(миелофиброз и остеомиелосклероз)
(Myelosis subleucemicus)
Доброкачественный сублейкемический миелоз - опухоль системы крови, при которой происходит одновременное избыточное образование фиброзной или остеоидной ткани и увеличение продукции всех трех ростков миелопоэза (гранулоцитарного, эритроидного, мегакариоцитарного).
В клинической картине этого заболевания на ранних этапах больных беспокоят боли, ощущение тяжести в левом подреберье, общая слабость, боли в костях. При осмотре больных обнаруживается спленомегалия или гепатоспленомегалия. На рентгенограммах костей отмечаются остеопороз, остеосклероз.
Исследование периферической крови выявляет умеренный нейтрофильный лейкоцитоз (10-15-20´109/л), который при прогрессировании заболевания может нарастать. В лейкоцитарной формуле наблюдается сдвиг влево до миелоцитов и промиелоцитов, нередко отмечается базофилия. Иногда в начале заболевания выявляются эритроцитоз, тромбоцитоз, но с течением заболевания у всех больных развивается анемия. Филадельфийская хромосома у больных сублейкемическим миелозом не обнаруживается.
Существенное значение в диагностике сублейкемического миелоза имеет трепанобиопсия, при которой в начальной стадии заболевания обнаруживается клеточная гиперплазия костного мозга с почти полным вытеснением жира, большим количеством мегакариоцитов. В дальнейшем обнаруживаются миелофиброз и разрастание костной ткани.
Доброкачественный сублейкемический миелоз в большинстве случаев характеризуется медленно прогрессирующим течением. Вместе с тем в последние годы описана злокачественная форма заболевания, которая характеризуется острым течением, малой выраженностью или отсутствием спленомегалии, тяжелой анемией и нейтропенией, повышенным содержанием бластных клеток, иногда гиперплазированным костным мозгом.
Лечение сублейкемического миелоза щадящее. Цитостатическая терапия часто не проводится в течение длительного времени. Нарастающий лейкоцитоз, тромбоцитоз, наличие тромбозов, бластный криз требуют назначения химиотерапии. В отличие от других форм лейкозов назначаются половинные дозы цитостатиков (миелосан, миелобромол). При наличии эритремического синдрома (плеторический синдром) - имифос. Цитостатики обычно комбинируют с анаболическими и стероидными гормонами. В случае анемии проводится компонентная гематотрансфузионная терапия. Гигантские размеры селезенки, рецидивирующие инфаркты селезенки делают необходимым проведение лучевой терапии.
Лечение терминальной стадии заболевания проводится по правилам терапии острого лейкоза.
ЭРИТРЕМИЯ
(Erythraemia)
Эритремия (истинная полицитемия, болезнь Вакеза) представляет собой доброкачественную опухоль крови, при которой основным представителем опухоли являются эритроциты. Заболевание в своем развитии проходит две стадии - стадию развернутого клинического течения и терминальную. А.В. Демидова выделяет 1 - начальную стадию, 2А - стадия развернутого клинического течения без миелоидной метаплазии селезенки, 2Б - стадия развернутого клинического течения с миелоидной метаплазией селезенки и 3 - терминальная стадия (фаза исходов).
Клиническая картина заболевания определяется стадией и продолжительностью болезни. Как правило, заболевание развивается постепенно. Больные предъявляют жалобы на головную боль, боли в области сердца, повышение артериального давления, кожный зуд, изменение цвета кожных покровов, которые приобретают красно-цианотическую окраску. При осмотре больного обращают на себя внимание цианоз, инъекция склер, спленомегалия (у 70-90% больных к моменту первой госпитализации и 100% в динамике), увеличение печени (у 40-60% больных).
В периферической крови эритроцитов до 6-10´1012/л, повышение уровня гемоглобина у мужчин больше 177 г/л, у женщин - больше 157 г/л, лейкоцитоз, тромбоцитоз. Гематокрит увеличен до 60-80%, СОЭ замедлена. Вязкость крови может превышать норму в 5-6 раз. У больных истинной полицитемией масса циркулирующей крови и эритроцитов увеличена.
Стернальная пункция при эритремии не дает полного представления об интенсивности кроветворения. Большое диагностическое значение имеет трепанобиопсия. При гистологическом исследовании костный мозг клеточный, обнаруживается гиперплазия всех трех ростков миелопоэза с уменьшением жировой ткани, мегакариоциты отличаются большими, иногда гигантскими размерами.
Дифференциальный диагноз эритремии проводится с вторичными эритроцитозами: гипоксемическими, опухолевыми и наследственными. Эритроцитозы вследствие гипоксии возникают у больных с заболеваниями органов дыхания, сердечно-сосудистыми заболеваниями, ожирением, врожденной метгемоглобинемией. В группе опухолевых, абсолютных эритроцитозов первое место занимает ренальная полицитемия, причиной которой чаще всего является гипернефроидный рак почек. Из других заболеваний почек эритроцитоз может возникнуть при поликистозе, гидронефрозе, нефрите, стенозе почечных артерий.
Стадия развернутого клинического течения, протекающая доброкачественно, длится многие годы. Переход заболевания в терминальную фазу может проявляться картиной хронического миелолейкоза, миелофиброза, острого лейкоза. Вместе с тем, у больных с клинической картиной хронического миелолейкоза не удается обнаружить филадельфийскую хромосому. Вторичный постэритремический миелофиброз развивается почти у каждого больного с длительным (более 15 лет) течением заболевания. Клинически этот синдром характеризуется нарастающей анемией, лейкоцитозом.
Из осложнений эритремии в первую очередь надо отметить сосудистые (тромбозы, эритромелалгия, нарушения мозгового кровообращения, стенокардия, инфаркт миокарда и др.), основной причиной которых является плеторический синдром (полнокровие), тромбоцитоз и нарушение коагуляции. Из других осложнений необходимо выделить опасность кровотечений, нарушение обмена мочевой кислоты вследствие повышенного разрушения клеток.
Лечение. Терапия истинной полицитемии направлена на ликвидацию плеторического синдрома и подавление повышенной активности костного мозга. На ранних стадиях заболевания 3-4 раза в неделю применяют кровопускания в дозе 400-500 мл (в стационарных условиях) и 300-400 мл в амбулатории. У пожилых людей кровопускание ограничивается 150-200 мл. Показанием для начала кровопусканий служат повышение уровня гемоглобина выше 180 г/л, гематокрит более 55%, необходимость быстрой нормализации красной крови и профилактики тромбозов. При наличии сепаратора крови может быть проведен эритроцитаферез. В случае развития железодефицитной анемии можно применять препараты железа. Для предотвращения тромбозов назначают дезагреганты (ацетилсалициловая кислота, трентал), антикоагулянты. Показанием к назначению цитостатической терапии является прогрессирование заболевания, сопровождающееся лейкоцитозом (более 10-15´109/л), тромбоцитозом более 10´1010/л, спленомегалией, а также пожилой возраст больных.
Из цитостатических препаратов применяют имифос, миелосан, миелобромол, хлорбутин, циклофосфан и др. Наиболее эффективным препаратом является имифос, с помощью которого удается получить ремиссию средней продолжительностью 2 года у 81% больных. Имифос назначается в дозе 50 мг в/в или в/м три дня ежедневно, а затем через день, всего 10-12 инъекций. В амбулаторных условиях удобно применять миелобромол, особенно при лейкоцитозе и тромбоцитозе. Лечение миелосаном менее удобно из-за длительности лечения и возможности развития гипоплазии костного мозга. Оценка эффективности терапии осуществляется не ранее чем через 2-3 месяца от ее начала, при неэффективности лечения проводится смена препарата. Лечение радиоактивным фосфором в настоящее время широко не применяется из-за его лейкозогенного действия.
Применение цитостатиков делает необходимым контроль за состоянием периферической крови. Снижение лейкоцитов до 4-5´109/л и тромбоцитов не меньше 10´1010/л требует прекращения лечения.
Переход заболевания в терминальную стадию требует индивидуального подхода. В этой фазе заболевания применение цитостатиков ограничено. Назначают симптоматические средства (андрогены, стероидные гормоны, ацетилсалициловая кислота, витамины группы В, по показаниям гемотрансфузии и др.). В случае перехода заболевания в острый лейкоз проводят ту же терапию, что и при остром миелобластном лейкозе.
ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ
(Lympholeucosis chronica)
Хронический лимфолейкоз - опухоль системы крови, возникающая из клеток предшественниц лимфопоэза, морфологически опухоль представлена зрелыми и созревающими лимфоцитами.
Лимфоциты - это клетки иммунокомпетентной системы, которая обеспечивает защиту организма от инфекции, контролирует постоянство антигенного состава организма и устраняет вещества с чужеродной антигенной информацией. В настоящее время известно три класса лимфоцитов: Т-лимфоциты, ответственные за клеточный иммунитет, В-лимфоциты, определяющие гуморальный иммунитет, и 0-лимфоциты.
Поражение при хроническом лимфолейкозе иммунокомпетентной системы определяет ряд особенностей в клинической картине заболевания: частые инфекционные осложнения, аутоиммунные реакции.
В большинстве случаев хронический лимфолейкоз представлен В-лимфоцитами (у здорового человека преобладают Т-лимфоциты 55-65%; 25-30% составляют B-лимфоциты и 10-20% 0-лимфоциты), однако опухоль может состоять из Т-лимфоцитов и пролимфоцитов.
Отсутствие нарастания атипизма клеток, составляющих субстрат опухоли, хромосомных нарушений, независимость частоты заболевания от мутагенных факторов позволяют рассматривать хронический лимфолейкоз как доброкачественную опухоль системы крови.
Хроническим лимфолейкозом болеют в основном лица среднего и пожилого возраста. До 30 лет заболевание практически не встречается.
В течении заболевания можно выделить три стадии: начальную, стадию развернутого клинического течения и терминальную.
Начальная стадия заболевания характеризуется незначительным увеличением лимфатических узлов, повышенной чувствительностью к инфекциям. В периферической крови выявляется умеренный лейкоцитоз, обычно не превышающий 30-50´109/л, абсолютный лимфоцитоз, длительное время составляющий 40-50%.
Переход заболевания в стадию развернутого клинического течения сопровождается увеличением лимфатических узлов, распространением процесса на лимфатические узлы брюшной полости, средостения, увеличением селезенки, печени. Больных беспокоят слабость, повышенная утомляемость, потливость. В периферической крови нарастает лейкоцитоз, достигающий 100-300-500´109/л. Одновременно число лимфоцитов увеличивается до 85-90%. Характерным для хронического лимфолейкоза является наличие клеток Гумпрехта, представляющих собой полуразрушенные при приготовлении мазка, размытые ядра лимфоцитов.
В миелограмме лимфоциты составляют более 30%, что является патогномоничным для хронического лимфолейкоза.
К терминальной стадии заболевания относят случаи злокачественной трансформации - развитие бластного криза. Однако последний встречается в 3-4% случаев.
Среди осложнений хронического лимфолейкоза на первое место следует поставить бактериальную инфекцию, частота которой достигает 60%. Поражение иммунокомпетентной системы приводит к развитию аутоиммунных осложнений: гемолитической анемии, тромбоцитопении. Вместе с тем, при хроническом лимфолейкозе развитие анемии и тромбоцитопении может быть обусловлено лейкозной инфильтрацией костного мозга и прогрессированием заболевания. Частым осложнением хронического лимфолейкоза является опоясывающий лишай.
Погибают больные главным образом в связи с тяжелыми инфекционными осложнениями, нарастающим истощением, геморрагическим синдромом, анемией, саркомой.
По клиническому течению выделяют типичный, доброкачественный вариант хронического лимфолейкоза: «опухолевую» форму, которая характеризуется значительным увеличением лимфатических узлов самой различной локализации при незначительном лимфоцитозе. В редких случаях встречается костномозговой вариант заболевания, характеризующийся отсутствием увеличенных лимфатических узлов, селезенки, печени при наличии лейкоцитоза и лимфоцитоза в периферической крови, почти полного вытеснения лимфоцитами гранулоцитарного и эритроидного ростков в костном мозге.
Из других редких форм хронического лимфолейкоза следует назвать пролимфоцитарный хронический лимфолейкоз, волосато-клеточный лейкоз, хронический лимфолейкоз, представленный Т-лимфоцитами.
Дифференциальный диагноз. В типичных случаях диагноз хронического лимфолейкоза не труден. Однако у ряда больных дифференциальный диагноз приходится проводить с заболеваниями, протекающими с увеличением лимфатических узлов и лимфоцитозом (инфекционный малосимптомный лимфоцитоз, инфекционный мононуклеоз), но наибольшие трудности встречаются при проведении дифференциального диагноза между хроническим лимфолейкозом и лимфоцитарной лимфомой с лейкемизацией. Последнее заболевание характеризуется системностью поражения уже в момент диагностики. Если при ретроспективном анализе удается установить период заболевания с увеличением лимфатических узлов, но без изменения в периферической крови, то диагноз склоняется в пользу лимфоцитарной лимфомы. Если же врач не имеет таких данных, то по клинической и гематологической картине провести дифференциальный диагноз крайне трудно.
Лечение. Для лечения хронического лимфолейкоза используются следующие препараты: хлорбутин (лейкеран, хлорамбуцил), циклофосфан (циклофосфамид), фотрин, дегранол, стероидные гормоны.
Показаниями к началу химиотерапии являются: ухудшение общего состояния больного, быстрое увеличение лимфатических узлов, селезенки и печени, неуклонное нарастание лейкоцитов (60-80-100´109/л), развитие цитопении, появление лейкемических инфильтратов.
Хлорбутин (таблетки по 2 мг) назначается как в условиях стационара, так и амбулаторно в дозе 0,1-0,2 мг/кг в день в течение 4-8 недель с последующим перерывом 4-6 недель. Для поддерживающей терапии доза препарата составляет 10-15 мг 1-2 раза в неделю. При снижении числа лейкоцитов до 20-40´109/л препарат отменяют и назначают вновь при появлении признаков прогрессирования заболевания.
Циклофосфан (флаконы по 200 мг) назначают при хроническом лимфолейкозе, устойчивом к лейкерану, «опухолевых» формах заболевания. Малый цитопенический эффект дает возможность применять циклофосфан при наклонности к тромбоцитопении и умеренном лейкоцитозе. Назначается в дозе 200-600 мг ежедневно или через день. Курсовая доза составляет 8-15 г препарата.
Показаниями к назначению стероидных гормонов служат аутоиммунная анемия и тромбоцитопения, цитопения, гранулоцитопения, появление геморрагического синдрома, увеличение лимфатических узлов при нормальном количестве лейкоцитов. В этих случаях назначают преднизолон в дозе 30-60 мг в день.
В последнее время в случае неэффективности проводимой терапии при «опухолевой» форме заболевания применяют комбинации препаратов: циклофосфан, онковин (винкристин), преднизолон (СОР); циклофосфан, онковин, преднизолон, прокарбозин (СОРР); циклофосфан, винбластин, преднизолон (CVP) и другие.
При лечении волосатоклеточного варианта хронического лимфолейкоза рекомендуется использовать интрон А, который следует вводить по 2 млн. МЕ/м2 п/к 3 раза в неделю. Дозу можно изменять в соответствии с переносимостью препарата.
Больным с преимущественным увеличением какой-либо одной группы лимфатических узлов, спленомегалией проводится лучевая терапия.
При гиперлейкоцитозе применяется лейкаферез - метод, позволяющий вывести из организма большое количество лейкозных клеток. Вследствие этого уменьшается интоксикация, сокращаются печень и селезенка.
Для лечения инфекционных осложнений применяют антибиотики широкого спектра действия, g-глобулин и симптоматическую терапию.
При наличии показаний больным хроническим лимфолейкозом назначается компонентная гемотрансфузионная терапия.
МИЕЛОМНАЯ БОЛЕЗНЬ
(МНОЖЕСТВЕННАЯ ПЛАЗМОЦИТОМА, БОЛЕЗНЬ КАЛЕРА-РУСТИЦКОГО)
(Plasmocitoma)
Общие данные. Термин «миеломная болезнь», или «плазмоцитома», служит для обозначения опухоли, клеточным субстратом которой являются плазмоциты, получившие название миеломных клеток. Опухоль может быть солитарной (с локализацией в той или иной кости или вне костной системы) и генерализованной. Последняя может быть представлена множественно опухолевой, диффузно-узловой, диффузной формами.
Изучение этого гемобластоза показало, что: а) опухолевые клетки относятся к одному клону, б) они сохраняют способность к синтезу иммуноглобулина. В ряде случаев продуцируемый протеин не отличается по своей структуре от нормального, т.е. обладает всеми свойствами нормального антитела. Однако в большинстве случаев имеет место синтез опухолевыми клетками патологического протеина (парапротеина). Поэтому миеломная болезнь входит в группу парапротеинемических гемобластозов, к которой относятся также макроглобулинемия Вальденстрема и болезнь тяжелых цепей.
Впервые сообщил об этой болезни Рустицкий в 1873 году, он и предложил термин «множественная миелома». В 1889 году Калер дал более подробное описание клинических признаков болезни. В 1900 году было установлено плазмоцитарное происхождение ее.
Клиническая картина.
Костный синдром. Плазмоцитома отличается выраженной тенденцией к развитию очагов опухоли в плоских костях и позвонках, иногда - в проксимальных отделах трубчатых костей, что приводит к разрушению костного вещества. Эти очаги могут быть четко отграничены от нормального костного мозга (множественно-опухолевая форма). В этом случае на рентгенограммах костей видно четко очерченные очаги костной деструкции, при пункции грудины или подвздошной кости можно получить нормальный костный мозг. При диффузной форме рентгенограммы выявляют остеопороз, пункция костного мозга всегда подтверждает опухолевую пролиферацию плазмоцитов. Сочетание опухолевых очагов с инфильтрацией костного мозга опухолевыми клетками характерно для диффузно-узловой формы.
Разрушение костного вещества нередко приводит к перелому костей. Еще более частым симптомом поражения костной системы являются боли в костях. Чаще всего они имеют диффузный характер и объясняются опухолевой миеломноклеточной пролиферацией. Локализованные боли зависят от переломов. Компрессорные переломы позвонков могут обусловить боли корешкового характера.
Почечный синдром. Парапротеинемия является причиной поражения почек в виде миеломной нефропатии, клинически характеризующейся упорной протеинурией и постепенно развивающейся почечной недостаточностью, которая занимает одно из первых мест среди причин смерти больных. В основе почечной недостаточности лежит нефротическое сморщивание почек, обусловленное отложением амилоидоподобных веществ в приводящих сосудах и капиллярах клубочков с их последующим склерозированием. Дополнительную роль имеют такие факторы, как лейкемическая инфильтрация почек, восходящая инфекция мочевыводящих путей, гиперкальциемия, анемия.
Для миеломной нефропатии характерно отсутствие таких классических симптомов нефротического синдрома, как отеки, гипопротеинемия, гиперхолестеринемия; нет симптомов и сосудистых почечных поражений: гипертонии, ретинопатии.
Синдром недостаточности антител. Течение миеломной болезни очень часто осложняется различными бактериальными инфекциями, особенно со стороны дыхательных и мочевыводящих путей. Развитие этих осложнений связано с резким снижением уровня нормальных иммуноглобулинов, которые, как известно, продуцируются лимфоцитами и плазмоцитами. Оказалось, что опухолевые плазмоциты вырабатывают вещество, подавляющее способность лимфоцитов к трансформации в плазмоциты. Патологический же иммуноглобулин в силу своего моноклонового происхождения практически не обладает иммунологическим эффектом. Эффект иммунодепрессии усиливается циркулирующими в крови больных моноцитами.
Синдром повышенной вязкости крови. Гиперпротеинемия, обусловленная накоплением в крови патологического белка, является главной причиной повышения вязкости крови у этих больных. Клинически этот синдром выражается кровоточивостью слизистых оболочек, геморрагической ретинопатией, нарушениями периферического кровотока вплоть до гангрены, иногда даже развивается так называемая парапротеинемическая кома.
В механизме кровоточивости большую роль играет осаждение парапротеина на поверхности тромбоцитов, что препятствует их распаду и освобождению тромбоцитарных факторов свертывания крови.
Лабораторные данные.
Гемограмма. У всех больных по мере прогрессирования болезни развивается нормохромная нормоцитарная анемия, однако прямой зависимости между степенью анемии и обширностью костных поражений нет. Постепенно развивается и лейкопения за счет уменьшения количества нейтрофилов. Часто отмечается абсолютный моноцитоз, иногда (2-3% больных) встречается эозинофилия. На ранних стадиях болезни иногда бывает гипертромбоцитоз. Характерно резкое увеличение СОЭ.
Миелограмма. Изучение миелограммы имеет очень важное значение в диагностике этой болезни. Исследование трепаната показывает, что костный мозг обычно гиперплазирован в результате миеломно-клеточных разрастаний, нормальные миелоидные элементы всех трех линий в той или иной степени вытеснены.
Цитологическое исследование пунктатов костного мозга выявляет миеломно-клеточную пролиферацию. Иногда плазмоциты и плазмобласты составляют основную массу клеточных элементов. Степень их морфологического атипизма очень варьирует. Но иногда содержание плазматических элементов не превышает 15-20%. В этих случаях надо быть осторожным с диагнозом миеломы, т.к. умеренный костномозговой плазмоцитоз реактивного (симптоматического) характера встречается и при метастазах рака в кости, при амилоидозе, хронических нагноительных процессах, коллагенозах.
Электрофорез белков крови. Определение общего белка в сыворотке крови показывает увеличение его (гиперпротеинемия).
Моноклоновый патологический иммуноглобулин определяется при помощи электрофореза сыворотки крови и мочи в виде дополнительной полосы в зоне миграции a2-g-глобулинов (М-градиент). Количество нормального g-глобулина уменьшено. Для определения класса и типа патологического иммуноглобулина используют иммуноэлектрофорез и радиальную иммунодиффузию в агаре. В моче обнаруживают белок Бенс-Джонса. Последствием миеломного остеолиза является гиперкальциемия. О рентгенологических данных при этом заболевании уже упоминалось.
Лечение. Для разрушения опухолевых клеток применяют алкеран (мелфалан) или циклофосфан (эндоксан). Добавление кортикостероидных и анаболических гормонов увеличивает количество ремиссий.
Лечение проводят курсами с применением больших или умеренных доз цитостатиков и проведением поддерживающей терапии в межкурсовом периоде. Возможна и постоянная терапия малыми дозами цитостатиков. Предложено большое количество схем, детальное описание их можно найти в гематологической литературе. Для общей ориентировки приводим схему курсового применения умеренных доз цитостатиков в сочетании с гормонами.
Схема лечения: а) ежедневно или через день алкеран по 10 мг внутрь (на курс от 200 до 300 мг) или циклофосфан по 400 мг внутрь, в/м или в/в (на курс от 6 до 10 г); б) преднизолон - 15-20 мг и неробол -10-15 мг ежедневно.
После достижения курсовой дозы цитостатика переходят на поддерживающую терапию: алкеран 10 мг или циклофосфан 400 мг в течение 4 дней, преднизолон 60 мг/м2 - 4 дня, затем снижают дозы. Неробол по 10 мг в течение 10 дней каждого месяца.
Повторные курсы лечения проводят при появлении признаков прогрессирования болезни на фоне поддерживающей терапии.
Есть данные о положительном влиянии препаратов a-интерферона (интрон А) на процент ответов и сроки поддержания ремиссии при множественной миеломе. Интрон А вводят подкожно 3 раза в неделю, начиная с дозы 2 млн. МЕ/м2. В зависимости от переносимости дозу следует прогрессивно увеличивать еженедельно до максимально переносимой (5-10 млн. МЕ/м2) и вводить 3 раза в неделю подкожно.
Локальная лучевая терапия на отдельные опухолевые узлы показана при синдроме сдавления, сильных болях, угрозе патологических переломов. Облучение обычно сочетается с химиотерапией.
Повторный плазмаферез (по 500-1000 мл крови с последующим возвратом эритроцитов) необходим при синдроме повышенной вязкости крови. Он весьма эффективен также при гиперкальциемии и азотемии.
Лечение почечной недостаточности проводят по общим правилам (диета, обильная гидратация, ощелачивание, противоазотемические препараты) вплоть до гемодиализа.
При инфекционных осложнениях используют большие дозы антибиотиков и g-глобулина (5 доз в/м ежедневно или через день до ликвидации осложнения).
Лечение переломов костей проводят по общим правилам: репозиция и фиксация отломков.
Постельный режим нежелателен. Наоборот, рекомендуется максимальная физическая активность (включая лечебную физкультуру), пределы которой определяются индивидуально. Физическая активность снижает гиперкальциемию.
Современная терапия значительно удлинила сроки жизни больных миеломой.
ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ
(Lymphogranulomatosis)
Лимфогранулематоз (ЛГМ) - это злокачественная опухоль, субстратом которой являются внекостномозговые лимфоидные элементы, клетка-предшественница которых, вероятнее всего, относится к ранним стадиям В-лимфоцитов. Но в некоторых случаях опухолевые клетки при ЛГМ имеют поверхностные маркеры Т-лимфоцитов.
Патогенез. При ЛГМ наблюдается прогрессирующее размножение клетки-мутанта и расселение ее потомков по лимфатическим и иным тканям. Имеется клиническое и кариологическое подтверждение клональности ЛГМ. При ЛГМ действуют законы опухолевой прогрессии. Вследствие абсолютного уменьшения количества Т-лимфоцитов крови и появления свободных и фиксированных на Т-лимфоцитах антител, у больных ЛГМ снижается иммунитет, В 10-15% случаев наблюдается метастазирование опухолевых клеток в костный мозг.
Считают, что в этиологии ЛГМ имеют значение химические мутагены, лимфотропные вирусы, хронические инфекции, воздействие полей УВЧ. Радиация не является причиной ЛГМ.
Классификация. Клиническая классификация включает признаки распространенности процесса и наличия симптоматики.
I стадия: поражены лимфатические узлы одной зоны.
II стадия: поражены две и более несмежные зоны по одну сторону диафрагмы.
III стадия: поражение лимфатических узлов по разные стороны диафрагмы.
IV стадия: поражение висцеральных органов, кожи и других.
Клинические признаки активности:
А - отсутствуют.
Б - ночные поты, температура выше 38°С, кожный зуд, похудание на 10% и более за 6 месяцев.
Лабораторные признаки активности:
а) отсутствуют,
б) СОЭ более 30 мм/час, фибриноген выше 5,0 г/л, a2-глобулин более 10 г/л, гаптоглобин более 1,5 мг%, церулоплазмин более 0,4 ед, сывороточная медь выше 140 мкг%, нейтрофильный лейкоцитоз, «левый сдвиг», эозинофилия.
Гистологическая классификация ЛГМ.
1. Лимфогистиоцитарный вариант (лимфоидное преобладание) характеризуется наличием в биоптате всех клеток лимфатического узла, с преобладанием лимфоцитов, немногочисленной пролиферацией гистиоцитов, эозинофилов, плазмоцитов.
2. Смешаноклеточный вариант характеризуется относительно бедным клеточным составом, снижением процента лимфоцитов, наличием значительного количества нейтрофилов, очагов некроза.
3. При склеронодулярном варианте отмечается грубоволокнистый склероз, иногда кольцевидно замыкающий участки лимфатического узла.
4. Лимфоидное истощение характеризуется весьма бедным клеточным составом, обилием стромальных элементов, единичными лимфоцитами, нейтрофилами и повышенным содержанием «молодых» лимфоидных клеток.
При всех вариантах типично присутствие гигантских клеток Березовского-Штернберга. Одноядерные гигантские клетки получили название клеток Ходжкина.
Клиника. ЛГМ преимущественно болеют мужчины 16-30 лет, а также старше 50 лет. Начало болезни может быть незаметным. Типично обнаружение увеличенного, безболезненного, плотноватого лимфатического узла, чаще на шее. Процесс в большинстве случаев начинается с боковых шейных, щечных лимфатических узлов, реже - с подчелюстных, за углом нижней челюсти, миндалин (небных, глоточных). Нередко ЛГМ начинается с поражения лимфатических узлов средостения. Возможно первичное увеличение подмышечных, паховых лимфатических узлов, изолированное поражение селезенки, желудка, кишечника, легких, костей. Очень редко первично вовлекаются забрюшинные лимфатические узлы. Сначала лимфатические узлы безболезненны, не спаяны между собой, затем становятся малоподвижными из-за сращения между собой, уплотняются, но никогда не спаиваются с кожей. В III-IV стадии ЛГМ практически всегда поражена селезенка, но доступна пальпации лишь у трети больных.
Лихорадка обычно носит волнообразный характер, не купируется антибиотиками, сопровождается потливостью, однако ознобов в большинстве случаев не бывает. У 60% больных наблюдаются ночные поты.
ЛГМ может начинаться с кожного зуда, который становится с течением времени все упорнее и не купируется обычными средствами. Кроме того, наблюдается похудание, слабость, головная боль, сердцебиение. Часто присоединяются бактериальные и вирусные инфекции - пневмония, пиодермия, герпес и другие.
В периферической крови наблюдается нейтрофилез, абсолютная лимфоцитопения, умеренный лейкоцитоз, ускорение СОЭ до 30-50 мм/час. Нередко выявляется нормохромная анемия, эозинофилия (8-15%), токсигенная зернистость нейтрофилов. Кроме того, выявляется повышение a2- и g-глобулинов, С-реактивного белка, фибриногена, сиаловых кислот, церулоплазмина.
Поражение печени проявляется ее увеличением, уплотнением, гипоальбуминемией, повышением активности щелочной фосфатазы и трансфераз.
В терминальной стадии ЛГМ прогрессирует истощение, анемия, рецидивируют инфекционные осложнения, отмечается саркомный рост лимфатических узлов, в крови нарастает нейтрофилез, увеличивается СОЭ, снижаются тромбоциты.
Диагностика. Морфологическим маркером ЛГМ являются клетки Березовского-Штернберга диаметром до 70-80 мкм с нечетким контуром, серовато-голубоватой цитоплазмой и несколькими ядрами с петлисто-комковатым хроматином и 1-2 ядрышками. Находят также одноядерные клетки Ходжкина такого же типа и эпителиоидные клетки Рида.
Дифференциальная диагностика. Исключаются лимфадениты инфекционной природы: при гриппе, болезни «кошачьей царапины», туляремии, туберкулезе, ВИЧ-инфекции, сифилисе. Лимфоаденопатии наблюдаются также при первичных и метастатических опухолях лимфатических узлов. При лейкозах лимфатические узлы увеличены диффузно, при метастазах рака - каменной плотности, сращены с кожей и между собой, сначала увеличиваются в зоне, ближайшей к первичной опухоли.
Лечение. Недопустимо назначать лечение цитостатиками и преднизолоном без морфологического подтверждения. Также недопустимо и произвольное изменение программных схем.
При I-II стадии ЛГМ применяют хирургическое удаление всех лимфатических узлов пораженной области. Полихимиотерапия проводится по программам СОРР, ABVD с перерывами между ними не менее 2 недель. Программа СОРР включает: циклофосфан 650 мг/м2 в/в 1 и 8 день, винкристин 1,4 мг/м2 в/в 1 и 8 день, натулан 100 мг/м2 внутрь с 1 по 14 дни, преднизолон 40 мг/м2 внутрь с 1 по 14 дни.
Программа ABVD включает: адриабластин 25 мг/м2 в/в 1 и 15 день, блеомицин 10 мг/м2 в/в 1 и 15 день, винбластин 6 мг/м2 в/в 1 и 15 день, дакарбазин 375 мг/м2 в/в 1 и 15 день.
Проводят лечение, чередуя указанные схемы, всего не менее 6 курсов. Лучевую терапию назначают через месяц после химиотерапии. Облучают пораженную зону и смежные с ней участки. При выраженной спленомегалии показано удаление селезенки. При рецидивах проводят лечение по резервным программам. На всех этапах осуществляют лечение осложнений.
Прогноз определяется факторами риска, ими являются: склеронодулярный вариант и лимфоидное истощение, лимфоцитопения менее 800 в мкл, СОЭ более 50 мм/час, более трех первичных локализаций, раннее вовлечение печени, спленомегалия, большая опухоль средостения, обилие клеток Штернберга в гистологическом препарате, непрограммное лечение ЛГМ на этапе индукции ремиссии, особенно неблагоприятно действует преднизолон, назначенный как монопрепарат еще до уточнения диагноза.
