Диагностические критерии ревматоидного артрита

(ACR/EULAR, 2010)

Категории	Характеристика	Баллы
А. Поражение суставов исключая дистальные межфаланговые, первый запястнопястный, первый плюснефаланговый	1 большой сустав 2-10 больших суставов 1-3 малых суставов. 4-10 малых суставов >10 суставов (хотя бы 1 малый сустав)
B. Серологический тест	Отрицательные РФ и АЦП Слабо+ тесты на РФ или АЦП Высоко+ тесты на РФ или АЦП
C. Маркеры острой фазы воспаления	Нормальный С-реактивный белок и СОЭ Аномальные С-реактивный белок и СОЭ
D.Длительность симптомов	< 6 недель >=6 недель

Наличие 6 из 10 баллов указывает на определенный ревматоидный артрит.

Сокращеня: АЦП - антитела к цитруллированному пептиду, РФ - ревматоидный фактор, СОЭ - скорость оседания эритроцитов

Примечание: 1. Критерии используются у пациентов с синовитом (припуханием) хотя бы одного сустава, который не объяснить другими болезнями, например СКВ, подагрой или псориазом. 2. Большие суставы - плечевые, локтевые, тазобедренные, коленные, голеностопные. Малые суставы - пястнофаланговые, проксимальные межфаланговые, 2-5 плюснефаланговые, межфаланговый большого пальца, запястные. 3. Слабо+ тесты - 3-кратное повышение от нормального уровня и ниже. Высоко+ тесты - более чем в 3 раза выше от нормального уровня.

Лабораторные изменения при РА неспецифичны. Обнаружение ревматоидного фактора в сыворотке крови считается наиболее характерным, хотя он может отсутствовать примерно у 20% больных с достоверным РА.

Для выявления РФ (IgM) используются разные методики:

· Волер-Роузе (РФ-диагностически значимый титр в крови равен или более 1:32, в синовии – 1: 16; высокий титр в крови и синовии – 1:512 и более.

· Латекс-тест (ЛТ-1:40, 1:20 и 1:640, соответственно).

· Диагностикум РФ (ДРФ-1:40> 1:20 и 1:640, соответственно).

Ревматоидный фактор – антитело к F_с-фрагменту иммуноглобулина. Назван «ревматоидным», поскольку наиболее часто обнаруживается у больных ревматоидным артритом. «Классический» РФ представляет собой иммуноглобулин IgM. Предполагается, что он синтезируется лишь в тех случаях, когда по каким-то причинам изменяются свойства F_c части молекулы IgG, в том числе в ответ на появление в организме циркулирующих IgG-содержащих иммунных комплексов. Возможность временного возникновения последних не исключается и у клинически здоровых лиц, причем в таких случаях РФ приписывается роль «мусорщика»: связываясь с иммунным комплексом, он изменяет его свойства, в частности, делает его менее растворимым, осаждает и способствует захвату фагоцитирующими клетками. Фагоцитоз иммунных комплексов сопровождается выделением провоспалительных ферментов из лизосом этих клеток. У клинически здоровых лиц этот процесс быстро локализуется и прекращается, а у больных – может в какой-то мере способствовать продолжению воспаления. В последних случаях физиологический компенсаторный процесс образования РФ меняет свое качество, становясь патологическим.

Эта потенциальная двойственность функции РФ проявляется и при ревматоидном артрите. С одной стороны, известно, что течение и прогноз «серопозитивного» РА (т.е. РА с наличием РФ) более неблагоприятны, чем «серонегативного» РА, высокий титр РФ в сыворотке больных РА обычно ассоциируется с более выраженными клиническими проявлениями болезни. Однако, с другой стороны, доказана и защитная роль РФ при РА: РФ может конкурировать с комплементом и тромбоцитами за присоединение к F_с-фрагменту и тем самым предотвращать активацию системы комплемента и агрегацию тромбоцитов и, следовательно, усиление воспаления.

Обнаружение РФ имеет лишь относительное диагностическое и дифференциально-диагностическое значение. РФ может встречаться как у клинически здоровых лиц (обычно в титре, не превышающем 1:64), так и при различных заболеваниях: инфекциях (острых – мононуклеоз, гепатит; хронических – инфекционный эндокардит, сифилис, туберкулез и др.), опухолях и гемопатиях (особенно часто при макроглобулинемии Вальденстрема), диффузных заболеваниях соединительной ткани, хроническом агрессивном гепатите, синдроме Шегрена (в особенно высоких титрах), синдроме Хаммена – Рича, некоторых пневмокониозах.

Наиболее стойко и в наиболее высоких титрах РФ наблюдается при РА.

Помимо «классического» типа IgM, существуют и другие типы РФ: IgG и IgA. РФ типа IgG входит в состав иммунных комплексов и в свободном виде обычно не циркулирует в сыворотке. По общему мнению, РФ типа IgG обладает цитотоксическими свойствами; именно с иммунными комплексами, включающими РФ типа IgG, связывается происхождение васкулитов при РА. РФ типа IgА обнаруживается в секретах эндокринных желез.

Для РА типичны гипохромная анемия, увеличение СОЭ и повышение острофазовых показателей воспаления (фибриноген, С-реактивный белок, α₂-глобулины и др.). Примерно у каждого четвертого больного РА выявляются гипохромная анемия, обычно умеренная (уровень гемоглобина составляет 100-110 г/л, не менее 80 г/л); степень выраженности ее параллельна выраженности активности болезни. Главной причиной анемии при РА считают повышенный захват железа клетками ретикулоэндотелиальной системы. Хотя уровень железа в крови понижен, но истинного его дефицита нет, железосвязывающая способность сыворотки крови (уровень трансферрина) нормальна, и лечение препаратами железа чаще всего неэффективно. Меньшее значение среди причин анемии при РА имеют избыточные потери железа с калом в результате ревматоидного поражения желудочно-кишечного тракта (васкулита) или его повреждения лекарственными средствами, а также гемолиз. Уровень СОЭ является одним из наиболее точных и чувствительных показателей активности РА, хотя иногда наблюдается разительное несоответствие. В частности, при возникновении амилоидоза отмечается значительное увеличение СОЭ (а также стойкое повышение уровня α-глобулинов и С-реактивного белка), не адекватное выраженности клинических проявлений РА.

Число лейкоцитов и нейтрофилов периферической крови при РА обычно нормально, может быть слегка повышен уровень эозинофилов. В случае высокой лихорадки (как проявления РА) или при лечении глюкокортикостероидами, может наблюдаться лейкоцитоз, иногда достигающий 20-30х10⁹/л. Лейкопения наблюдается при синдроме Фелти и как редкое осложнение лекарственной терапии. У больных РА нередко развивается умеренный тромбоцитоз 400-500х10⁹/л, соответственно активности заболевания.

В редких случаях, как правило, при наличии внесуставных проявлений, у больных РА можно обнаружить LE-клетки (в небольшом количестве) и антинуклеарный фактор, антитела же к нативной ДНК обнаруживаются крайне редко. Уровень общего гемолитического комплемента в сыворотке крови при РА не изменен.

Характерные изменения могут быть в синовиальной жидкости.

Более точное представление о сущности процесса, его динамике, характере ответа на проводимую терапию, прогнозе можно получить при исследовании РФ и в крови, и в синовиальной жидкости, с выделением РФ-позитивного и РФ-негативного вариантов болезни, что сказывается на выборе базисных препаратов.

К сожалению, приведенные выше критерии не подходят для диагностики раннего РА.

Подозрение на ранний РА:

1. Поражение 3 и более воспаленных суставов.

2. Поражение мелких суставов кистей и стоп, положительный тест «сжатия» плюсне-и пястнофаланговых суставов.

3. Утренняя скованность > 30 мин.

Следует принимать во внимание, что быстро прогрессирующее поражение суставов более вероятно при наличии высоких титров РФ, увеличении СОЭ и СРБ. Однако, поскольку эти показатели на очень ранней стадии болезни часто находятся в пределах нормы, отрицательные результаты лабораторных тестов не исключают диагноз РА. РФ – плохой метод для ранней диагностики РА. Но как метод оценки тяжести или прогноза болезни является великолепным. Эти пациенты чрезвычайно опасны в отношении кардиоваскулярной патологии. Раннее развитие инфаркта миокарда, инсультов, которые наблюдаются у пациентов с РА, четко ассоциируются с высокими титрами РФ, особенно когда они выявляются в дебюте заболевания.

Рентгенография суставов. Основными рентгенологическими изменениями со стороны суставов при РА являются: околосуставной эпифизарный остеопороз, сужение щели сустава и развитие краевых эрозий (узур).

Более ранний рентгенологический признак РА, чем остеопороз – атрофия субхондральной пограничной пластинки. У 25-30% больных подобную атрофию выявляют на первом году болезни. На ранней стадии обнаруживают уплотнение и утолщение мягких периартикулярных тканей. При выпоте в сустав его контуры и структура становятся завуалированными.

Кистозная перестройка костной ткани эпифизов может наблюдаться при артритах, а микрокисты диаметром менее 2 мм встречаются у 10% здоровых людей. Редкие кисты с нечеткими контурами, локализующиеся в основаниях фаланг, могут быть проявлением остеопороза, а кисты с четкими контурами более 2 мм в диаметре являются ранним признаком РА.

Эрозирование суставных поверхностей, что является результатом разрушения хряща паннусом – характерный рентгенологический признак РА. В первую очередь образуются краевые узуры, откуда «наползает» паннус. Узуры имеют рваные нечеткие края, чем отличаются от кист, вскрывшихся на суставной поверхности у больных артрозом и имеющих ободок склерозированной костной ткани. Узурация начинается чаще всего с плюснефаланговых суставов, особенно головки V плюсневой кости. Далее эрозии появляются в мелких суставах кистей, лучезапястных суставах. Не характерно появление эрозий в крупных суставах первых пальцев кистей и стоп. Редко выявляются эрозии в крупных суставах. Отсюда следует принципиальное требование к обследованию больных РА: обязательное рентгенологическое и, при возможности, денситометрическое и сцинтиграфическое исследование в динамике именно мелких суставов кистей и стоп с захватом лучезапястных и голеностопных суставов и скрупулезным подсчетом эрозий.

Прогрессирование РА ведет к исчезновению суставной щели и развитию анкилозов. Наиболее рано анкилозы развиваются в мелких суставах запястья. Последние сливаются в единый костный блок.

Реже отмечают полное исчезновение головок пястных и плюсневых костей (мутилирующая или остеолитическая, форма РА).

Классификация ревматоидного артрита и критерии его активности представлены в таблицах 3,4.

Таблица 4

Классификация ревматоидного артрита

(Минск, 2003)

Клинико-иммунологическая характеристика	Степень активности*	Рентгенологическая стадия	Функциональный класс**
Ревматоидный артрит серопозитивный · Полиартрит · Ревматоидный васкулит (дигитальный артериит, хронические язвы голеней, синдром Рейно и др.) · Ревматоидные узлы · Полинейропатия · Ревматоидная болезнь легких · Синдром Фелти Ревматоидный артрит серонегативный · Полиартрит · Синдром Стилла у взрослых	) – ремиссия     1 – низкая   2 -умеренная 3 - высокая	I – околосуставной остеопороз   II – остеопороз + сужение суставной щели, могут быть единичные узуры III – то же + множественные узуры   IV – то же + костные анкилозы	I     II   III     IV

Примеры формулировки клинического диагноза:

1. Ревматоидный артрит: серопозитивный, 2 ст. активности, III стадия, ФКIII.

2. Ревматоидный артрит: серопозитивный, дигитальный артериит, ревматоидные узлы, 3 ст. активности, II стадия, ФКII.

3. Ревматоидный артрит: серонегативный, 2 ст. активности, 1 стадия, ФК II.

4. Ревматоидный артрит: ремиссия, II стадия, ФК I.

Таблица 5

Степень активности РА

 

Показатель	Степень активности
Боль (ВАШ), см		≤3	От 3 до 6	> 6
Утренняя скованность, мин.	Нет	До 60 мин.	До 12 час	В течение дня
Полиартрит, выраженность	Отсутствует	Незначительная	Умеренная	Значительная
СОЭ, мм/час	≤ 15	От 16 до 30	31-45	> 45
С-РБ	N	≤ 2N	≤ 3N	> 3N

 

Функциональные классы

I – полностью сохранены А, Б, В;

II – сохранены А, Б;

III – сохранены А; ограничены Б, В;

IV – ограничены А, Б, В

А – самообслуживание: одевание, принятие пищи, уход за собой и т.п.

Б – непрофессиональная деятельность: элементы досуга, отдыха, занятия спортом и т.п. с учетом пола и возраста;

В – профессиональная деятельность: работа, учеба, ведение домашнего хозяйства (для домашних работников) с учетом пола и возраста.

Обострение ревматоидного артрита может протекать с различной степенью активности воспалительного процесса. Активность воспаления обычно определяют количественно и в динамике. Она отражает характер развития болезни, эффективность противовоспалительной терапии. Однако контролировать активность воспаления – это не значит контролировать прогрессирование ревматоидного артрита. Снизить или даже подавить активность процесса при ревматоидном артрите можно с помощью НПВС и глюкокортикоидных гормонов, но вряд ли удастся с их помощью затормозить, а тем более повернуть вспять прогрессирование болезни.

Факторы прогрессирующего течения РА. РА – вообще прогрессирующее заболевание с неуклонным нарастанием суставной инвалидизации. Однако у ряда больных наблюдается особенно быстрое нарастание признаков болезни и ограничения подвижности суставов. Среди маркеров неблагоприятного прогноза РА выделяют:

· низкий уровень жизни;

· быстрое развитие полиартрита;

· разной степени выраженности лихорадочные реакции и системные проявления, среди которых важны ревматоидные узелки, потеря массы тела, амиотрофия, мужской пол, а среди лабораторных показателей – высокий и стойкий титр РФ, значительное повышение СОЭ и СРБ, эозинофилия, тромбоцитоз, быстрое нарастание эрозивно-деструктивного процесса по рентгенологическим данным.

Синдром Фелти – вариант РА, включающий хронический полиартрит, спленомегалию и лейкопению. Встречается у 1% больных РА, чаще у женщин.

Клинико-лабораторные признаки синдрома Фелти:

· тяжелый деструктивный полиартрит;

· стойкая лейкопения с нейтропенией, обусловленная продукцией антител против нейтрофилов и образованием в селезенке циркулирующего ингибитора гранулоцитов; характерны анемия и увеличение СОЭ;

· системные внесуставные проявления – ревматоидные узелки, полинейропатия, эписклярит и т.д.

· склонность к развитию инфекционно-воспалительных процессов в связи со стойкой нейтропенией;

· РФ обнаруживается в высоких титрах;

· спленомегалия;

· повышение температуры тела;

· нередко наблюдается амиотрофия.

Синдром Стилла у взрослых:

Вариант РА, соответствующий по диагностическим критериям синдрому Стилла у детей, но возникающий в возрасте 16-35 лет.

Клинико-лабораторные признаки:

1. Ведущие и обязательные:

· лихорадка ремитирующего, интермиттирующего или септического типа, длительная, сопровождающаяся ознобами, потливостью;

· эритематозно-папулезная мультиформная сыпь, локализующаяся на туловище и конечностях, максимально выраженная на высоте лихорадки, не сопровождающаяся зудом;

· артралгии, миалгии;

· артрит – носит интермиттирующий характер с экссудативными явлениями по 5-7 дней; поражаются 3-4 как крупных, так и мелких сустава; может вовлекаться шейный отдел позвоночника; у 1/3 больных артрит приобретает хроническое течение с постепенным развитием костной деструкции и анкилозов;

· увеличение СОЭ;

· лейкоцитоз со сдвигом формулы влево;

· отсутствие ревматоидного и антинуклеарного факторов.

2. Частые признаки:

· фарингиты;

· лимфаденопатия;

· гепатоспленомегалия, серозиты;

· повышение в крови печеночных ферментов;

· анемия;

· диспротеинемия;

· повышение уровня СРБ.

Дифференциальный диагноз

Трудности в диагностике возникают обычно лишь на ранних стадиях РА при отсутствии рентгенологических признаков эрозивного артрита и ревматоидного фактора в сыворотке крови. Чаще всего дифференциальный диагноз проводится с некоторыми вариантами таких заболеваний, как анкилозирующий спондилоартрит, синдром Рейтера, псориатический артрит, остеоартроз, подагра.

В ряде случаев при анкилозирующем спондилоартрите поражение периферических суставов может напоминать РА. Решающее значение имеет обнаружение сакроилеита, не свойственного РА (особенно в первые годы болезни). В самом начале заболевания, когда рентгенологические признаки поражения крестцово-подвздошных сочленений бывают недостаточно отчетливыми, большое значение приобретает обнаружение антигена гистосовместимости В27, встречающегося при РА не чаще, чем в популяции (5-8%).

При синдроме Рейтера также повышена частота наличия антигена гистосовместимости В27, но в отличие от анкилозирующего спондилоартрита и РА отмечаются характерные урологические (уретрит), глазные (конъюнктивит) и кожные (keratodermia,blenorrhagica) проявления, в ряде случаев, однако, слабо выраженные (требующие целенаправленного поиска) или кратковременные.

Поражение суставов при псориатическом артрите, как правило, отличается от РА несимметричностью, наличием большого периартикулярного отека, вовлечением дистальных межфаланговых суставов кистей. Диагноз решает обнаружение типичных псориатических проявлений. Необходимо, однако, помнить, что они могут быть непостоянными, слабо выраженными и локализоваться на редко осматриваемых частях тела (например, на волосистой части головы).

Вторичный синовит при остеоартрозе с преимущественным поражением суставов кистей отличается от РА тем, что возникает только в тех суставах, которые наиболее часто вовлекаются именно при остеоартрозе – дистальных, реже проксимальных межфаланговых и практически не встречаются в пястно-фаланговых суставах (за исключением 1), как правило, поражаемых при РА, а также отсутствием ревматоидного фактора.

В случаях хронического подагрического полиартрита существенное значение в дифференциальном диагнозе с РА приобретают анамнестические сведения об острых атаках подагры, исследование уровня мочевой кислоты в крови, а главное – обнаружение кристаллов уратов в синовиальной жидкости или в подкожных тофусах, внешне не отличимых от ревматоидных узелков.

В ряде случаев возникает необходимость в проведении дифференциального диагноза также с системной красной волчанкой, реактивными артритами, саркоидозом, туберкулезным артритом, псевдоподагрой (хондрокальциноз), синдромом Шегрена.

Основные дифференциально-диагностические признаки заболеваний суставов представлены в таблицах 6 и 7.

Таблица 6

 

Признак	Псориатический артрит	Ревматоидный артрит	Анкилозирующий спондилоартрит	Болезнь Рейтера	Подагрический артрит
Пол	Мужчины и женщины заболевают одинаково часто	Преимущественно женщины (75%)	Преимущественно мужчины (90%)	Преимущественно мужчины	99% больных составляют мужчины
Возраст, годы	20-45	10-50	15-40	20-30	40-60
Начало	Постепенное	Острое, подострое, хроническое	Постепенное	Острое	Острое
Течение	Медленно прогрессирующее (кроме тяжелых случаев)	Быстро и медленно прогрессирующее	Медленно прогрессирующее	Рецидивирующее	Рецидивирующее
Поражение кожи и подкожножировой клетчатки	Псориатические бляшки	Подкожные ревматоидные узелки	-	-	Тофусы
Поражение слизистых оболочек	Стоматит, глоссит	-	-	Стоматит	-
Сакро-илеит	Часто односторонний	Редко	Всегда двусторонний	Редко	-
Поражение позвоночника	Чаще поясничный отдел	Чаще шейный отдел	Все отделы	Чаще поясничный отдел	Спондилез всех отделов
Поражение глаз	Редко конъюнктивит	Редко конъюнктивит	Часто ирит, иридоциклит, увеит	Часто конъюнктивит	-
Поражение внутренних органов	Редко (почки, сердце)	Часто (сердце, легкие, почки)	Редко (сердце, аорта, почки)	Часто уретрит, цистит)	Часто (сердце, сосуды, почки)

Таблица 7

 

Признак	Ревматоидный артрит	Остеоартроз
Возраст к началу заболевания	Преимущественно моложе 40 лет	Преимущественно старше 40 лет
Конституционные особенности	Чаще астенический тип телосложения	Чаще гиперстенический тип телосложения
Предшествующие факторы	Инфекции верхних дыхательных путей	Травматизация, физическая перегрузка
Начало заболевания	Часто острое, подострое	Постепенное
Температура тела	Субфебрильная	Нормальная
Скованность	Характерна утренняя	Незначительная после любого состояния покоя
Поражение суставов кистей	Чаще проксимальные	Чаще дистальные (узелки Гебердена)
Поражение суставов	Чаще мелкие суставы кистей и стоп, лучезапястные, локтевые, голеностопные	Чаще те, на которые падает больная нагрузка: тазобедренные, коленные, голеностопные
Характер суставных болей	«Воспалительный» - утром, в покое	«Механический» - после физической нагрузки, вечером. В покое боли уменьшаются
Симптом «мыши»	Не характерен	Характерен
Стойкость воспалительного процесса	Стойкий	Нестойкий
Подкожные ревматоидные узелки	У 25% больных	Отсутствуют
Рентгенологические изменения	Остеопороз, эрозии, остеолиз и анкилозы мелких суставов	Остеосклероз, остеофиты
Наличие ревматоидного фактора в сыворотке крови и синовиальной жидкости	У 80-90% больных	Отсутствуют
Биопсия синовиальной оболочки	Пролиферация кроющих клеток, плазмоклеточная инфильтрация, гиперплазия ворсин	Фиброзная или жировая дистрофия синовиальной оболочки
Сцинтиграфия	Диффузное повышенное накопление радиоиндикатора	Очаговое незначительное накопление радиоиндикатора в пораженных тканях

 

СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ больных ревматоидным артритомосуществляется комплексно, т.е. в форме вариабельной комбинации различных методов воздействия на ключевые звенья патогенеза заболевания.

Методы лечения РА:

I. Типовая программа лечения:

1. Фармакотерапия (системная и локальная).

2. Физиотерапия.

3. Лечебная физкультура.

4. Массаж.

5. Механо- и трудотерапия.

II. Дополнительные методы лечения:

1. Рациональная иммунотерапия (иммунокорригирующая).

2. Эфферентная терапия (гемосорбция, плазмаферез, фотоферез).

3. Ортопедическое лечение (консервативное и хирургическое).

4. Лучевая терапия

III. Вспомогательные методы лечения:

1. Лечебно-охронительный режим.

2. Лечебное питание.

3. Фитотерапия.

4. Иглорефлексотерапия.

5. Гомеопатия.

6. Электроакупунктура по Р. Фоллю.

7. Психотерапия.

8. Методы народной медицины.

Задачи терапии больных РА

1. Ликвидировать или значительно уменьшить клинические проявления суставного синдрома.

2. Замедлить или приостановить прогрессирование костно-деструктивного процесса и висцерализацию.

3. Восстановить или улучшить функциональное состояние локомоторного аппарата.

4. Предупредить развитие осложнений.

5. Прогнозировать и проводить профилактику побочного действия лекарств.

В последние годы показана эффективность «противовоспалительной» диеты: ограничение сладкого, мучного, животных жиров, преимущественное употребление молочно-растительной пищи. Имеются данные о противовоспалительной активности рыбных продуктов и рыбьего жира при РА, а также диеты омега-3, которая оправдала себя у больных с риском тяжелых осложнений при хронических сердечно-сосудистых заболеваниях. Такая диета особенно показана тяжелым больным, получающим цитотоксическую терапию (метотрексат, сульфасалазин и др.). Например, показано, что лечение метотрексатом, особенно в сочетании с сульфасалазином, сопровождается увеличением в плазме гомоцистеина, являющегося фактором риска инфаркта миокарда. Рыбий жир содержит эйкозапентаеновую кислоту, являющуюся конкурирующим ингибитором метаболизма арахидоновой кислоты – источника провоспалительных простагландинов.

Лекарственная терапия РА состоит издвух направлений:

1) симптоматическая, противоспалительная и анальгетическая, быстро действующая, включающая нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и глюкокортикоидные гормоны (ГКГ);

2) патогенетическая, направленная на подавление или коррекцию аутоиммунных нарушений и суставной деструкции, осуществляемая с помощью базисных или медленно действующих препаратов.

НПВС. Лечение больных РА начинается с НПВС, которые обладают противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим эффектами.

Главный механизм – угнетение синтеза простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы.

НПВС ингибируют 2 изофермента ЦОГ-1и ЦОГ-2. ЦОГ-1 контролирует выработку простагландинов, регулирующих целостность слизистой ЖКГ, функцию тромбоцитов и почечный кровоток, а ЦОГ-2 участвует в синтезе ПГ при воспалении. В связи с этим, предполагается, что противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции – ингибированием ЦОГ-1.

Соотношение активности НПВС в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2, и, тем самым, менее токсичен. На территории РБ зарегистрированы 2 селективных ингибитора ЦОГ-2: мелоксикам (мовалис) и нимесулид (месулид).

Величина ЦОГ-1/ЦОГ-2 для мелоксикама составляет 0,33, нимесулида ­ 0,30, диклофенака – 2,2; пироксикама – 33; индометацина – 107.

Последовательность НПВС по силе противовоспалительного действия:

индометацин > диклофенак > пироксикам > кетопрофен > напроксен >

ибупрофен > анальгин > аспирин

НПВС по анальгетической активности:

Диклофенак > индометацин > анальгин > пироксикам > напроксен > ибупрофен >

бутадион > аспирин > кетопрофен.

Последовательность НПВС по токсичности:

Высокотоксичные: индометацин > среднетоксичных: пироксикам > диклофенак > бутадион > малотоксичных: напроксен > ибупрофен > кетопрофен >аспирин.

Последовательность НПВС по ульцерогенному действию: с малой вероятностью: мелоксикам, нимесулид > ибупрофен > диклофенак > анальгин; средней вероятностью: кетопрофен > пироксикам > напроксен > бутадион и большей вероятностью –аспирин> индометацин.

Основные правила назначения НПВС:

Следует придерживаться принципа монотерапии при назначении НПВС, т.к. сочетанное их применение увеличивает риск побочного действия.

Быстро- и короткодействующие лекарственные формы лучше назначать утром и днем, а на ночь использовать пролонгированные формы.

Кратность приема НПВС: для короткодействующих препаратов – 3-4 раза в день, длительно действующих – 1-2 раза в день.

Парантеральное введение НПВС показано при выраженных болях и скованности, наличии гастропатии (обычно не более 5-7 дней).

При наличии гипоальбуминемии дозы НПВС, как и дозы ГКС, необходимо уменьшать.

При моно- и олигоартритах лучше использовать мази, гели, спреи НПВС.

При полиартрите системную терапию НПВС совмещают с локальной в комбинации с димексидом в виде аппликаций или с помощью электрофореза, что дает значительную экономию препарата.

Побочные реакции НПВС:

НПВС-гастропатии.

Поражение печени. Контроль печеночных ферментов.

Негативное влияние на почки, особенно у больных с хронической сердечно-сосудистой и почечной недостаточностью, нефротическим синдромом.

Гематологические осложнения: анемия, лейкопения (редко агранулоцитоз), тромбоцитопения.

Побочные психические и неврологические эффекты (1%). При лечении индометацином у 10-15% больных возникают головные боли, шум в ушах, сонливость, депрессия, повышение АД, психические нарушения.

Офтальмологические нарушения (при применении индометацина мидриаз, фотофобия, диплапия, пигментация сетчатки и роговицы).

Противопоказания к назначению НПВС:

Заболевания пищеварительного тракта: обострение язвенной болезни, гастрита.

Заболевания, сопровождающиеся пониженной свертываемостью крови: гемофилия, кровотечения.

Гемоцитопении.

Наличие в анамнезе аллергической реакции на препараты практически любой из групп НПВС (значительный риск перекрестной аллергической реакции).

С особой осторожностью, и только по строгим показаниям, при бронхиальной астме и беременности, особенно в первом триместре и непосредственно перед родами.

Глюкокортикоидные гормоны (ГКС), характеризующиеся широким спектром биологического действия, однако в ревматологии в основном имеют значение их противовоспалительные и иммунодепрессивные свойства.

Противовоспалительный эффект обеспечивается:

1) подавлением транскрипции и трансляции генов провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО, ИЛ-8 и др.;

1) торможением синтеза простагландинов, тромбоксана и лейкотриенов (ингибирование фосфолипазы А₂).

Иммунодепрессивный эффект связан с угнетением пролиферации лимфоидной ткани, особенно Т-лимфоцитов (в большей степени Т-х, чем Т-с).

При лечении РА используются следующие варианты ГКС-терапии:

Локальное (внутрисуставное) введение ГКС.

Местное (накожное) применение в виде мазей.

Системное применение.

ГКС не назначаются с первых дней лечения РА, а лишь при неэффективности лечения или неблагоприятном прогнозе заболевания.

Показания для системной фармакотерапии ГКС при РА:

- высокая активность процесса, резистентная к действию НПВС;

- РА с висцеритами;

- РА в сочетании с ДБСТ;

- РА в сочетании с синдромом Шегрена;

- синдром Стилла, Фелти;

- псевдосептическая форма РА;

- неэффективность иной терапии РА (терапия «отчаяния»).

Средняя суточная доза преднизолона составляет 10-30 мг, в наиболее тяжелых случаях – 40-60 мг или проводится пульс-терапия.

Целесообразно всю дозу дать утром (от 7 до 9 час) после еды. Если такой метод не совсем эффективен, 2/3 дозы принимается утром и 1/3 между 11 и 12 часами, т.е. вся доза принимается в первой половине дня. Исключительно редко часть дозы назначается после обеда. Но и в этом случае большая часть дозы должна назначаться утром.

Чаще всего используется преднизолон, но для длительной терапии наиболее пригоден метилпреднизолон, т.к. меньше всего обладает катаболическим действием и побочными реакциями. Триамсинолон и дексаметазон в связи с их выраженными катаболическими эффектами не применяются длительно, только кратковременно при обострении и при непереносимости преднизолона и метилпреднизолона.

Указанные дозы ГКС назначаются до получения терапевтического эффекта, затем доза постепенно снижается. Чем дольше больной получает ГКС, тем медленнее их следует отменять. После коротких курсов лечения (до 2 недель) дозу можно уменьшать ежедневно на 25%. При более длительном лечении возникает риск синдрома отмены: ½ табл. В 7-10 дней.

Вопрос об отмене ГКС в период полной ремиссии решается строго индивидуально по следующим положениям: получает ли больной базисную терапию и имеется ли снижение темпов прогрессирования РА на фоне их достаточно длительного приема (около полугода). Если базисные препараты не назначены или нет еще достаточного эффекта от лечения, то после длительного приема ГКС отменить их, как правило, не удается; лучше проводить отмену ГКС в теплые месяцы года, когда риск обострения артрита существенно ниже; снижение дозы ГКС следует проводить со скоростью: при дозах от 20 до 10 мг/сут – по 1 мг/нед; при дозах от 10 до 5 мг/сут – по 1 мг в 2 нед.; при дозах менее 5 мг/сут – по 1 мг в 3-4 нед.

При развитии обострения или интеркурентных заболеваниях суточную дозу увеличивают в 2 раза по сравнению с поддерживающей, дополнительно проводят внутрисуставное введение ГКС.

При проведении больших операций суточную дозу увеличивают в 2 раза по сравнению с поддерживающей. Перед операцией вводят в/в 12-16 мг целестона или 125-250 мг метилпреднизолона. После операции в течение 3 дней продолжают парентеральное введение ГКС в сочетании с приемом внутрь.

Тактика при беременности

Женщина, принимающая поддерживающие дозы препарата, может выносить и родить здорового ребенка. Следует избегать приема фторированных препаратов (дексаметазона, бетаметазона, триамсинолона). Они оказывают более отчетливый тератогенный эффект. Поддерживающую дозу следует увеличить в последний месяц беременности на 25-30%. Роды проводятся при дополнительном назначении ГКС, как и при больших операциях.

Согласно рекомендациям Американской коллегии ревматологов по ведению больных РА (1996, 2002 гг.),одним из показаний к использованию ГКС в низких дозах (с 10 мг/сут) в преднизолоновом эквиваленте является «мост-терапия» - снижение активности заболевания в ожидании начала действия базисных препаратов. После достижения эффекта базисной терапии (1-3 мес.) ГКС постепенно отменяют, т.к. имеются трудности в отмене ГКС, допустимой альтернативой является проведение 1-2 в/м инъекций ГКС пролонгированного действия (лучше депомедрол), который действует 6-8 нед., или дипроспан. Дипроспан представляет комбинацию 2-х солей бетаметазона натрия фосфата, обладающего быстрым противовоспалительным и анальгетическим эффектами, и пропионата, обладающего длительным действием (30 дней и более).

Можно вводить в/суставно: от 0,25 до 2,0 мл в зависимости от размера сустава.

Также рекомендовано использовать ГКС в низких дозах вместо НПВС в качестве одного из рациональных терапевтических подходов при ведении больных с повышенным риском возникновения гастродуоденальных осложнений.

Существует проблема чрезмерного увлечения в/мышечными инъекциями пролонгированных ГКС (депо-медрола и дипроспана). Следует помнить, что пролонгированные препараты предназначены преимущественно для локальной терапии, а также для периодически однократного в/м введения при наличии показаний. При необходимости назначение даже невысоких доз ГКС на протяжении нескольких месяцев более безопасно и клинически эффективно использовать небольшую дозу метилпреднизолона внутрь (2-4 мг), нежели несколько в/м инъекций депо-медрола или дипроспана, т.к. при в/м введении суточная доза препарата трудно контролируется, а срок окончания лечебного действия лишь предполагаемый.

Наблюдение за пациентами, длительно получающими ГКС включает:

- контроль за динамикой массы тела (ежедневное взвешивание);

- измерение АД (не реже 1 раза в неделю);

- динамика ЭКГ (не реже 1 раза в 3 месяца);

- исследование глюкозы в крови (1 раз в месяц);

- контроль электролитного состава плазмы (не реже 1 раза в 3 мес.);

- оценка состояния ЖКТ (гастрофиброскопия);

- контроль за состоянием костно-мышечной массы (при появлении болей в тазобедренных суставах – рентгенография); при возможности – костная денситометрия;

- осмотр окулистом (диагностика катаракты, измерение внутриглазного давления – 2 раза в год);

- контроль за развитием инфекционных осложнений, особенно туберкулеза (R-графия легких 2 раза в год), пневмонии, герпетической инфекции.

Абсолютные противопоказания к назначению ГКС:

1. Болезнь и синдром Иценко-Кушинга.

Относительные противопоказания:

- тяжелая артериальная гипертензия;

- застойная сердечная недостаточность;

- инфекционный эндокардит;

- тромбоэмболические процессы;

- гнойные инфекции;

- язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки;

- желудочно-кишечные кровотечения;

- выраженные нарушения жирового обмена эндокринного генеза;

- сахарный диабет;

- активный туберкулез;

- психоз;

- выраженный остеопороз.