Изоструктурные синтоны обратной полярности

Как видно, синтонный подход позволяет планировать синтез на основе гете-ролитическях реакций как сборку целевой молекулы из готовых «кубиков», порядок сцепления которых определяется противоположностью их зарядов. Легко понять, что гибкость такой сборки значительно возрастает, если фраг­мент данной структуры может быть представлен синтонами обоих знаков, подобно тому, как это имеет место, например, в уже рассмотренных несколь­ко ранее вариантах синтонов для фрагмента СООН (-СООН» "CN и ⁺СООН о СО₂).

Другим примером пары реагентов, соответствующих изоструктурным синтонам противоположной полярности, являются аллилгалогенид и аллил-силан. Первый из них является электрофилом, эквивалентным синтону СН2=СНСН2⁺. Аллилсилан, напротив, служит ковалентным эквивалентом

нуклеофильного синтона СН₂=СНСН_2­^. Очевидно, что наличие двух таких до­ступных реагентов позволяет ввести аллильную группу как по нуклеофиль-ному,так и по электрофильным центрам, что дает возможность рассматри­вать соответствующие варианты ретросинтетического анализа как равно­правные альтернативы.

Точно также для введения ароматического остатка синтетик может вос­пользоваться вариантом, предусматривающим использование как анионно­го синтона Аг~, так и карбокатионного Аг⁺. Как мы уже неоднократно отме­чали, соответствующие углеводороды АгН или их металлоорганические про­изводные (например, ArMgHal) являются удобными эквивалентами синтона Аг-. Второй вариант, предполагающий возможность переноса Аг⁺, может быть реализован с помощью арилгалогенидов, которые ведут себя как эффективные электрофилы в реакциях с купратными реагентами в качестве С-нуклеофилов.

Было бы преувеличением утверждать, что для всех важнейших типов вво­димых фрагментов возможно подобное использование синтонов противопо­ложной полярности. Тем не менее, целенаправленные исследования в этом направлении ведутся достаточно успешно, и далее мы покажем эффектив­ность некоторых найденных на этом пути решений.

Значение синтона RCO⁺ не подлежит сомнению ввиду высокого синтети­ческого потенцила вводимой с его помощью карбонильной функции; суще­ствует множество реагентов, эквивалентных этому синтону. Спрашивается: возможен ли синтон обратной полярности RCO"? Из всего опыта органиче­ской химии можно было с уверенностью утверждать, что подобные частицы не могут существовать как таковые из-за отсутствия элементов структуры, способных обеспечивать стабилизацию карбанионного центра. Следова­тельно, для того чтобы сконструировать реагент, отвечающий требуемому синтону, необходимо придумать структуру, в которой карбанионный центр был чем-то стабилизирован, и это «что-то» должно быть легко превращаемо в карбонильную группу. Благодаря подобной определенности в формули­ровке задачи дизайн реагентов требуемого типа оказался сравнительно не­сложным делом. Предложенное решение было основано на специфических особенностях свойств цитиоацеталей, легко доступных производных альде­гидов [27е]. Принцип этого подхода показан в общем виде на схеме 2.101.

Схема 2.101

Родоначальником всей группы синтонов рассматриваемого типа служит 1,3-дитиан (243), легко получаемый из формальдегида. Обработка 243 силь­ными основаниями приводит к получению карбаниона 244, стабилизиро­ванного за счет наличия при карбанионном центре двух атомов серы. Таким образом, трансформация формальдегида в 1,3-дитиан (243) привела к тому, что электрофильный атом углерода формальдегида был превращен в нуклео-фильный центр карбаниона 244. Как и можно было ожидать, 244 охотно реагировал с самыми различными электрофилами, давая производные типа 245. Гидролизом последних можно было далее легко получать альдегиды ти­па 246. Нетрудно заметить, что образование последних в показанной после­довательности превращений по своему конечному результату в точности со­ответствует парадоксальной сборке электрофил (Е⁺) + формил-анион (-СНО, 247).

Поскольку промежуточно образующийся продукт 245 также содержит до -статочно кислый атом водорода, то возможно повторение цикла: генерация карбаниона 248, его реакция с другим электрофилом и гидролиз продукта алкилирования 249, что приведет к получению кетонов общего типа 250. В последнем случае 245 выступает в роли ацил-анионного эквивалента (Е'СО-, 251), а суммарный итог превращения формальдегида в кетон 259 со­ответствует последовательности сочетания двух электрофилов (+Е¹ и ⁺Е²) с дважды заряженным карбонил-анионом (^2-СО, 252). Успешное применение дитиана как предшественника карбонил-анионных эквивалентов показан­ных типов вызвало всплеск исследований по разработке других реагентов этого же класса, которые содержат комбинации самых различных геминаль-ных заместителей, способных стабилизировать карбанионный центр, напри­мер MeSCH₂S(O)Me, PhSeCH₂SiMe₃, R¹OCH(R)CN и т. д. Некоторое пред­ставление о результативности этих работ можно получить, ознакомившись с обширной библиотекой синтонов, приведенной в монографии Хэйза [27f]: только для формила-аниона (247) в этой библиотеке перечислено более 30 различных реагентов. Реагенты, отвечающие одному и тому же синтону, мо­гут в существенной степени отличаться по их реакционной способности с электрофилами различных типов, по доступности и легкости проведения ре­акций с их участием. Благодаря наличию столь разнообразного инструмента­рия синтетическая операция общего вида: ⁺Е' + ^2-СО + ⁺Е², приобрела зна­чение универсального метода стратегической значимости [27gJ.

Потенциал подхода, основанного на обращении полярности, был неодно­кратно показан на самых различных примерах [27g,h]. Хорошей иллюстра­цией преимуществ его использования может служить синтез антибиотика вермикулина, выполненный Зеебахом с сотрудниками [27i]. Ключевой ста­дией этого синтеза явилось получение полифункционального соединения 253 с помощью последовательности превращений, показанных на схеме 2.102.

Схема 2.102

На первой стадии этой последовательности формил-анион эквивалент 244 вводится в реакцию с бромэпоксидом 254. Поскольку первичный бромид яв­ляется более активным электрофилом, чем эпоксидный фрагмент, то резуль­татом этой реакции при тщательном контроле условий ее проведения явилось селективное образование аддукта 255. В несколько более жестких условиях эпоксидный фрагмент этого продукта реагирует с ацетил-анионным эквива­лентом 256 с образованием продукта 257. На следующей стадии этой последо­вательности из 257 генерировали карбанионный интермедиат 258, реакция которого с димегилформамидом и дала требуемый продукт 253. Примеча­тельно, что все описанные синтетические операции проводились без выделе-ния промежуточных продуктов, в одном реакционном сосуде, приводили к целевому 253 с достаточно высоким общим выходом (более 50%).

Поучительно рассмотреть синтоны некоторых других типов, полезных для осуществления ряда иных превращений карбонильных производных. Привычным для химика-органика методом введения заместителя по сс-уг-лероду карбонильных соединений всегда являлась реакция электрофилов с енолятами — эквивлентами карбанионного синтона 259 (схема 2.103). Потребности синтеза заставили задуматься над проблемой, можно ли осущест­вить такое же по конечному результату превращение альтернативным пу­тем, а именно сочетанием нуюгеофила с карбокатионным синтоном 260? Ясно, что пытаться решить эту проблему с помощью карбонилсоцержащих реагентов — дело заведомо безнадежное, так как карбонильная группа дестабилизирует положительный заряд на соседнем а-углеродном атоме. Тем не менее реагенты, эквивалентные синтону 260, удалось создать также на основе тиопроизводных с использованием на этот раз производных кис­лот, таких, как дитиокетенацетали 261 [27jj. Соединения этого типа легко третируют с карбанионными нуклеофилами с образованием стабилизиро­ванных дитиозамещенных карбанионных интсрмедиатов типа 262. Реакции последних с электрофилами мы уже обсуждали (см. схемы 2.101, 2.102); их результатом может быть образование соответствующих альдегидов 263 или кетонов 264.

Схема 2.103

Легко видеть, что в синтезе альдегидов 263 реагент 261 используется в ро­ли эквивалента а-формилкатионного синтона 260, в то время как при полу-гаении кетонов 264 этот же реагент является эквивалентом еще более стран­ного биполярного синтона >СН⁺С^- = О.

В синтонных терминах присоединение реактивов Гриньяра по карбониль­ной группе соответствует сочетанию синтонов R^!R²C⁺(OH) и -R³. В принципе тот же результат может быть достигнут для пары синтонов с обращенной поляр­ностью, а именно R'RС^-OH) и ⁺R³. В качестве эквивалента первого синтона необходимо, естественно, использовать производные с защищенной гидро-ксильной группой, однако литий или магнийорганические соединения такого типа трудно получать, и они, как правило, малостабильны. Интересное реше-;ння этой проблемы было предложено Кнохелем [27k], который показал, что цинк-медныс реагенты типа 265 свободны от указанных ограничений и вполне подходят для решения этой задачи. Эти реагенты легко получить из альдегидов с помощью последовательности реакций, показанных на схеме 2.104.

Схема 2.104

Реагенты 265 служат эквивалентами синтона 266 в реакциях с сильными электрофилами типа алкилтрифлатов, давая соответствующие продукты ти­па 267. Интересной особенностью рассматриваемых реагентов является их полная инертность по отношению к таким электрофилам, как нитрильная или сложноэфирная функция. Это дает возможность использовать алкилтрифлаты, содержащие в своем составе функциональные заместители этих типов, в качестве электрофильных партнеров в реакциях с 265. Найдено так­же, что и альдегиды, используемые для получения последних, могут содер­жать эти функции.

В показанных примерах прослеживается одна из главных тенденций в раз­работке реагентов новых типов, основанная на дизайне синтонов снсобычной полярностью и/или содержащих «странные» сочетания функций, наличие ко­торых несовместимо с химизмом того или другого из требуемых превращений, если оставаться в рамхах использования традиционных реагентов и реакций.

Итак, мы рассмотрели некоторые аспекты синтонного подхода на приме­ре использования как классических, так и нетрадиционных реагентов. Чита­тель легко может заметить, что, хотя в разделе о построении связей С—С мы не пользовались термином «синтон», многие из рассмотренных там реакций легко описываются в терминах синтонного подхода, а используемые реаген­ты с полным основанием могут рассматриваться как эквиваленты соответст­вующих синтонов.

Естественно, что в рамках нашей книги мы не имели возможности сколь­ко-нибудь полно рассмотреть набор синтонов даже основных типов. Умест­но, однако, подчеркнуть, что библиотека синтонов различной структуры и полярности очень богата и продолжает пополняться [27f,m,n,]. При этом стимулом для такого расширения служит вовсе не желание заполнить пустые клетки в таблице мыслимых электрофильных и нуклеофильных синтонов различной структуры. Актуальность и перспективность таких работ более всего обусловлена тем, что решение задач современного уровня по синтезу сложных соединений требует разработки коротких синтетических схем, ос­нованных на соединении крупных и, по возможности, стандартизованных блоков, а этого невозможно достичь без наличия широкого набора синтонов самой различной природы. В этом, собственно, и заключается идейная сущ­ность синтонного подхода.

Синтонный подход предъявляет весьма жесткие требования к синтетиче­ским методам и реагентам как в отношении их эффективности, так и в отно­шении их общности и надежности. Задаваемые им строгие критерии способ­ствуют выявлению слабых мест существующих синтетических методов, тем самым стимулируя их совершенствование, а также требуют постоянного рас­ширения ассортимента реагентов, вовлекаемых в обиход органической хи­мии. Ввести в современную синтетическую практику реагент, способный служить эквивалентом нового синтона, — это значит выдержать весьма стро­гий экзамен на качество выполненного исследования.

И последнее замечание: до сих пор мы ограничивались рассмотрением лишь заряженных синтонов, соответствующих электрофильным или нукле-офильным партнерам в гегеролитических реакциях образования связей С—С. Из этого, однако, совсем не следует, что синтонный подход применим лишь при рассмотрении реакций этого типа в ретросинтетическом анализе. Отнюдь нет. Идеология синтонного подхода вполне универсальна, и в се плодотворности мы сможем убедиться далее при рассмотрении синтетиче­ского потенциала реакций самых различных типов.