Механизмы действия и биотрансформация. Известно, что ион кальция Ca2+ участвует в передаче нервных импульсов, в поддержании тонуса скелетной и гладкой мускулатуры

Известно, что ион кальция Ca²+ участвует в передаче нервных импульсов, в поддержании тонуса скелетной и гладкой мускулатуры, в свертывании крови, образовании и сохранении целостности костной ткани и других физиологических процессах. Ион Mg²+ уменьшает возбудимость нейронов, снижает нервно-мышечную проводимость, участвует в ферментативных реакциях, в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы.

Ион кальция входит в состав зубной, костной, мышечной и нервной ткани. При снижении содержания ионов кальция в крови ниже нормы повышается возбудимость мышц, что нередко приводит к судорогам.

По физиологическому действию Mg²+ является антагонистом ионов Ca²+. Так, если соли магния вызывают наркоз и паралич, то соединения кальция снимают это явление. Аналогично действие, оказываемое соединениями кальция, подавляется солями магния.

Контроль качества

Определение подлинности

Подлинность препарата определяют по катиону магния:

MgC1₂ + Na₂HPO₄ + NH₃ → NH₄MgPO₄↓ + 2NaC1.

Образуется белый осадок двойного фосфата аммония и магния.

Реакцию проводят, добавляя NH₄C1. При этом образуется аммиачная буферная система с постоянным значением рН 9,25±1, что препятствует образованию аморфного осадка гидроксида магния Mg(OH)₂.

Испытания на подлинность можно осуществлять посредством микрокристаллоскопической реакции капельным методом на предметном стекле. При быстрой кристаллизации образуется MgNH₄PO₄ • 6H₂O с характерной формой кристаллов.

Ион магния Mg²+ можно обнаружить, осаждая его избытком гидроксида натрия. Образующийся Mg(OH)₂представляет собой белый студенистый осадок, нерастворимый в избытке раствора гидроксида натрия. При добавлении нескольких капель йода осадок приобретает темно-коричневую окраску.

Реакция с 8-оксихинолином в присутствии аммиака и хлорида аммония (аммиачный буфер) приводит к образованию зелено-желтого кристаллического осадка внутрикомплексного оксихинолята магния:

Подлинность препаратов кальция хлорида определяют по катионам Са²+ и С1^-.

В результате реакции с оксалатом аммония:

(NH₄)₂C₂O₄ + CaC1₂ → СаС₂О₄↓ + 2NH₄C1.

образуется осадок, растворимый в минеральных кислотах и нерастворимый в уксусной кислоте.

Соли кальция окрашивают пламя горелки в кирпично-красный цвет.

Ионы кальция в растворе могут быть определены потенциометрически, с использованием ионоселективных электродов.

Испытания на чистоту

В природе соединения магния обычно встречаются одновременно с минералами щелочноземельных элементов - кальция, бария, а некоторые силикаты наряду с магнием содержат железо, поэтому в качестве примесей препараты магния могут содержать

кальций, барий, карбонаты щелочных металлов, железо, тяжелые металлы.

В зависимости от способа получения препаратов магния в них могут быть также примеси сульфатов и хлоридов. Содержание хлоридов не должно превышать 0,02%, а сульфатов - 0,05%. Если для обработки сырья использовали серную или соляную кислоту, загрязненную мышьяком, в препарате может присутствовать также примесь мышьяка (≤2х10^-4%).

Допустимые пределы примесей: кальций (≤0,15%), растворимые карбонаты(≤1,25%), железо (≤0,03%), тяжелые металлы (≤5х10^-4%), марганец (≤4х10^-3%).

Иногда природные соединения магния бывают окрашены в зеленый цвет вследствие присутствия в них примеси соединений железа. Если исходное сырье для получения препаратов магния было плохо очищено от примесей железа, то и субстанция магния сульфата может быть слабо окрашена. Поэтому определяют прозрачность и цветность растворов магния сульфата.

В препаратах кальция хлорида не должны присутствовать примеси растворимых солей бария, железа, алюминия, фосфатов. Допустимым считают наличие примеси сульфатов, тяжелых металлов, мышьяка, солей магния, предельное содержание которых нормируется в ФС.

Фармакопея США содержит ФС «Кальция хлорид дигидрат». Если ЛС применяется при гемодиализе, то обязательны предварительные испытания на ионы алюминия (не более 1 мкг/г), которые могут легко концентрироваться в организме, вызывая отравления. При испытании на ионы железа, алюминия и фосфата к раствору (1 г в 20 мл воды) добавляют 2 капли 3 моль/л соляной кислоты и 1 каплю фенолфталеина, затем - аммиачный буфер, пока раствор не приобретет розовую окраску, и нагревают его до кипения. Не должно наблюдаться помутнения или образования осадка гидроксидов или фосфатов. Кроме того, контролируют примеси магния и щелочных металлов, а также летучие органические примеси.

Кальция хлорид для инъекций имеет рН от 5,5 до 7,5. Для ЛС обязателен контроль бактериальных эндотоксинов.

Количественное определение проводят комплексонометрическим методом, титрант - трилон Б. В качестве индикатора используется чаще всего кислотный хром черный специальный (эриохром черный Т). Его обычно применяют в кристаллическом виде.

При рН 8-10 индикатор взаимодействует с Mg²+ с образованием винно-красного комплекса Ind ^. Mg(II).

При титровании трилоном Б в точке эквивалентности цвет раствора переходит из красного в синий (цвет индикатора), так как протекает конкурирующая реакция образования более прочного координационного соединения иона магния с 6-дентатным лигандом - этилендиаминтетраацетат-ионом:

Прочность образующегося октаэдрического комплексного аниона [ЭДТА ^. Mg(II)]^2- легко объяснима, если принять во внимание хелатную природу лиганда, образующего координационные связи иона металла с 2 донорными атомами азота и 4 атомами кислорода карбоксильных групп:

Содержание магния в препарате может быть определено весовым методом; при этом для осаждения используют как неорганические, так и органические реагенты. Можно применять двузамещенный фосфат натрия для осаждения магния в виде MgNH₄PO₄ с последующим прокаливанием осадка до пирофосфата магния MgP₂O₇. Из органических реактивов для весового определения магния чаще всего применяют 8-оксихинолин.

Количественное определение кальция хлорида в препарате проводят комплексонометрическим методом с индикатором «Кислотный хром темно-синий». Индикатор реагирует с Са²+ в щелочной среде с образованием вишнево-красного комплексного соединения. При титровании трилоном Б в точке эквивалентности окраска переходит в сине-сиреневую. Содержание кальция хлорида в препарате должно быть не менее 98,0%.

Кальция хлорид можно количественно определить аргентометрически по аниону:

CaCl₂ + 2AgNO₃ - 2AgCl↓ + Сa(NO₃)₂.

Фотометрические методы определения кальция основаны на применении специальных органических реактивов, дающих цветные комплексы с солями кальция.

Люминесцентные методы определения кальция предполагают использование соединений (например, флуорексон), которые с солями кальция в растворах образуют флуоресцирующие комплексы.

Контрольные вопросы и задания

• Какие соли катионов s- и d-элементов используют как ЛС?

• Почему запрещено применение в медицине и фармацевтическом анализе соединений ртути?

• Какая соль магния называется «горькая/английская соль»? Каково ее терапевтическое применение?

• Какие ЛС, содержащие ион кальция, применяют в медицине?

• Известно, что ион бария обладает токсическим действием. Используют ли соли бария в качестве фармацевтических препаратов?

• Охарактеризуйте физические и химические свойства магния сульфата и кальция хлорида. В какой химической форме присутствует магний и кальций в жидких средах организма?

• Какова физиологическая роль ионов Ca²+ и Mg²+ в организме?

• Приведите примеры реакций определения подлинности препаратов магния и кальция. Каковы условия их проведения?

• Принимая во внимание то, что в организме ионы кальция и магния - антагонисты, перечислите катионы металлов, являющиеся недопустимыми примесями в препаратах магния сульфат и кальция хлорид. • Опишите суть методов количественного (комплексонометрического) определения магния сульфата и кальция хлорида в фармацевтических препаратах и субстанциях. Приведите уравнения химических реакций и расчетные формулы.