Реагенты и синтетическая эквивалентность

Разумеется, аналогию между реагентом в синтезе и деталью какой-либо ме­ханической конструкции не следует понимать слишком буквально, хотя бы уже потому, что обычно реагент входитв собираемую структуру не как целое, а в виде своего фрагмента. Например, такой эффективный и широкоупотре-бляемый реагент, как метилмагнийбромид (или метиллитий), используется для введения в молекулу электрофила метальной группы (а не магния, бро­ма или лития). Точно также целая серия таких различных по составу и струк­туре реагентов, как СН₃СО⁺SbС1₆^-, СН₃СОС1, (СН₃СО)₂О, СН₃СООН, при­меняется для введения в молекулу нуклеофила фрагмента СН₃СО, тогда как остальная часть молекул этих реагентов в состав продуктов не входит и вы­полняет чисто вспомогательную роль. Обобщение напрашивается само со­бой: все реагенты первой группы служат синтетическими эквивалентами карбаниона CH₃^-, а второй — карбокатиона СН₃СО⁺.

Понятием «синтетический эквивалент» мы уже неоднократно пользова­лись. Выражение «синтетическая эквивалентность» подразумевает, что ис­пользование данного реагента в какой-либо реакции по своему результату эквивалентно участию в этой реакции ионного интермедиата определенного строения (если оставаться пока в рамках обсуждения гетеролитических реак­ций). Идея синтетической эквивалентности, применимая и к реакциям лю­бого класса, позволяет в обобщенном виде описать ее результат, абстрагиру­ясь от конкретной природы реагента.

Еще более высокий уровень обобщения достигается при учете возможных трансформаций вводимого фрагмента. Так, СН₃СОС1 может также с пол­ным основанием считаться эквивалентом фрагмента СН₃С⁺Н(ОН), по­скольку соединения типа CH₃CO-R (R — остаток нуклеофила) легко могут быть восстановлены в спирты типа CH₃CH(OH)-R. Если же еще учесть воз­можность восстановления кетогруппы (например, по Кижнеру—Вольфу), то тот же СН₃СОС1 оказывается еще синтетическим эквивалентом СН₃СН₂⁺.

С таким же основанием ацетальдегид может рассматриваться как эквивалент катиона СН₃СО⁺, поскольку продукты его реакций с нуклеофилами (напри-мер, реагентами Гриньяра) общей формулы CH₃CH(OH)-R достаточно лег­ко окислить в производные типа CH₃CO-R.

 

Понятие о синтонах

Обобщенное описание эквивалентности чрезвычайно полезно с сугубо праг­матических позиций планирования органического синтеза, поскольку с его учетом резко расширяется поле выбора реагентов, применимых для осущест­вления требуемого превращения. Еще более высокому уровню обобщения отвечает понятие «синтон», введенное в обиход Кори [27а]. Не существует строгого определения этого термина. Его нет даже в глоссарии классической монографии Кори и Ченга «Logic of Chemical Synthesis» [27b]. Пожалуй, по смыслу лучше всего подходит определение, даваемое в книге Марча [27с): «синтон определяется как структурная единица молекулы, которая может быть введена или создана в результате известной или возможной синтетиче­ской операции». Содержание, вкладываемое в это понятие, часто носит не­сколько абстрактный характер, поскольку этим словом нередко обозначают фиктивные, заведомо не способные существовать (иными словами, вирту­альные) частицы, такие, например, как ⁺С0ОН или ²~СО. Поэтому каждому синтону должны быть поставлены в соответствие определенные реагенты — реально существующие, достаточно доступные соединения, обеспечиваю­щие возможность введения в строющуюся молекулу данного фрагмента. Са­ми реагенты нередко в обиходной речи также называют синтонами, что, во­обще говоря, просто неверно, уже хотя бы потому, что при этом нивелирует­ся различие между абстрактным понятием и его материальным воплощени­ем, а термин «синтон» прибретает просто оценочный смысл («ну очень хоро­ший синтетический реагент!»). На самом же деле этот термин не является просто еще одним из современных модных словечек, а отражает определен­ный способ анализа синтетических проблем, основанного на предельно обобщенном описании результатов синтетических операций и ориентиро­ванного на поиск общих решений тех или иных задач.

В действительности содержание и смысл термина «синтон» проще всего пояснить путем анализа живых примеров, ане с помощью сухих дефиниций.

Синтон ^-СООН. Сочетание такого синтона с каким-либо электрофилом описывается общей схемой:

Е⁺ + ^‑СООН → Е-СООН

Очевидно, что частица ^-СООН не может существовать, как таковая, но тем не менее, превращения, описываемые этим уравнением, известны в ор­ганической химии уже более ста лет. Простой и хорошо известный реагент, цианид-ион, служит эквивалентом этого синтона во множестве реакций с электрофилами. Естественно, что непосредственным продуктом этого взаимодействия являются соответствующие нитрилы, но их гидролиз обычно не составляет проблемы, как, например, в следующей последовательности ре­акций:

Синтон ⁺СООН. Этой явно не существующей частице отвечает триви­альный реагент СО₂, использование которого в качестве электрофила в ре­акциях с металлоорганическими нуклеофилами приводит к солям карбоно-вых кислот (см. разд. 2.1.4).

С₂-сннтоны на основе ацетилена. Как известно, ацетилен, благодаря кис­лотному характеру протонов, способен давать соли (ацетилениды) под дейст­вием сильных оснований. Моноацетилениды НС^С~М* (М = металл) в ре­акциях с электрофилами (Е¹) образуют монозамещснные производные аце­тилена HCsC-E¹. Последние, в свою очередь, также способны давать ацети­лениды, реакции которых с другими электрофилами (Е²) будут приводить к соединениям типа Е²-СаС-Е'. Следовательно, ацетилен может рассматри­ваться как реагент, эквивалентный и синтону НС=О, и синтону "С=О. Да­лее, если учесть возможности трансформаций ацетиленового фрагмента (на­пример, гидрирование до алкенов или алканов, гидратацию по Кучерову, а также и ряд других реакций присоединения), то становится очевидной эквивалентность ацетилена синтонам ^-C₂ и ^2-С₂ как насыщенным, так и с са­мой разнообразной функциональностью С₂- фрагмента.

Дополнительный аспект синтонного использования ацетилена появился благодаря разработке методов карбометаллирования тройной связи (схе­ма 2.96).

Схема 2.96

 

Как видно из этой схемы, суммарный вклад ацетилена в показанную по­следовательность превращений соответствует введению биполярного синтона 233 между фрагментами электрофила и нуклеофила. Примеры высокоэффективного использования ацетилена в качестве такого биполярного синтона мы уже рассматривали выше (разд. 2.2.3.4).

С₄-синтоны на основе метилвинилкетона. Метилвинилкетон традиционно использовался в реакциях Михаэля в качестве реагента, эквивалентного синтону ⁺СН₂СН₂СОСН₃ для сочетания с нуклеофилами различной природы в соответствии с обшей схемой:

Однако разработка методов проведения этой реакции в апротонных сре­дах с «перехватом» промежуточно образующегося карбаниона внешним электофилом, позволила использовать метилвинилкетон как эквивалент 1,2-биполярного синтона ⁺СН₂СНСОСН₃, в сочетаниях типа:

В хорошо известном аннелировании по Робинсону (см. разд. 2.2.3.3) ме­тилвинилкетон играет роль также биполярного, но 1,4-синтона +CH₂CH₂COCH2. Отметим, что, хотя термина «синтон» не было даже в по­мине во времена разработки этого замечательного синтетического метода (1936-37 гг.), по сути дела в исследованиях Робинсона впервые была показа­на перспективность использования в синтезе унифицированных полифунк­циональных строительных блоков, что, конечно, вполне соответствует со­временной идеологии синтонного подхода.

С₂-, С₃-, и С₄-синтоны на основе ацетоуксусного эфира. Ацетоуксусный эфир введен в практику органической химии лет за сто до появления терми­на «синтон». Это, однако, не мешало химикам широко использовать ацето- уксусный эфир во всех тех синтезах, где требовалось получать производные типа Е-СН₂СОСН₃ или E-CH₂COOR по схеме, которая в современных тер­минах может быть описана как сочетание С₃-синтона ~СН₂СОСН₃ или С₂-синтона -CHjCOOR соответственно с каким-либо электрофилом Е⁺. Это классическое направление синтетического применения ацетоуксусного эфира удалось в дальнейшем существенно дополнить благодаря разработке путей генерации бис-аниона из этого соединения (см. разд. 2.4.4), что позво­лило использовать этот же реагент в качестве эквивалента и более сложных синтонов, представленных на схеме 2.97*.

Схема 2.97

 

Однако показанным разнообразием вовсе не исчерпывается синтетиче­ский потенциал «старого доброго» ацетоуксусного эфира. Дополнительные и очень интересные возможности представлены последовательностью реакций, которая была разработана как метод стереоселективного синтеза гераниола 234 (схема 2.98).

Схема 2.98

На начальной стадии этой схемы [27d] проводится алкилирование уже из­вестного бис-аниона 234а, непосредственным результатом которого являет­ся образование моно-аниона 234Ь. Последний далее ацетилируюг, что при­водит к образованию О-ацилированного енолята234с. Реакция этого производного с диметиллитийкупратом протекает как присоединение по Михаэлю к a,b-сопряженной системе, сопровождаемое элиминированием ацетокси-группы и образованием эфира 235. Суммарный результат этого превраще­ния, если его описывать в синтонных терминах, соответствует сочетанию «странного» биполярного С4-синтона 235а (эквивалентом которого и послу­жил ацетоуксусный эфир) с C_s электрофильнъш и С_: нуклеофильным синто-нами (см. схему 2.98).

Таким образом, синтон — очень емкое понятие, в которое включены и природа реагента, и определенные синтетические методы, и представления о трансформирующих реакциях, позволяющих производить необходимые преобразования с участием вводимого в молекулу фрагмента. Понятию «синтон» придается также определенный оценочный смысл. Чтобы частица была «удостоена» такого названия, она должна отвечать определенным тре­бованиям синтетической значимости. Эти требования можно описать (именно описать, а не определить) следующим образом. Прежде всего от хо­рошего синтона требуется, чтобы с его помощью можно было достраивать углеродный скелет молекулы на достаточно крупный и часто встречающий­ся в органических соединениях фрагмент. Далее, синтон должен содер­жать — в явном или скрытом виде — функциональную группу (или группы), допускающую преобразования трансформационного характера и/или уча­стие введенного фрагмента в последующих стадиях синтетической схемы. Так, например, синтон в аннелировании по Робинсону, в роли которого ча­ще всего используется метилвинилкетон, содержит не только четыре атома углерода, требумые для построения нового шестичленного цикла, но и карбонильную функцию, обеспечивающую возможность проведения цик-лизции.

Ясно, что реакции, с помощью которых в молекулу может вводиться данный синтон, должны отвечать требованиям хорошо разработанного ме­тода. Очень полезно, если одному и тому же синтону соответствует не­сколько различных по природе реагентов. Так, например, к числу «хоро­ших» синтонов определенно можно отнести С₆Н₅^-, которому соответствует и сам бензол (в реакциях Фриделя—Крафтса), и фенилмагнийбромид, и фе-ниллитий, и фенилтриметилсилан. Разнообразие реагентов, отвечающих этому карбанионному синтону, позволяет использовать для сочетания с ним не только большой набор различных типов электрофилов, но и доста­точно многообразные синтетические методы для проведения такого соче­тания. Благодаря этому обеспечивается значительная гибкость в выборе реальных путей введения такой группировки в молекулу и тем самым до­статочная унверсальноетъ применимости этого синтона. Уместно отме­тить, что сказанное особенно важно по отношению к упомянутому синто­ну C₆H₅^-, поскольку спектр задач, решаемых посредством введения этого фрагмента, необычайно широк и охватывает далеко не только область хи­мии ароматических производных (достаточно вспомнить, например, о таких дополнительных возможностях, как частичное или полное восста­новления бензольного цикла).