Қатерлі ісікке қарсы иммунитетте маңызды рөлді туа біткен және адаптивті иммунитет жасушалары, біріншіден Т-лимфоциттер, макрафагтар, NK-жасушалар атқарады (24-ші сур.). Т-лимфоциттердің ішінде ісік жасушаларына қарсы арнайы цитотоксикалық қызметтi Тх1 және CD8+ цитотоксикалық Т-лимфоциттер (ЦТЛ) атқарады.
Тх1 ісік антигенін ІІ класс МНС антигендерiмен бiрге, антигентаныстырушы жасуша (АТЖ) бетінен танып, белсенеді және цитокиндер түзедi. Олардың көмегімен ісікке қарсы иммуниттетің бірқатар механизмдері қосылады. Сөйтіп, Тх1 түзетiн ИЛ-2 аутокриндi түрiнде Тх1, CD8+ЦТЛ мен NK-жасушалардың көбеюін қосымша күшейтеді; солай иммунды жауаптың күшi жоғарылайды. Тх1 бөлетін ісікнекроздаушы факторлар TNF-α және TNF-β ісік жасушаларының апоптозын шақырады. Тх1, CD8+ЦТЛ және NK-жасушалар бөлетін IFN-g ісіктің өсуін тежеумен бірге, эндогенді иммуномодулятор ретінде, ісікке қарсы иммунитетте қатысатын макрофагтарды, Т-лимфоциттерді және NK-жасушаларды белсендіреді. Макрофагтарды Тх1 макрофагқаруландырушы фактор да (MAF) бөлу арқылы белсендіреді..
CD8+ЦТЛ ісікке қарсы арнайы цитотоксикалық әсер көрсетеді. Олар ісікерекшелi антигендерді І класс МНС белоктарымен бiрге танып, белсенеді және ісік жасушаларына цитотоксикалық әсеркөрсететін грануласынан бірқатар цитокиндердi түзеді. Ол цитокиндер: перфорин, лимфотоксин (басқаша ісікөлтiрушi, фактор-b - ТNF-b) және фрагментиндер. Бөлінген перфориннің мөлшеріне байланысты ісік жасушаларыь не некрозға, не апоптозға ұшырайды.
Егер перфорин аса жоғары мөлшерде болса, iсік-жасуша мембранасында көп өзектер пайда болып, жасушалардың лизосомды ферменттер белсенуiмен және қабыну серпіліспен бірге жүретiн осмостық лізис, көбірек жүредi. Мұндай жасушаның өлуін некроз деп атайды. Егер перфорин мөлшерi төмен болса, онда аз өзектер арқылы жасушаға фрагментиндер түсiп, ісік жасушаның апоптоз арқылыөліміне соқтырады. Апоптоз үрдiсi TNF-b ісік жасушалардың Fas-рецепторларымен (CD95) байланысқанда күшейедi.
Ескертуде болуы тиіс, негізі көпшілікті ісік жасушаларының бетінде МНС I класс нәруыздарының экспрессиясы өте күрт төмендейді, не жойылады. Сондықтан CD8+ЦТЛ ісік жоюында рөлі төмендейді. Қатерлі ісік тану кезінде «аңқау» CD8+ЦТЛ белсенуі, екінші – ко-стимулдаушы белгі алуға байланысты болады, ал ісік жасушаларының көбінде ко-стимулдаушы молекулалар негізі аз болады, сондықтан «аңқау» CD8+ЦТЛ екінші белгі алмай, клондық анергияға ұшырауы мүмкін. Эксперименталды түрінде тышқандар меланомасы жасушаларына В7 кодтаушы генді енгізгенде, «аңқау» CD8+ЦТЛ, жетілген дифференциаланған жасушаға айналуы белсенгендігі көрсетілген. Бұл жағдай меланомаға қарсы В7 трансфекциялы меланома жасушаларының негізінде вакцина дайындауға мүмкіншілік береді.
NK-жасушалар. NK-жасушалардың ісік жасушаларды тануы МНС-нәруыздармен рестрикцияланбаған, сондықтан ісіктердің көбінде МНС I класс молекулалары азайған кезде, олардың белсенділігі төмендемейді. Белсенді ісік жасушаларын KIR-рецепторларымен таныған NK-жасушалар негізі ТNF-α мен IFN-α және перфорин бөледі, солар арқылы ісік жасушаларының апоптозын шақырады. Сонымен қатар, IFN-α Тх1 мен эффекторлы CD8+ЦТЛ дифференциялануын да белсендіреді.
|
24-ші сурет. Цитокиндердің ісікке қарсы иммунитетте қатысуы
Ең бірінші кездесу кезінде ғана арнайы емес цитотоксикалық жауап атқарушы NK-жасушалар, ісікке қарсы қорғаудың бірінші “тосқауылы” болып табылады. Олар ең алғашқы даму кезінен бастап ісік жасушаларын жоя бастайды, ал иммунды немесе антигенерекшелi Т-киллерлер ісік антигендерiн бірінші танудан кейін, 7-10 күн өткен соң, антигентәуелді даму нәтижесінде пайда болады.
NK-жасушалар (табиғи өлтiргiштер) – ол үлкен ядролы гранулалы лимфоциттер, адамның қанында деңгейі жалпы лимфоциттердiң 5-10% құрайды. NK- жасушалардың цитотоксикалық әсері ісік себептерiне байланыссыз, кең тараған ісік жасушаларының антигендерiне қарсы бағытталған. Интерферондар (a, b, g) NК-жасушалардың, бір жағынан бар өндiрiстi қоздырып, ал екінші жағынан олардың жаңаруына әсер етiп, белсенділiгін жоғарылатады. Дәл осылай жасушаларға ИЛ-1 және ИЛ-2 әсер ете алады. NK-жасушалар обыр метастаздарын (бөгелме iсiк беруiн) да жоюы мүмкiн.
NK-жасушалары жетіспеушілігі бар науқастар арасында (мысалы, Чедиак-Хигаси және Х-хромосомасымен біріккен лимфопролиферативтік синдром кезiнде) қатерлі ісіктің жиілігі кең тарағандығы көрсетiлген.
Тх1 бөлетін MAF және IFN-g цитокиндермен белсендірілген макрофагтар TNF-a мен IFN-a, тағы басқа лизосомды ферменттер мен оттектің белсенді түрлерін бөледі. Олар арқылы макрофаг тар ісік жасушаларына тікелей цитотоксикалық әсерін көрсетеді. Оның алдында макрофагтар туа біткен иммунитеттке жататын лектинтәрізді рецепторларымен ісік жасушаларының гликопротеидтарына жабысады немесе макрофагтар Fc-рецепторлары арқылы ісікке жабысқан IgG Fс-фрагменттерімен байланысады (АТЖЦТ механизмы). Обыр жасушаларымен тікелей байланыс қалыптастырған соң, белсенген макрофаг өндіретін факторлары арқылы, оларды жоя алады. Ол факторлардың арасында:
INF-a вирусқа қарсы белсендiлiгi (негiзi, онковирустарға қарсы бағытталған) өте жоғары және ісік жасушаларына тікелей цитотоксикалық әсер көрсетеді. Сонымен қатар, IFN-a IFN-g-ға қарағанда, NK-жасушаларын күштірек белсендіреді.
TNF-a ісік тінінде геморрагиялық некроз (өлiеттену) дамуын шақырады. Ол иммунды қоздырғыш әсер көрсетеді: оның ықпалынан макрофагтар ИЛ-1 өндiруiн күшейтедi, Т-киллер белсенденуіне әсер етеді және IFN-g тудырады, Тх1 белсенденiп, ИЛ-2-нi шығарады және NK- жасушалар, нейтрофилдер күшейедi де лизоцимнің белсенді түрлерін түзеді.
TNF-a кахектин деп те атайды. Макрофагтар ИЛ-1 тәрізді, ол пирогенді әсер көрсетеді және ағзада метаболизм үрдiстерiн күшейтедi. Соңғы жылдары, әдебиетте онкологиялық аурулардың асқыну механизмiнде TNF-a қызмет атқаратындығы туралы айтылып жүр.
Экспериментте көрсетілген, ісік жасушаларын МФ қорғайтыны және ол ісіктердің регрессиясына сай болады.
Ісікке қарсы иммунитетте қатысатын жасушалар тек қана оң қызмет атқармайды, олар ағзаның ісіктен қорғануын Тх1, NK және CD8+ЦТЛ дифференциялануы мен көбеюін тежееу арқылы төмендетуі мүмкін. Адаптивті иммунды жауаптың жасушалық түрінің супрессор-жасушаларына Тх2 мен CD4+25+FoxР3 + реттегіш Т-лимфоциттер жатады.
Тх2 (СD4+30+) ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13 медиаторлар бөліп, Тх1 түзілуін тежейді, сонымен бiрге макрофаг, NK-жасушалардың және CD8+ЦТЛ белсендiлiгiн төмендетедi. Осындай түрде Трет. лимфоциттер қызмет атқарады, олар ИЛ-10, TGF-β және ИЛ-4 түзеді.
Сонымен қатар, Т-реттегіш лимфоциттер антиидиотпитік клондарының ісік антигенінің құрылысы тәрізді антигентанушы рецепторлары көмегімен, Т-хелперлердің және ісік антигенімен байланысқан Т-хелперлердің рецепторларының қызметін тежеуі мүмкін.
