Классификация и фармакологические эффекты

Подобно естественному прогестерону синтетические прогестагены вызывают секреторную трансформацию стимулированного эстрогеном (пролиферативного) эндометрия.

Этот эффект обусловлен взаимодействием синтетических прогестагенов с прогестероновыми рецепторами эндометрия. Помимо влияния на эндометрий, синтетические прогестагены действуют также и на другие органы-мишени прогестерона. Отличия синтетических прогестагенов от естественного прогестерона заключаются в следующем:

1. Более высокое сродство к прогестероновым рецепторам – более выраженный прогестагенный эффект. Благодаря высокому сродству к прогестероновым рецепторам гипо-

таламо-гипофизарной области синтетические прогестагены в низких дозах вызывают эффект отрицательной обратной связи и блокируют выброс гонадотропинов и овуляцию. Это

лежит в основе их применения в оральной контрацепции;

2. Взаимодействие с рецепторами к некоторым другим стероидным гормонам – андрогенам, глюко- и минералокортикоидам – и наличие соответствующих гормональных эффектов.

Клиническое значение отдельных фармакологических эффектов прогестагенов:

Остаточный андрогенный эффект является нежелательным, т.к. клинически может проявляться в следующем:

• появление андрогензависимых симптомов – акне, себореи;

• изменение спектра липопротеинов в сторону преобладания фракций низкой плотности: липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), т.к. в печени тормозится синтез аполипопротеинов и разрушение ЛПНП (эффект, противоположный влиянию эстрогенов);

• ухудшение толерантности к углеводам;

• увеличение массы тела вследствие анаболического действия.

По выраженности андрогенных свойств прогестагены можно разделить на следующие группы:

1) высокоандрогенные прогестагены (норэтистерон, линестренол, этинодиол диацетат);

2) прогестагены с умеренной андрогенностью (норгестрел, левоноргестрел в высоких дозах (150–250 мкг/сут);

3) прогестагены с минимальной андрогенностью (левоноргестрел в дозе не более 125 мкг/сут (в т. ч. трехфазный), гестоден, дезогестрел, норгестимат, медроксипрогестерон).

Антиандрогенный эффект имеется у ципротерона, диеногеста и дроспиренона, а также у хлормадинона (не имеет клинического значения). Клинически антиандрогенное действие проявляется в уменьшении андрогензависимых симптомов – акне, себореи, гирсутизма. Поэтому КОК с антиандрогенными прогестагенами применяются не только для контрацепции, но и для лечения андрогенизации у женщин, например, при синдроме поликистозных яичников, идиопатической андрогенизации и некоторых других состояниях.

Выраженность антиандрогенного эффекта (по данным фармакологических тестов):

• ципротерон – 100%;

• диеногест – 40%;

• дроспиренон – 30%;

• хлормадинон – 15%.

Таким образом, все прогестагены, входящие в состав КОК, можно расположить в ряд в соответствии с выражено стью их андрогенного/антиандрогенного действия:

Антиминералокортикоидный эффект – препятствие задержке натрия и воды – имеется только у одного прогестагена – дроспиренона. Дроспиренон является производным стероидного диуретика спиронолактона (верошпирона) – блокатора альдостероновых рецепторов, обладающего, кроме того, и антиандрогенной активностью. Благодаря наличию антиминералокортикоидного эффекта дроспиренон препятствует задержке натрия и воды, вызываемой этинилэстрадиолом. Поэтому применение орального контрацептива с дроспиреноном Ярина не сопровождается прибавкой массы тела, а, напротив, часто приводит к снижению веса (имеет значение также антиандрогенный эффект дроспиренона).