, приводящей к появлению в крови у этих лиц патологических иммуноглобулинов. Доминантно наследуемый амилоидоз AF также связан с генетической аномалией, но детально не изучен.
Хронический гемодиализ, позволяющий продлевать жизнь больным с хронической почечной недостаточностью за счет замещения функции неработающих почек, способствует накоплению в крови b2-микроглобулина, фильтрующегося в почках, но не фильтрующегося в диализаторе. Из этого белка и происходит синтез амилоида.
Механизмы возникновения. Механизмом развития амилоидоза AL является извращенный синтез опухолевыми клетками парапротеинов — иммуноглобулинов легких цепей. Уже в тканях из них формируется фибриллярный F-компонент, который, соединяясь с плазменным гликопротеидным Р-компонентом, образует амилоид.
В основе амилоидоза АА лежит избыточный синтез a-глобулина гепатоцитами и, возможно, его гипоутилизация. Считается, что макрофаги участвуют в деградации этого белка, и из продуктов этой деградации на поверхности макрофагов происходит сборка F-компонента амилоида.
Механизм амилоидоза ASC, возникающего у некоторых людей только в возрасте 80–90 лет, лишь гипотетически может быть объяснен извращенным синтезом плазменных белков.
Амилоидоз AF возникает как следствие извращенного синтеза белков плазмы крови. Более детально механизмы при этой форме амилоидоза не изучены.
Механизмом амилоидоза AH является гипоутилизация b-глобулина при хронической почечной недостаточности. Связь с хронически гемодиализом заключается в том, что без него этот амилоидоз не развивается.
Амилоидоз в опухолях также связывают с извращенным синтезом, по крайней мере, в опухолях эндокринных органов, при этом в качестве предшественников F-компонента амилоида рассматриваются вырабатываемые опухолью пептидные гормоны.
Макроскопическая картина. Макроскопически диагностируется только амилоидоз АА, комплекс изменений при котором Р.Вирховым был обозначен как «сальная болезнь». При этой форме амилоид может откладываться практически везде, однако, наиболее часто поражаются почки, печень, селезенка, надпочечники, реже — миокард, слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, кожа. Для этой дистрофии характерны:
1) «большая сальная почка» — резкое увеличение почек в размерах (масса может увеличиваться вдвое) преимущественно за счет утолщения коркового вещества (рис.16.1). Почка имеет беловато-желтоватый цвет и сальный блеск на разрезе. В некоторых случаях при длительном течении заболевания, точнее, при медленном его прогрессировании, успевает развиться амилоидный нефросклероз, при котором почки уменьшаются в размерах;
2) «большая сальная печень» — увеличение печени до 2,5–3 кг, приобретающей светло-желтую окраску и сальный блеск на разрезе (рис.16.2а);
3) «большая сальная (ветчинная) селезенка» либо «саговая селезенка». При диффузном, равномерном отложении амилоида орган увеличен в 2–3 раза, имеет на разрезе буроватый или серовато-красный цвет и сальный блеск. При отложении амилоида в лимфатических фолликулах селезенка увеличена в меньшей степени, на разрезе сероватые увеличенные фолликулы напоминают распаренные зерна саго — крупы, изготавливаемой из сердцевины различных пальм, а также (саго-эрзац) из зерен кукурузы, картофеля (рис.16.3а, 16.4).
При амилоидозе органы становятся уплотненными, менее эластичными. Для подтверждения на вскрытии диагноза амилоидоза ставится реакция Вирхова: после обработки среза органа люголевским раствором, а затем 10% серной кислотой его поверхность приобретает сине-зеленый цвет.
Микроскопическая картина. Амилоид в микропрепаратах выглядит как аморфная эозинофильная масса (рис.16.4а), которую можно отличить от гиалина по особенностям ее накопления, а также с помощью специальных окрасок. При использовании красителя конго-рот амилоид избирательно выкрашивается в красный цвет, однако иногда возникает ложноположительное окрашивание, поэтому обязательно дополнительное исследование микропрепарата в поляризованном свете — амилоид обладает анизотропией и при скрещивании осей поляроидов на общем темном фоне препарата «светится» зеленоватым светом (рис.16.5а). Амилоид также выявляется с помощью окраски генцианвиолетом, при этом он окрашивается в фиолетовый цвет.
При амилоидозе AL амилоид обычно откладывается в небольших количествах, главным образом, в стенках сосудов.
При амилоидозе AF амилоид обнаруживается в небольших количествах в почках в стенках сосудов, в клубочках, а также в стенках сосудов в других органах.
Наиболее объемные и выраженные депозиты амилоида наблюдаются при амилоидозе АА:
а) в стенках сосудов под эндотелием и по ходу эластических мембран артерий (рис.16.6а),
б) в почечных клубочках (рис.16.7),
в) под эпителием вдоль базальных мембран (рис.16.8а),
г) диффузно в соединительнотканном матриксе,
д) в пространствах Диссе — между эндотелием синусоидов и гепатоцитами — в печени (рис.16.9а).
Прижизненная диагностика амилоидоза АА обычно основывается на исследовании инцизионного биоптата слизистой оболочки рта или щипкового биоптата слизистой оболочки толстой кишки, при этом амилоид обнаруживают в стенках сосудов и под эпителием по ходу базальных мембран.
При амилоидозе ASC амилоид преимущественно откладывается в сосудах миокарда.
Амилоидоз АН проявляется накоплением амилоида, главным образом, в синовиальных оболочках и околосуставных тканях крупных суставов.
Клиническое значение. Наибольшее клиническое значение имеет амилоидоз АА. Замещение почечных клубочков амилоидом ведет к хронической почечной недостаточности, которая чаще всего и бывает непосредственной причиной смерти таких больных.
Отложение амилоида в пространствах Диссе в печени ведет к нарушению ее детоксицирующей и белковосинтетической функции, поскольку гепатоциты оказываются в известной степени изолированными от синусоидов. Такое накопление амилоида также может вести к повышению давления в системе воротной вены за счет сдавления синусоидов, нарушению оттока крови от непарных органов брюшной полости и скоплению тканевой жидкости в полости брюшины — асциту.
Отложение амилоида в сердце разобщает кардиомиоциты и питающие их капилляры, что ведет к хронической гипоксии и нарушению деятельности сердца.
Рецессивно наследуемый амилоидоз AF проявляется приступами острого серозного перитонита или плеврита, самостоятельно проходящими без всякого лечения через 3–4 дня, что, однако, не связано непосредственно с амилоидозом. При доминантно наследуемом амилоидозе наблюдается полинейропатия.
Роговая дистрофия
Определение. Роговая дистрофия — смешанная белковая дистрофия, сопровождающаяся избыточным накоплением кератина в эпителиальных клетках и на поверхности эпидермиса.
Встречаемость. Наблюдается в коже большинства людей в местах, подверженных часто повторяющемуся трению или давлению. Также достаточно часто встречается гиперкератоз кожи при гиповитаминозе С. Реже эта дистрофия отмечается в некоторых кожных и других эпителиальных опухолях.
Классификация. Общепринятой классификации роговой дистрофии не существует. Условно ее можно разделить на:
1) врожденный генерализованный гиперкератоз кожи при так называемом ихтиозе,
2) омозолелости,
3) кератоз устьев волосяных фолликулов,
4) гиперкератоз и паракератоз в эпителиальных опухолях.
Условия возникновения. Условием для развития роговой дистрофии в эпидермисе является многократное механическое воздействие на него, такое как трение тесной обуви, давление какого-либо инструмента на кожу ладоней, постоянное расчесывание при кожных заболеваниях, сопровождающихся зудом.
При гиповитаминозе С, отмечающемся преимущественно в зимнее время, наряду с другими изменениями возникает ороговение устьев волосяных фолликулов. Условия возникновения роговой дистрофии в опухолях неизвестны.
Механизмы возникновения. Возникновение омозолелостей происходит за счет избыточного синтеза кератина клетками поверхностного слоя эпидермиса. Известно, что клетки поверхностного слоя эпидермиса вырабатывают кейлоны, которые тормозят деление клеток базального слоя и тем самым контролируют темпы обновления эпидермиса. Вероятно, испытывающие повторяющиеся механические воздействия клетки поверхностного слоя вырабатывают дополнительные количества кейлонов, новые эпидермоциты медленнее приходят им на смену, в результате чего клетки поверхностных слоев успевают синтезировать большие количества кератина.
Кератин в норме содержится во всех эпителиальных клетках, в том числе и клетках устьев волосяных фолликулов. При недостатке витамина С эти эпителиальные клетки начинают такжеосуществлять избыточный синтез кератина.
Какие факторы непосредственно активируют избыточный синтез кератина в опухолях, не установлено.
Макроскопическая картина. В зонах омозолелости кожа имеет деревянистую плотность и желтоватый цвет. В ряде случаев кожа приобретает шершавый, белесоватый вид (рис. 17.1а). Кератоз в устьях волосяных фолликулов проявляется шершавостью кожи, что особенно хорошо прослеживается на коже ягодиц. В опухолях кератоз макроскопически обычно не заметен.
Микроскопическая картина. В эпидермисе утолщен роговой слой, в поверхностных эпидермоцитах выявляются множественные резко эозинофильные глыбки кератина. В устьях волосяных фолликулов отложения кератина на поверхности эпителиальных клеток имеют вид эозинофильных слоистых или гомогенных масс. В кожных опухолях избыток кератина выглядит так же, как и в омозолелостях. В ороговевающем плосклеточном раке за счет изгибов слоев эпителия кератин имеет вид так называемых «роговых или раковых жемчужин».
Клиническое значение. Развитие омозолелостей имеет приспособительное значение как противодействие организма интенсивным физическим воздействиям: если бы эта дистрофия не развивалась, кожа бы в этих участках разрушалась, как это бывает при формировании влажных мозолей. Шероховатая кожа ягодиц в клинической практике служит надежным симптомом для диагностики гиповитаминоза С, не достигающего еще степени цинги. Наличие ороговения в плоскоклеточных раках указывает на более высокую степень дифференцировки опухоли и относительно более благоприятный прогноз.
Углеводные дистрофии
Определение. Углеводные дистрофии — дистрофии, связанные с накоплением или, наоборот, снижением содержания в клетках гликогена.
Встречаемость. Чаще всего углеводная дистрофия наблюдается при сахарном диабете, который является весьма распространенным страданием, и некоторых других эндокринных заболеваниях. Утрата клетками гликогена наблюдается при истощении, переохлаждении организма, шоке. Так называемые гликогенозы, обусловленные генетической аномалией, встречаются редко.
Классификация. Углеводные дистрофии со знаком «плюс» подразделяются на врожденные и приобретенные.
Условия возникновения. Условием накопления гликогена является недостаточность ферментных систем, ответственных за его расщепление или утилизацию глюкозы. Снижение содержания гликогена связано или с нарушением поступления глюкозы в клетки, или с усилением гликогенолиза.
Механизмы возникновения. Снижение содержания гликогена в клетках при сахарном диабете может быть связано с гипоакцепцией глюкозы, обусловленной либо недостатком инсулина при диабете I типа, либо нарушением внутриклеточного транспорта глюкозы при диабете II типа. Это состояние при сахарном диабете может быть связано и с гиперкатаболизмом под действием избыточных концентрацией глюкагона. Этот же механизм реализуется при шоке, кровопотере, переохлаждении.
Патологическое накопление гликогена в эпителии проксимальных и дистальных почечных канальцев вызвано инфильтрацией поступающей из первичной мочи глюкозой, которая превращается в гликоген. В основе избыточного накопления гликогена в печени или скелетных мышцах при гликогенозах лежит гипоутилизация, связанная с врожденной недостаточностью ферментов, осуществляющих катаболизм гликогена.
Макроскопическая картина. При избыточном накоплении гликогена в гепатоцитах печень оказывается увеличенной. При некоторых гликогенозах могут быть утолщены язык, мышечная оболочка пищевода, желудка. Утрата клетками гликогена макроскопически не определяется.
Микроскопическая картина. Для оценки содержания гликогена в клетках ткани фиксируют в спирте, а не в водном растворе формалина, в котором гликоген растворяется. При постановке ШИК-реакции в гепатоцитах, миоцитах, нефроцитах, кардиомиоцитах определяется соответственно увеличенное или сниженное содержание гликогена, который при этом выкрашивается в малиновый цвет (рис.18.1а).
Клиническое значение. Снижение содержания гликогена в клетках — это снижение устойчивости клеток к гипоксии: чем меньше в цитоплазме запасы гликогена, тем быстрее в условиях гипоксии может наступить некроз, то есть гибель клетки, поскольку гликоген является субстратом для синтеза АТФ в анаэробных условиях. Повышенное содержание гликогена в клетках при гликогенозах неблагоприятно отражается на их функциях. Особенно это касается нарушения сократимости миоцитов скелетных мышц и кардиомиоцитов, что проявляется мышечной слабостью и нарастающей сердечной недостаточностью.
