Л Е К Ц И Я № 10
Тема: «Антихолинергические
средства»
Санкт-Петербург
Антихолинергические средства (холинолитики, холиноблокаторы) – ослабляют или предотвращают взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами.
Все эти вещества являются средствами прямого типа действия. Они не влияют на синтез, высвобождение и гидролиз ацетилхолина. Они блокируют холинорецепторы и устраняют парасимпатические влияния, т.е. вызывают эффекты, противоположные эффектам ацетилхолина.
Классификация холинолитиков
 Холиноблокаторы (Холинолитики)
| |
| М-холиноблокаторы |  Н-холиноблокаторы
|
| Ганглиоблокаторы | Миорелаксанты |
М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ
Препараты классифицируются на основе избирательности действия на М-холинорецепторы и по химическому строению.
НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ М-ХОЛИНОЛИТИКИ
Средства природного происхождения:
АТРОПИН (МНН)
Атропин и другие алкалоиды получают из растений семейства Паслёновые – Atropa belladonna (беладонна), Hyoscyamus niger (белена), Datura stramonium (дурман).
Название «Atropa belladonna» парадоксально, т.к. термин «Atropos» означает «три судьбы, приводящие к бесславному окончанию жизни». А «belladonna» (очаровательная женщина) – термин, обусловленный тем, что экстракт из этого растения, закапываемый красавицам Венецианского двора в глаза, придавал им «сияние». Препараты красавки на протяжении многих столетий известны народной медицине Индии.
Механизм действия: атропин обладает очень большим сродством (тропностью = аффинитетом = высокой избирательностью) к М-холинорецепторам, особенно периферическим. Он вступает в конкурентные отношения с ацетилхолином. Атропин блокирует М-холинорецепторы и на его фоне ни ацетилхолин, ни другие прямые М-холиномиметики не смогут подействовать на рецептор и оказать своё активирующее действие.
Фармакологические свойства атропина
1. Снижается тонус и двигательная активность всех отделов ЖКТ, желче- и мочевыводящей системы.
2. Расслабляется гладкая мускулатура бронхов (бронхи расширяются).
3. Снижается функция желез внешней секреции: слюнных, носоглоточных, потовых, бронхиальных, пищеварительных.
4. Действие на глаз:
а) расширение зрачка (мидриаз) за счёт блокады М-холинорецепторов круговой мышцы глаза;
б) повышение внутриглазного давления (ВГД), т.к. радужная оболочка смещается в переднюю камеру глаза и затрудняет отток жидкости;
в) происходит натяжение цинновой связки, уплощение хрусталика, удлинение фокусного расстояния. Глаз настраивается на дальнюю точку видения и чётко не воспринимает близлежащие предметы – «паралич» аккомодации.
Возможна фотофобия, т.к. глаз находится в состоянии «паралича» аккомодации и не может реагировать на яркий свет.
Мидриаз при местном применении атропина – max действия в течение 30-40 минут, полное восстановление функций глаза через 7 дней.
5. Действие на сердечно-сосудистую систему (ССС):
а) тахикардия за счёт устранения парасимпатических влияний;
б) атропин не влияет на АД, но устраняет расширение сосудов и гипотензию под влиянием холиномиметиков.
6. Действие на ЦНС
В терапевтических дозах влияния нет. В больших дозах – стимуляция коры головного мозга, сопровождающаяся двигательным и психическим возбуждением (психозы).
Фармакокинетика:
Атропин хорошо всасывается из ЖКТ и со слизистых оболочек, проникает через плацентарный барьер и секретируется с молоком и слюной.
Применение:
1. В качестве спазмолитика при кишечных, почечных, печёночных коликах, спазмах моче- и желчевыводящих путей, желчнокаменной болезни, холециститах, спазмах желудка, спазмах бронхов (не рекомендуется при бронхиальной астме, т.к. сильно сгущает секрет бронхиальных желёз).
2. При язвенной болезни ЖКТ – атропин устраняет спазмы и уменьшает секрецию желудочного сока. Но в настоящее время с этой целью его не применяют.
3. В офтальмологии:
а) Мидриаз используют для диагностики глазного дна;
б) При острых воспалительных заболеваниях и травмах глаза – атропин, вызывая расслабление мышц глаза, способствует его функциональному покою и ускоряет ликвидацию патологического процесса.
4. С целью премедикации в анестезиологии:
а) Уменьшает секрецию бронхиальных и носоглоточных желез;
б) Устраняет спазм мышц гортани;
в) Предотвращает рефлекторную остановку сердца при применении наркозных средств во время операций.
5. Применяется при некоторых формах аритмий.
6. При отравлении холиномиметиками (в том числе антидот при отравлении ФОС).
Побочные эффекты: сухость во рту, расширение зрачка, тахикардия, атония кишечника и мочевого пузыря.
Противопоказания: глаукома, затруднение мочеиспускания, тахикардия.
Форма выпуска: ампулы, глазные капли.
Острое отравление атропином:
Картина отравления связана с угнетением ПСНС и проникновением атропина в ЦНС.
Симптомы интоксикации: сухость слизистых, нарушение речи, акта глотания, выраженная тахикардия, повышение температуры тела за счёт уменьшения потоотделения, задержка мочеиспускания, запор, зрачки сильно расширены, фотофобия, головные боли, нарушение ориентации, двигательное и речевое возбуждение, галлюцинации, возможно угнетение дыхания.
Меры помощи: проводят мероприятия по удалению яда из организма (промывание желудка, сифонные клизмы, форсированный диурез). Внутривенно вводят периодически антихолинэстеразные средства (АХЭС), до признаков устранения блокады М-холинорецепторов. Больного помещают в затемнённую комнату, грелки со льдом, обтирание холодной водой, катетеризация мочевого пузыря, мероприятия по поддержанию дыхания.
Комбинированные препараты красавки:
таблетки: «Беллалгин» (+ бензокаин, анальгин, натрия гидрокарбонат)
«Белластезин» (+ бензокаин)
«Беллатаминал» (+ фенобарбитал, эрготамин)
«Бесалол» (+ фенилсалицилат)
суппозитории: «Бетиол» (+ ихтиол)
«Анузол» (+ оксиды и соли висмута, цинка сульфат)
ПЛАТИФИЛЛИН (МНН)
Алкалоид крестовника широколистного (Senecio platyphylloides). Более сильно выражены спазмолитические свойства, миотропное спазмолитическое средство. Применяют при спазмах гладких мышц и сосудов.
Форма выпуска: ампулы, таблетки.
Средства синтетического происхождения:
МЕТАЦИН (МНН: МЕТОЦИНИЯ ЙОДИД)
Четвертичное аммониевое соединение, не проходит через ГЭБ – действует только на периферические холинорецепторы (сильнее атропина).
Применение: при спазмах гладкой мускулатуры, в анестезиологии для уменьшения секреции желез (как бронхолитик), в акушерстве применяют для расслабления матки, сохранения беременности на ранних сроках.
Форма выпуска: таблетки.
МИДРИАЦИЛ (МНН: ТРОПИКАМИД)
ЦИКЛОМЕД (МНН: ЦИКЛОПЕНТОЛАТ)
Применяют в офтальмологии для расширения зрачка в диагностических целях (замена атропину). Действие тропикамида наступает через 15-20 минут, продолжительность до 2-х часов. Действие циклопентолата через 15-30 минут, продолжительность до 12 часов, остаточные эффекты до суток.
Форма выпуска: глазные капли.
СЕЛЕКТИВНЫЕ (ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ) М-ХОЛИНОЛИТИКИ:
ГАСТРОЦЕПИН (МНН: ПИРЕНЗЕПИН)
Преимущественно влияет на М-холинорецепторы желудка.
Применение: язвенная болезнь желудка и 12-пёрстной кишки.
Форма выпуска: таблетки, ампулы.
АТРОВЕНТ (МНН: ИПРАТРОПИЯ БРОМИД)
Преимущественно влияет на М-холинорецепторы бронхов.
Применение: бронхиальная астма.
Форма выпуска: аэрозоль.
БУСКОПАН (МНН: ГИОСЦИНА БУТИЛБРОМИД)
Преимущественно влияет на М-холинорецепторы гладкой мускулатуры.
Применение: почечная, желчная, кишечная колика; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения.
Форма выпуска: таблетки, суппозитории.
ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ
Ганглиоблокаторы (ГБ) воздействуют на Н-холинорецепторы парасимпатических и симпатических ганглиев, в результате чего тормозится передача возбуждения с преганглионарного на постганглионарное нервное волокно.
ГБ оказывают также воздействие на Н-холинорецепторы каротидного клубочка и мозгового вещества надпочечников.
В общей картине фармакологических эффектов преобладает:
1. Блокада парасимпатических ганглиев: уменьшение моторики ЖКТ, угнетение секреции желез, расширение бронхов, нарушение аккомодации, расширение зрачка, тахикардия, понижение тонуса мочевого пузыря;
2. За счёт блокады Н-холинорецепторов мозгового вещества надпочечников уменьшается выход катехоламинов в кровь;
3. В результате блокады симпатических ганглиев уменьшается поступление сосудосуживающих импульсов от ЦНС к сосудам, наблюдается понижение АД.
В настоящее время в РФ зарегистрирован единственный препарат:
ПЕНТАМИН (МНН: АЗАМЕТОНИЯ БРОМИД)
Плохо всасывается из ЖКТ, трудно проникает в ЦНС. В организме более активен при парентеральном введении, действие сохраняется около 1-4 часов.
Показания:
1. Нарушение периферического кровообращения (облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно);
2. Лечение отёка мозга, отёка лёгких;
3. Гипертонический криз, тяжёлые формы гипертонической болезни, требующие лечения в стационаре.
Побочные эффекты: слабость, головокружение, тахикардия, сухость во рту, запоры, задержка мочеиспускания, расширение зрачка, ортостатическая гипотония.
При передозировке назначают α-адреномиметики повышающие АД, М-холиномиметики, антихолинэстеразные средства.
Форма выпуска: ампулы.
ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ МИОРЕЛАКСАНТЫ
Периферические миорелаксанты (МР) или курареподобные средства – вещества, расслабляющие скелетную мускулатуру. Создать такую группу удалось благодаря имеющемуся в некоторых растениях веществу – кураре.
Кураре – смесь сгущенных экстрактов из ядовитых растений родов Strychnos (чилибуха), Chondrodendron и др. Использовался индейцами Америки в качестве стрельного яда. В медицинской практике применяется с середины XX века. В медицинской практике в качестве лекарственных препаратов используют их синтетические аналоги.
Все МР блокируют передачу возбуждения с двигательных нервов на скелетную мышцу. Вещества действуют на уровне постсинаптической мембраны, связываясь с Н-холинорецепторами.
При парентеральном введении МР развивается мышечная слабость с последующим развитием паралича. Вначале выключаются мышцы пальцев рук и ног, глаз, лица, мышцы шеи, конечностей, грудины, брюшной области, межрёберные мышцы. В последнюю очередь – диафрагма, смерть наступает от остановки дыхания.
Большинство препаратов имеют в своём составе четвертичный атом азота и не всасываются из ЖКТ. Применяются во время операций и других экстренных случаях парентерально (ампулы или флаконы с раствором или сухим веществом).
Побочные эффекты:
1. Использование требует осторожности, т.к. возможна остановка дыхания (в крайних случаях подключают к аппарату ИВЛ).
2) Повышенная саливация, потливость, тахикардия, мидриаз, снижение АД, мышечные боли.
АРДУАН (МНН: ПИПЕКУРОНИЯ БРОМИД)
Длительность действия до 1 часа.
НОРКУРОН (МНН: ВЕКУРОНИЯ БРОМИД)
Начало действия через 1-2 минуты, длительность 20-35 минут.
Форма выпуска (обоих препаратов): флаконы (лиофилизат).
РОКУРОНИЯ БРОМИД (МНН)
Начало действия через 1,5 минуты, длительность до 1 часа.
Форма выпуска: флаконы (раствор).
Показания к применению антидеполяризующих миорелаксантов:
Эндотрахеальная интубация и релаксация скелетной во время операции.
ДИТИЛИН (МНН: СУКСАМЕТОНИЯ ЙОДИД)
ЛИСТЕНОН (МНН: СУКСАМЕТОНИЯ ХЛОРИД)
Длительность действия 8-10 мин. Вводится только в стационаре.
Показания к применению деполяризующих миорелаксантов:
1. Эндотрахеальная интубация и релаксация скелетной во время операции;
2. Ортопедические процедуры (вправление вывихов, репозиция костных обломков;
3. Эндоскопические процедуры (ларинго-, бронхо-, эзофагоскопия);
4. Лечения симптоматических судорог (столбняк, отравление стрихнином).
Побочные эффекты: мышечные боли, возникающие через несколько часов, после введения препарата.
Форма выпуска: ампулы.
МР применяются только в условиях специализированного стационара при наличии соответствующей аппаратуры для проведения искусственного дыхания и специфических антидотов.
При передозировке МР:
а) Используют антихолинэстеразные средства, которые повышают концентрацию свободного ацетилхолина в области постсинаптической мембраны и вытесняют МР и восстанавливают нервно-мышечную передачу (раствор прозерина).
б) При передозировке солями суксаметония – аппарат искусственного дыхания (ИВЛ) до тех пор, пока не разрушится препарат (8-10 мин). В тяжёлых случаях делают переливание крови. Фармакологического антагониста для дитилина нет. Введение антихолинэстеразных средств усиливает картину отравления.
Препараты ботулотоксина – лекарственные препараты, блокирующие нервно-мышечную передачу. В настоящее время на территории РФ зарегистрированы и обладают всеми разрешительными документами несколько препаратов, самым известным из них является – Ботокс.
Ботокс представляет собой белковый комплекс, получаемый от бактерий Clostridium botulinum. Первый этап действия ботулинического токсина (смертельная доза 0,0004 мкг/кг веса) – специфическое связывание молекулы с пресинаптической мембраной (процесс занимает 30 минут). Второй этап и третий этап включает проникновение внутрь и блокада высвобождения ацетилхолина из пресинаптической мембраны холинергических нервов. Конечным эффектом этого процесса является стойкая денервация мышц.
Наряду с процессом денервации, в этих мышцах протекает процесс реиннервации путем появления боковых отростков нервных терминалей, что приводит к восстановлению мышечных сокращений через 4-6 месяцев после инъекции. При внутриклеточной инъекции в области локализации потовых желез (подмышечные впадины, ладони, стопы) развивается блокада постганглионарных симпатических нервов и прекращается повышенное потоотделение (гипергидроз) на 6-8 месяцев.
