Подобно естественному прогестерону синтетические прогестагены вызывают секреторную трансформацию стимулированного эстрогеном (пролиферативного) эндометрия.
Этот эффект обусловлен взаимодействием синтетических прогестагенов с прогестероновыми рецепторами эндометрия. Помимо влияния на эндометрий, синтетические прогестагены действуют также и на другие органы-мишени прогестерона. Отличия синтетических прогестагенов от естественного прогестерона заключаются в следующем:
1. Более высокое сродство к прогестероновым рецепторам – более выраженный прогестагенный эффект. Благодаря высокому сродству к прогестероновым рецепторам гипо-
таламо-гипофизарной области синтетические прогестагены в низких дозах вызывают эффект отрицательной обратной связи и блокируют выброс гонадотропинов и овуляцию. Это
лежит в основе их применения в оральной контрацепции;
2. Взаимодействие с рецепторами к некоторым другим стероидным гормонам – андрогенам, глюко- и минералокортикоидам – и наличие соответствующих гормональных эффектов.
Клиническое значение отдельных фармакологических эффектов прогестагенов:
Остаточный андрогенный эффект является нежелательным, т.к. клинически может проявляться в следующем:
• появление андрогензависимых симптомов – акне, себореи;
• изменение спектра липопротеинов в сторону преобладания фракций низкой плотности: липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), т.к. в печени тормозится синтез аполипопротеинов и разрушение ЛПНП (эффект, противоположный влиянию эстрогенов);
• ухудшение толерантности к углеводам;
• увеличение массы тела вследствие анаболического действия.
По выраженности андрогенных свойств прогестагены можно разделить на следующие группы:
1) высокоандрогенные прогестагены (норэтистерон, линестренол, этинодиол диацетат);
2) прогестагены с умеренной андрогенностью (норгестрел, левоноргестрел в высоких дозах (150–250 мкг/сут);
3) прогестагены с минимальной андрогенностью (левоноргестрел в дозе не более 125 мкг/сут (в т. ч. трехфазный), гестоден, дезогестрел, норгестимат, медроксипрогестерон).
Антиандрогенный эффект имеется у ципротерона, диеногеста и дроспиренона, а также у хлормадинона (не имеет клинического значения). Клинически антиандрогенное действие проявляется в уменьшении андрогензависимых симптомов – акне, себореи, гирсутизма. Поэтому КОК с антиандрогенными прогестагенами применяются не только для контрацепции, но и для лечения андрогенизации у женщин, например, при синдроме поликистозных яичников, идиопатической андрогенизации и некоторых других состояниях.
Выраженность антиандрогенного эффекта (по данным фармакологических тестов):
• ципротерон – 100%;
• диеногест – 40%;
• дроспиренон – 30%;
• хлормадинон – 15%.
Таким образом, все прогестагены, входящие в состав КОК, можно расположить в ряд в соответствии с выражено стью их андрогенного/антиандрогенного действия:
Антиминералокортикоидный эффект – препятствие задержке натрия и воды – имеется только у одного прогестагена – дроспиренона. Дроспиренон является производным стероидного диуретика спиронолактона (верошпирона) – блокатора альдостероновых рецепторов, обладающего, кроме того, и антиандрогенной активностью. Благодаря наличию антиминералокортикоидного эффекта дроспиренон препятствует задержке натрия и воды, вызываемой этинилэстрадиолом. Поэтому применение орального контрацептива с дроспиреноном Ярина не сопровождается прибавкой массы тела, а, напротив, часто приводит к снижению веса (имеет значение также антиандрогенный эффект дроспиренона).
