1. При аутосомно-доминантном типе наследования мутантный ген реализуется в признак в гетерозиготном состоянии, то есть для развития болезни достаточно унаследовать мутантный аллель от одного из родителей. Для этого типа наследования (как для аутосомного типа в целом) характерна равная вероятность встречаемости данного признака, как у мужчин, так и у женщин.
Большинство болезней этого типа при проявлении у гетерозигот не наносят серьезного ущерба здоровью человека, и в большинстве случаев не влияют на репродуктивную функцию. Гомозиготы же, как правило, нежизнеспособны. Болезнь встречается в каждом поколении. Так как у больного родителя мутантный ген локализован в половине гамет, которые могут быть оплодотворены в равной степени с нормальными клетками, вероятность возникновения болезни у детей 50%. Однако, анализируя родословные, необходимо помнить о возможности неполного пенетрирования доминантного аллеля, обусловленного взаимодействием генов или факторами среды. Все фенотипически здоровые дети будут здоровы и генетически, если пенетрантность мутантного гена полная.
В случае низкой пенетрантности в некоторых поколениях патологические признаки не проявляются. Необходимо также отметить, что некоторые заболевания проявляются не с момента рождения, а лишь в определенном возрасте. Это создает определенные трудности для установления типа наследования. Наиболее часто в клинической практике встречаются следующие болезни с аутосомно-доминантном типом наследования: нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена), синдром Марфана (пенетрантность около 30 %), миотическая дистрофия, некоторые формы близорукости, хорея Гентингтона, синдром Элерса-Данло.
2. При аутосомно-рецессивном типе наследования мутантный ген реализуется в признак в гомозиготном состоянии. Гетерозиготы клинически не отличаются от здоровых лиц. У фенотипически здоровых родителей, но имеющих рецессивный ген патологического признака, вероятность рождения больных детей составит 25 %, еще 25 % будут здоровы и фенотипически и генетически, а оставшаяся половина окажутся гетерозиготными носителями патологического признака, как и их родители. Вероятность заболевания мальчиков и девочек одинаковая. В родословной при аутосомно-рецессивном наследовании заболевание может проявляться через одно или несколько поколений. Браки гетерозигот (здоровых) с гомозиготами (больными) встречаются в основном среди кровнородственных браков. Вероятность рождения больных детей при этом возрастает до 50 %. Браки, когда оба родителя гомозиготны достаточно редки. Все дети в этих семьях будут гомозиготами, а потому больными.
Таким образом, частота возникновения болезней, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу, зависит от концентрации рецессивного гена в популяции и находится в прямой зависимости от степени распространения мутантного гена. Особенно повышается частота рецессивных наследственных болезней в изолятах и среди населения с высоким процентом кровнородственных браков. Наиболее типичными болезнями с аутосомно-рецессивным типом наследования являются муковисцидоз, фенилкетонурия, галактоземия, адреногенитальный синдром, мукополисахаридозы.
3. Наследование признаков за счет взаимодействия аллельных генов:
- Неполное доминирование связано с промежуточным проявлением признака при гетерозиготном состояни аллелей (Аа). Например, большой нос определяется двумя аллелями АА, маленький – аа, нормальный нос средних размеров – Аа.
По типу неполного доминирования у человека наследуются выпуклость губ и размеры рта, глаз расстояние между глазами.
- Кодоминирование – такое взаимодействие аллельных генов, при котором в гетерозиготном состоянии оказываются и работают вместе два доминантных гена одновременно (т.е. каждый аллель детерминирует свой признак). Наследование по тиму кодоминирования тесно связано с проблемой множественного аллелизма (одновременно существуют 2, 3 аллеля). Примеры: наследование групп крови, наследование серповидноклеточной анемии).
Рассмотрим пример наследования групп крови.
Группы крови системы АВО определяются тремя аллелями: А, В и О (А и В – доминантные, О – рецессивная). Попарное сочетание этих трех аллелей в генотипе дает 4 группы крови. Аллельные гены, определяющие группы крови, находятся в 9й паре хромосом человека и обозначаются Ia, Ib, Io.
1я группа крови – IoIo – определяется наличием в генотипе двух рецессивных аллелей. Фенотипически – наличие в сыворотке крови антител α и β.
2я группа крови – определяется двумя доминантными аллелями IaIa (если человек гомозиготен) или Ia Io (если человек гетерозиготен). Фенотипически – наличие на поверхности эритроцитов антигенов группы А и присутствием в сыворотке крови антител β.
3я группа крови – определяется функционированием аллеля В – тогда либо IbIo (гетерозиготен), либо IbIb (гомозиготен). Фенотипически – антигены В и антитела α.
4я группа – два доминантных аллеля АВ (Ia Ib), причем оба они функционируют. Фенотипически – антигены А и В, но сыворотка антитела не содержит (во избежание «слипания» эритроцитов).
Поэтому люди с 4й группой – пример кодоминирования (у них одновременно работают 2 доминантных аллельных гена).
- Сверхдоминирование связано с тем, что в ряде случаев доминантные гены в гетерозиготном состоянии проявляются сильнее, чем в гомозиготном.
Один из характерных примеров сверхдоминирвания является повышенная частота аллеля гена серповидноклеточной анемии в популяциях человека, живущих в условиях высокой вероятности заражения малярией. Мутантный аллель защищает организм от заболевания малярией. Гомозиготы по нормальному аллелю могут заболеть малярией и погибнуть, гомозиготы по мутантному аллелю - с высокой вероятностью гибнут от анемии. Гетрозиготы по этому гену не болеют серповидновлеточной анемией и устойчивы к малярии[1].
В ряде случаев аллель гена, с которым связано сверхдоминирование является рецессивно летальным, и поддерживается в популяции за счёт преимущества гетерозигот. К таким случаям относится например система летальных аллелей гена lethal giant larvae. Гетерозиготы, имеющие нормальный и мутантный вариант этого гена, в ряде случаев, характеризуются повышенной жизнеспособностью[
4. Наследование призна ков за счет взаимодействия неаллельных генов:
- Эпистаз – такой тип взаимодействия неаллельных генов, при котором одна пара аллельных генов подавляет действие другой пары. Наиболее характерен для генов, участвующих в регуляции онтогенеза и иммуных систем человека.
Эпистаз может быть:
- доминантный (доминантный аллель АА или Аа – его называют супрессором - подавляет проявление другой пары аллелей);
- рецессивный (ингибирующий ген в рецессивном состоянии аа не дает возможность проявиться эпистатируемому гену).
Примером рецессивного эпистаза может служить «бомбейский феномен» - связанный с нарушением обычного наследования групп крови (читай подробнее Шевченко. Генетика человека, с. 111).
- Комплементарность – такой тип взаимодействия генов, при котором за признак отвечают несколько неаллельных генов, причем разное сочетание доминантных и рецессивных аллелей в их парах изменяет фенотипическое проявление признака.
Пример: чтобы человек имел нормальный слух, необходима согласованная деятельность нескольких пар генов, каждый из которых может быть представлен доминантными или рецессивными аллелями. Нормальный слух развивается только тогда, когда каждый из этих генов имеет хотя бы один доминантный аллель в диплоидном наборе хромосом. Если хотя бы одна пара аллелей представлена рецессивной гомозиготой, то человек будет глухим.
Распишем: люди с нормальным слухом могут иметь генотипы ААВВ, ААВв, АаВВ, АаВв.
Наследственная глухота оепределяется такими генотипами: аавв, Аавв, ааВв, ааВВ.
Тогда глухие родители (ааВВхААвв) могут иметь детей с нормальным слухом (АаВв), а нормальнослышащие родители при соответствующем сочетании генотипов (АаВвхАаВв) с вероятностью 40% могут иметь глухих детей, т.е. расщепление пойдет по следующей формуле:
Р: АаВвъАаВв
F: 9А-В-: 3А-вв:3ааВ-:1аавв (9 – слышащих и 7 глухих).
- Полимерия – определенный признак обусловлен несколькими парами неаллельных генов, обладающих одинаковым действием
Если на степень выраженности признака влияет число доминантных аллелй, то – кумулятивная полимерия. По такому типу обычно наследуются признаки, которые можно выразить количественно: цвет кожи, цвет волос, рост.
Цвет кожи, волос и радужной оболочки глаз обеспечивает пигмент меланин (он предохраняет организм от воздействия УФ-лучей. Эумеланин (черный и темно-коричневый) и феумеланин (желтый и рыжий) – два типа меланина.
Все цвета волос (кроме рыжего) составляют непрерывный ряд – от темного до светлого (соответственно по уменьшению концентрации меланина) и наследуются полигенно по типу кумулятивной полимерии. Считается, что эти различия обусловлены чисто количественными изменениями в содержании эумеланина.Рыжий цвет волос зависит от наличия феумеланина.
Цвет радужки глаз определяют несколько факторов: присутствия гранул меланина и характера отражения света. Черный и коричневый цвет – обусловлены многочисленными пигментными клетками в переднем слое радужки. Светлые глаза – в них содержание пигмента меньше. Преобладание голубого цвета в радужке – обусловлено отсутствием пигмента в радужке и оптическим эффектом от этого. Т.о. различное содержание пигмента определяет весь диапазон цвета глаз.
Цвет кожи человека определяют 3 или 4 пары генов. При формировании признака неважно, какой паре генов принадлежат доминантные аллели, важно только их количество.
Тогда генотипы условно можно записать так:
Негр: АААААА, белый: аааааа. Светлокожие негры: АААААа, АаАААА или другие сочетания А и а. Мулатам соответствует генотип АаАаАаЮ причем чем больше количество а, тем светлее их кожа.
Если упростить задачу и обозначить генотип, определяющий цвет кожи человека, не 3-4, а 2 парами генов, тогда все дети от такого брака будут мулатами:
Р: ААААхаааа
F1: АаАа – мулаты.
Далее – в браке двух мулатов АаАахАаАа вероятно рождение детей с разным цветом кожи:
- негры (АААА), 1/16
- светлокожие негры (АААа), 4/16
- мулаты (АаАа), 6/16;
- светлокожие мулаты (Аааа), 4/16
- белые (аааа), 1/16.
Рост человека – наследуется тоже по типу кумулятивной полимерии. Поэтому дети (как и для случая с браком двух мулатов) могут быть и выше, и ниже чем родители.
Плейотропия – все гены взаимосвязаны в своем действии: если один ген оказывает влияние на работу других генов, то он может влиять на проявление не только одного, но и нескольких признаков.
Пример плейотропного действия гена у человека – синдром Марфана (аутосомно-доминантная патология, встречается с одинаковой частотой и у мужчин, и у женщин), симптомы которого:
- арахнодактилия («паучьи» пальцы»;
- высокий рост из-за сильного удлинения конечностей;
- гиперподвижность суставов;
- подвывих хрусталика (что ведет к близорукости);
- аневризм аорты.
В основе всех этих симптомов лежит дефект развития соединительной ткани, возникающий на ранних этапах онтогенеза.
Плейотропным действием обладают многие наследственные патологии, т.к. гены обеспечивают определенные этапы метаболизма, а продукты метаболических реакций, в свою очередь, регулируют (а возможно и контролируют) другие метаболические реакции. Поэтому нарушения метаболизма на одном этапе отразятся на последующих этапах. Поэтому нарушение выраженности одного гена окажет влияние на несколько элементарных признаков.
5. Особенности болезней, сцепленных с полом, обусловлены тем, что у женщин две Х-хромосомы, а у мужчин одна. Женщина получает две свои Х-хромосомы и соответствующие гены, как от отца, так и от матери, а мужчина наследует свою единственную Х-хромосому только от матери. Женщина, унаследовав от одного из родителей патологический ген, является гетерозиготной, а мужчина - гомозиготный, поскольку гены, расположенные в Х-хромосоме не имеют аллелей в Y-хромосоме. В связи с этим признаки, наследуемые по Х-сцепленному типу, встречаются в популяции с разной вероятностью у мужского и женского пола.
Наследование, сцепленное с половыми хромосомами, бывает доминантным и рецессивным (чаще рецессивным).
