В настоящее время выделяют следующие клинико-гематологичес-кие стадии острого лейкоза:
• первый острый период (первично-активная стадия, развернутая стадия);
• ремиссия (полная, неполная);
• рецидив (первый, второй и т.д.);
• терминальная стадия;
• выздоровление.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ
. Следует еще раз подчеркнуть, что важнейшим признаком острого лейкоза является обнаружение в стернальном пунктате бластных клеток в количестве, превышающем 30 Лейкемоидные реакции
Лейкемоидные реакции — это патологические изменения в общем анализе периферической крови, сходные с картиной крови при лейкозах, но не являющиеся проявлением пролиферации злокачественных бластных клеток.
Основными дифференциально-диагностическими различиями между лейкемоидными реакциями и острым лейкозом являются следующие:
• наличие четкой связи между перенесенной бактериальной или вирусной инфекцией и развитием лейкемоидной реакции. При остром лейкозе такая связь не характерна, однако следует помнить, что начало острого лейкоза может протекать под видом вирусной инфекции;
Главным отличительным признаком лейкемоидных реакций является тенденция к обратному развитию и полная нормализация картины периферической крови и миелограммы после купирования первичного этиологического фактора.
Гипопластичёская анемия и агранулоцитоз
Дифференцировать эти заболевания приходится потому, что картина периферической крови при гипопластической анемии и аграну-лоцитозе может быть сходна с картиной крови при алейкемической форме лейкоза. Гипопластичёская анемия, как и алейкемический вариант острого лейкоза, сопровождается панцитопенией и геморрагическим синдромом.
Метастазы злокачественной опухоли в костный мозг
Лечение
Установленный диагноз острого лейкоза является показанием к немедленному началу цитостатической терапии. А. Цитостатическая терапия:
I этап - индукция ремиссии по спец. программам: а) Острые нелимфобластные лейкозы - программа "7+3" - в/в цитозар по 100 мг/м2 каждые 12 часов в течение 7 дней и рубомицин по 60 мг/м2 в день в первые 3 дня; б) острый лимфобластный лейкоз - программа 4-6 недельной индукции - винкристин 2 мг в/в в 1,8, 15,22-й дни; рубомицин в/в 25мг/м2 один раз в 7 дней; преднизолон внутрь по 60 мг/м2 ежедневно с 1 -голо 28-й день; либо 2-х фазная программа (8 нед) перв 4 нед: винкристин 1,5 мг/м2 раз в 7 дней, преднизолон 40 мг/м2 28 дней, L-аспарагиназа (6000 ЕД/м2 с 15 по 28 день), рубомицин (25 мг/м2 раз в 7 дней) во 2 фазе: циклофосфан 650 мг/м2 на 29 день 1 раз, затем цитозар 75 мг/м2/сут по 4 дня через 4 дня, 6-меркаптопурин(60 мг/м2 с 29 по 57 день)
II этап - консолидация (закрепление).
III этап - профилактика нейролейкоза (интралюмбальное введение цитостатиков, иногда в сочетании с облучением головного мозга до 25 Гр).
IV этап-терапия в ремиссии (для профилактики рецидивов).
Б. Вспомогательная терапия.
1. Дезинтоксикационная (в/в 2,5-3 л/м2 в сутки - 5% глюкозы, физ.р-ра с хлоридом калия, форсированный диурез, плазмаферез, гемосорб-ция). 2. Гемокомпонентная (переливание эритро- и тромбовзвеси). 3. Применение ростовых (колониестимулирующих факторов); использование моноклональных антител против лейкозных клеток; стимуляция противоопухолевого иммунитета (интерлейкин-2, интерферон, фактор некроза опухоли, ростовые факторы).
В. Трансплантация костного мозга.
Билет 21
Хронический миелолейкоз.
— заболевание опухолевой природы, носящее клоновый характер и возникающее из ранних предшественниц миелопоэза, морфологическим субстратом которого являются преимущественно созревающие и зрелые гранулоциты, в основном нейтрофилы.
Этиология и патогенез
Значительное увеличение числа случаев хронического миелолейкоза в Хиросиме и Нагасаки среди лиц, находившихся в зоне действия атомной бомбы, является одним из доказательств роли радиации в его развитии. Имеются данные о влиянии химических соединений и врожденных дефектах хромосом. В большинстве случаев хронического миелолейкоза выявляется Ph '-хромосома. Эта аномалия часто сочетается с трисомией 8, 9, 19, 21, делецией 5 и с другими дефектами хромосом. Иногда встречаются случаи Ph'-негативного варианта заболевания.
Митотический индекс и индекс метки промиелоцитов, миелоцитов костного мозга и периферической крови у больных хроническим миелолейкозом не отличаются от нормативных показателей, в то время как фракция миелобластов характеризуется кинетическими параметрами, обнаруживаемыми при остром миелобластном лейкозе.
СТАДИИ
1) Хроническая
Клинич симптомат Отсутствуют или слегка выражены общая слабость, утомляемость, боли в левом подреберье. Размеры печени и селезенки иногда несколько увеличены (1—2 см ниже реберной дуги).
Лейкоциты 15—20 • 109/л, сдвиг лейкоцитарной формулы до единичных промиелоцитов и миелоцитов. базофильно-эозинофильная ассоциация, тромбоцитоз или нормальное количество тромбоцитов, незначительная анемия, гемоглобин не менее 100 г/л
Пунктат костного мозга богат миелокариоцитами (более 150 • 109/л). Небольшое увеличение числа клеток гранулоцитарного ряда, не более 2% бластов, уменьшение эритропоэза, гиперплазия мегакариоцитарного ростка, скопления тромбоцитов
Выраженное рассасывание костной ткани, жировые клетки отсутствуют, костномозговые полости заполнены элементами гранулоцитарного ряда на разных стадиях созревания, включая большое количество палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов; встречаются единичные властные клетки; эритропоэз сохранен, мегакариоцитарный росток гиперплазирован с преобладанием микроформ
2) Прогрессирующая. Общая слабость, осеалгии, боли в увеличенной селезенке (8—10 см ниже реберной дуги), увеличение печени, резистентность к монотерапии. Лейкоциты 50 • 109 и более, сдвиг лейкоцитарной формулы до бластов (более 5%), промиелоцитов, тенденция к анемии и тромбоцитопении, иногда — гипертромбоцитоз
Пунктат костного мозга богат миелокариоцитами, гранулоцитопоэз увеличен преимущественно за счет миелоцитов и промиелоцитов, бластов более 5—7%, единичные клетки эритропоэза, мегакариоциты в достаточном количестве, единичные скопления тромбоцитов
На фоне гиперплазии элементов гранулоцитариого ряда разной степени зрелости — скопления или пласты бластных клеток; резкое уменьшение эритропоэза; гиперплазия мегакариоцитарного ростка (иногда отсутствует); фиброз на фоне длительного течения заболевания и цитостатической терапии
3) Бластный криз
Высокая лихорадка без признаков инфекции; геморрагический синдром (кожа, слизистые, маточные, кишечные кровотечения и др.); оссалгии, лейкемиды в коже; увеличение лимфатических узлов; частые инфекционные осложнения; полная резистентность к цитостатической терапии
Лейкоцитоз или лейкоцитопения; бластных клеток более 20%, промиелоцитов более 10%, глубокая анемия и тромбоцитопения
Пунктат костного мозга недостаточно клеточный, основную массу клеток составляют миелобласты, реже лимфобласты
При длительном течении процесса прогрессирование фиброза; тотальная властная метаплазия
Клиника
На ранних этапах хронической стадии заболевания больные могут жаловаться на утомляемость и снижение работоспособности. Прогрессирующая стадия иногда развивается через 2—10 и более лет с момента установления диагноза. Она характеризуется значительным нарастанием количества лейкоцитов в основном за счет миелоцитов и промиелоцитов, увеличением размеров печени и селезенки, возможным развитием инфарктов селезенки и периспленита.
У больных в стадии властного криза отмечаются резкое ухудшение общего состояния, признаки интоксикации, лихорадка, боли в костях, анемия, геморрагии. В гемограмме и/или в костном мозге обнаруживается значительное количество миелобластов. В единичных случаях выявляются лимфобласты, что свидетельствует о поражении кроветворения на уровне полипотентной стволовой клетки.
Тяжесть течения заболевания усугубляется присоединяющимися бактериальными инфекциями на фоне снижения фагоцитарной активности гранулоцитов, содержания лизоцима и уровня бета-лизинов в сыворотке крови, угнетения продукции комплемента и антителообразования.
Предвидеть приближение властного криза помогают появление признаков резистентности к химиотерапии и изменение кариологического профиля лейкозных клеток (анеуплоидия преимущественно в виде гипердиплоидных клонов, большие уродливые ядра клеток). Моноклоновая популяция клеток с Ph'-хромосомой заменяется поликлоновой, отличающейся резкой анаплазией клеток (уродливость и увеличение диаметра клеток и др.), они выходят за пределы костного мозга, метастазируют в селезенку, лимфатические узлы, печень, кости, другие органы и ткани. При этом значительно увеличиваются отдельные группы лимфоузлов, меняется гемограмма: она нормализуется или в ней обнаруживают резко анаплазировапные элементы, трудно идентифицируемые морфологически и цитохимически. В пунктатах, отпечатках и биоптатах лимфатических узлов выявляются аналогичные клетки. Подобное течение хронического миелолейкоза рассматривается как эквивалент опухолевой прогрессии.
Лечение хронического миелолейкоза
Лечение хронического миелолейкоза определяется стадией заболевания. В случаях слабо выраженных клинико-гематологических проявлений хронической стадии рекомендуют общеукрепляющую терапию, полноценное питание, богатое витаминами, регулярное диспансерное наблюдение. Имеются сведения о благоприятном влиянии на течение заболевания а-интерферона.
При лейкоцитозе 30—50*109/л назначают миелосан по 2—4 мг/сут, при лейкоцитозе до 60— 150*109/л и доза его повышается до 6 мг/сут, при более высоком лейкоцитозе суточная доза препарата может быть увеличена до 8 мг. Цитопенический эффект начинает проявляться не ранее чем на 10-й день после начала приема миелосана. Нормализация гемограммы и уменьшение размеров селезенки обычно наступают на 3—6-й неделе лечения при общей дозе препарата 250—300 мг. В дальнейшем назначается поддерживающая терапия в виде приема 2—4 мг миелосана 1 раз в неделю или периодически проводят курсы миелосанотерапии при появлении первых признаков обострения процесса (повышение количества лейкоцитов до 20—25*109/л, увеличение размеров селезенки) число тромбоцитов уменьшается до 100*109/л, прием миелосана временно прекращают.
Лучевая терапия может быть назначена в качестве первичного лечения главным образом в тех случаях, когда основным клиническим симптомом является спленомегалия. При этом уровень лейкоцитов должен быть не ниже 100* 109/л. Лучевую терапию прекращают при снижении количества лейкоцитов до 7—20*109/л. Дальнейшее поддерживающее лечение миелосаном назначают не ранее чем через 1 мес. после отмены лучевой терапии.
В прогрессирующей стадии хронического миелолейкоза применяют моно- и полихимиотерапию.
Миелобромол назначают при значительном лейкоцитозе, в случаях недостаточной эффективности миелосана по 125—250 мг в день под строгим контролем показателей периферической крови. Нормализация гемограммы обычно наступает через 2—3 нед от начала лечения. Для поддерживающей терапии применяют миелобромол в дозах 125—250 мг 1 раз в 5—7—10 дней.
Допан используют при значительной спленомегалии, когда другие противолейкозные средства малоэффективны, его назначают по 6— 10 мг/сут однократно, 1 раз в 4—6—10 и более дней. Интервалы между отдельными приемами зависят от скорости и степени уменьшения числа лейкоцитов и размеров селезенки. Лечение допаном прекращают при снижении количества лейкоцитов до 5—7*109/л. Поскольку возможно появление диспепсических явлений, препарат назначают после ужина
с последующим приемом снотворного средства. Допан может быть рекомендован и для поддерживающего лечения по 6— 10 мг 1 раз в 2—4 нед под контролем данных гемограммы.
Гексафосфамид показан в основном в случаях развившейся резистентности к миелосану, допану, миелобромолу и лучевой терапии. При числе лейкоцитов в крови более 100*109/л его назначают по 20 мг в день, а при 40—60*109/л — по 10—20 мг 2 раза в неделю. Дозу уменьшают в зависимости от темпа снижения количества лейкоцитов. При их снижении до 10—15*109/л препарат отменяют. Курсовая доза составляет в среднем 140—600 мг, курс лечения 10—30 дней. Положительная динамика в ответ на лечение гексафосфамидом появляется, как правило, через 1—2 нед. Поддерживающую терапию гексафосфамидом проводят в дозах 10 и 20 мг 1 раз в 5, 7, 10 или 15 дней.
При лечении прогрессирующей стадии хронического миелолейкоза используют программы АВАМП или ЦВАМП. АВАМП назначают в виде 1% 2- или 10-дневных курсов с интервалом 10 дней. Она включает цитозар (30 мг/м внутримышечно в 1-й и 8-й день), метотрексат (12 мг/м внутримышечно на 2-й, 5-й и 9-й день), винкристин (1,5 мг/м2 внутривенно на 3-й и 10-й день), 6-меркаптопурин (60 мг/м2 ежедневно), преднизолон (50—60 мг/сут при тромбоцитопении менее 100*109/л). При сохранном тромбоцитопоэзе, гипертромбоцитозе и количестве лейкоцитов, превышающем 40*109/л, преднизолон назначать не следует. Программа ЦВАМП аналогична предыдущей, но вместо цитозара на 1, 3, 5, 7, 9-й день внутримышечно вводится циклофосфан в дозе 200—400 мг. Курсы полихимиотерапии проводят 3—4 раза в год. В перерывах между ними назначают миелосан по общепринятой методике и 6-меркаптопурин (100 мг ежедневно каждые 10 дней с 10-дневными перерывами).
Средством выбора при хроническим миелолейкозе, включая властные кризы, является гидроксикарбамид. Противопоказания к применению его: лейкопения (ниже 3*109/л) и тромбоцитопения (ниже 100*109/л). Начальная доза препарата 1600 мг/м ежедневно внутрь. При числе лейкоцитов меньше 20* 10 /л доза гидроксикарбамида снижается до 600 мг/м2, при их количестве 5*109/л и менее лечение прекращают.
При развитии резистентности к цитостатической терапии в стадии прогрессирования процесса может быть использован лейкоцитаферез в сочетании с одной из схем полихимиотерапии. Срочными показаниями к лейкоцитаферезу являются клинические признаки стаза в сосудах головного мозга (головные боли, чувство «тяжести» в голове, снижение слуха, ощущение «приливов»), обусловленные гиперлейкоцитозом и гипертромбоцитозом.
При бластном кризе применяют программы химиотерапии, используемые при острых лейкозах. Развитие анемии, тромбоцитопенических геморрагии и инфекционных осложнений служит показанием к трансфузиям эритроцитной массы, тромбоконцентрата и антибактериальной терапии.
При наличии экстрамедуллярных опухолевых образований, угрожающих жизни больного (миндалины, закрывающие просвет гортани и др.), используют лучевую терапию.
Трансплантация костного мозга может быть применена у больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе заболевания. Она обеспечивает развитие клинико-гематологической ремиссии у 70% больных.
Срочным показанием к спленэктомии при хроническим миелолейкозе является разрыв и угрожающий разрыв селезенки. К относительным показаниям относятся тяжелый абдоминальный дискомфорт, связанный с большими размерами органа, повторные перисплениты с резко выраженным болевым синдромом, «блуждающая» селезенка с опасностью перекрута ножки, глубокая тромбоцитопения, обусловленная явлениями гиперсплёнизма (встречается редко), выраженные гемолитические кризы.
Билет 22
