Сочетанное применение опиоидов, особенно мепе-ридина, с ингибиторами МАО может вызвать остановку дыхания, артериальную гипертонию или гипотонию и гипертермию. Причина этого неблагоприятного взаимодействия неизвестна.
Барбитураты, бензодиазепины и другие депрессанты ЦНС проявляют синергизм в отношении влияния опиатов на кровообращение, дыхание и сознание.
Семидневный курс лечения эритромицином замедляет биотрансформацию алфентанила (но не суфентанила), что вызывает пролонгированную седацию и депрессию дыхания.
Кетамин
Механизм действия
Кетамин оказывает многостороннее влияние на ЦНС, включая блокаду полисинаптических рефлексов спинного мозга и подавление эффектов возбуждающих нейротрансмиттеров в отдельных участках головного мозга. В отличие от барбитуратов, вызывающих депрессию ретикулярной активирующей системы, кетамин функционально разобщает, или диссоциирует, таламус (который переключает сенсорные импульсы из ретикулярной активирующей системы на кору больших полушарий) и лимбическую кору (которая вовлечена в осознание ощущений). В то время как некоторые нейроны головного мозга функционально подавлены, другие, наоборот, находятся в состоянии тонического возбуждения. Клинически состояние диссоциативной анестезии характеризуется тем, что больной кажется бодрствующим (он открывает глаза, глотает, мышцы сокращаются), но у него отсутствует способность анализировать сенсорные стимулы и реагировать на них. Доказано существование специфических кетаминовых рецепторов и их взаимодействие с опиатными рецепторами.
Влияние структуры на активность
Кетамин (рис. 8-9) представляет собой структурный аналог фенциклидина. Кетамин в 10 раз слабее фенциклидина и вызывает многие из его пси-хомиметических эффектов. Увеличение силы действия изомера свидетельствует о существовании стереоспецифического рецептора.
Фармакокинетика
А. Абсорбция. Кетамин применяют в/в или в/м (табл. 8-7). Через 10-15 мин после в/м введения концентрация кетамина в плазме достигает пиковых значений.
Б. Распределение. Кетамин сильнее, чем тиопентал, растворяется в жирах и в меньшей степени связывается с белками; при физиологическом рН степень их ионизации одинакова. Наличие таких свойств, наряду с обусловленным действием препарата увеличением мозгового кровотока и сердечного выброса, приводит к быстрому поглощению кетамина мозгом и последующему перераспределению (период полусуществования в фазе распределения составляет 10-15 мин). Пробуждение обусловлено перераспределением препарата в периферическую камеру.
В. Биотрансформация. Кетамин подвергается биотрансформации в печени, при этом образуется несколько метаболитов. Некоторые метаболиты (например, норкетамин) сохраняют анестетическую активность. При многократных анестезиях кетамином может возникнуть толерантность к препарату, что частично объясняется индукцией печеночных ферментов. Короткий период полусуществования кетамина в фазе элиминации обусловлен значительным поглощением в печени (отношение печеночной экстракции составляет 0,9).
Г. Экскреция. Конечные продукты биотрансформации выделяются через почки.
Влияние на организм
А. Сердечно-сосудистая система. Резко отличаясь от всех остальных анестетиков, кетамин увеличи-
вает артериальное давление, ЧСС и сердечный выброс (табл. 8-8). Этот опосредованный эффект обусловлен стимуляцией центральных отделов симпатической нервной системы. Данным изменениям сопутствует увеличение работы сердца и повышение давления в легочной артерии. Вследствие стимуляции кровообращения кетамин нецелесообразно использовать при ИБС, нелеченной или неправильно леченной артериальной гипертонии, сердечной недостаточности и артериальных аневризмах. С одной стороны, кетамин оказывает прямое угнетающее влияние на миокард, которое проявляется при симпатической блокаде (например, при разрыве спинного мозга) или истощении запасов катехоламинов (например, в терминальной фазе шока). С другой стороны, опосредованная стимуляция кровообращения делает кетамин препаратом выбора при остром гиповолемическом шоке.
Б. Система дыхания. Стандартные индукционные дозы кетамина влияют на дыхание незначительно. При быстром струйном введении или при сочетании с опиоидами возможно развитие апноэ. Кетамин — мощный бронходилататор, что при бронхиальной астме делает его идеальным анестетиком для индукции. Хотя рефлексы с верхних дыхательных путей обычно не угнетаются, при повышенном риске аспирации показана интубация трахеи (гл. 15, раздел "Случай из практики"). Кетамин усиливает слюноотделение, что можно предотвратить предварительным введением холино-блокатора.
В. Центральная нервная система. Параллельно стимуляции кровообращения кетамин увеличивает потребление кислорода головным мозгом, мозговой кровоток и внутричерепное давление. Следовательно, внутричерепные объемные образования — противопоказание к применению кета-мина. Кетамин может вызывать миоклонические движения, обусловленные подкорковой электрической активностью, не выявляемой на ЭЭГ. Нежелательные психомиметические эффекты (например, иллюзии, устрашающие сновидения, делирий) на этапе пробуждения реже возникают при использовании бензодиазепинов в премедикации и у детей. Кетамин — самый "полноценный" из неингаляционных анестетиков, потому что он вызывает аналгезию, амнезию и утрату сознания.
Рис. 8-9. Структура кетамина, этомидата, пропофола и дроперидола. Обратите внимание на сходство между кетами-ном и фенциклидином, а также между дроперидолом и галоперидолом
ТАБЛИЦА 8-7. Показания к применению и дозы кетамина, этомидата, пропофола и дроперидола
| Препарат | Показания к применению | Путь введения | Доза |
| Кетамин | Индукция | В/в, в/м | 1 -2 мг/кг, 3-5 мг/кг |
| Этомидат | Индукция | В/в | 0,2-0,5 мг/кг |
| Пропофол (диприван) | Индукция | В/в | 1-2,5 мг/кг |
| Интраоперационная анестезия | В/в инфузия | 50-200 мкг/(кг х мин) | |
| Седация | В/в инфузия | 25-100 мкг/(кг х мин) | |
| Дроперидол | Премедикация | В/м | 0,04-0,07 мг/кг |
| Седация | В/в | 0,02-0,07 мг/кг | |
| Устранение рвоты | В/в | 0,05 мг/кг1 |
1 Максимальная доза у взрослых, которая не замедляет пробуждение, составляет 1,25-2,5 мг.
