Применение косвенных методов ДНК-диагностики возможно в отсутствие полной информации о «проблемном» гене (он не идентифицирован и поэтому не известен порядок следования в нем нуклеотидных последовательностей, то есть ген не секвенирован). Необходимо, однако, знать, на какой хромосоме этот ген расположен.
5.2.2.3-г. Современные тенденции в ДНК-диагностике. Использование полиморфных генетических маркеров
Нередко полиморфные локусы ДНК, используемые в качестве генетических маркеров, представляют собой нейтральные мутации, не проявляющиеся фенотипически и не влияющие на жизнеспособность и репродуктивные свойства особей, концентрирующиеся, в основном, в некодирующих областях генома и характеризующиеся менделевским типом наследования.
Высоким уровнем полиморфизма отличаются минисателлитные (длина повторяющегося элемента от 11 до 500 п.н.) и микросателлитные (длина повторяющегося элемента от 2 до 10 п.н.) тандемные повторы (минисателлитный и микросателлитный генетический полиморфизм) с меняющимся от хромосомы к хромосоме или от участка к участку одной хромосомы числом повторов. Их число и распределение в геноме каждого человека индивидуализировано настолько, что может быть использовано для идентификации личности (как отпечатки пальцев). Это обстоятельство послужило основой для разработки методов диагностики наличия родственных связей между людьми (геномная дактилоскопия), а также предрасположенности к определенным наследственным и мультифакторным заболеваниям в связи со сцеплением этих локусов с так называемыми кандидатными генами. Кандидатным называют ген (сайт, нуклеотидную последовательность ДНК), наличие которого указывает на предрасположенность к конкретной болезни. Ген (каузальный), вызывающий моногенное наследственное заболевание, один. Кандидатных генов предрасположенности обычно несколько. Так, называют 9 кандидатных генов эссенциальной артериальной гипертензии, не менее 6 кандидатных генов атеросклероза. Число идентифицированных кандидатных генов распространенных мультифакторных болезней постоянно растет.
Для целей генодиагностики предрасположенности к мультифакторным заболеваниям по обнаружению соответствующего полиморфного генетического маркера в настоящее время в качестве наиболее перспективного называют анализ однонуклеотидного генетического полиморфизма (ОНП) геномов обследуемых. Это самый распространенный вариант ДНК-полиморфизмов, многократно превосходящий по представленности в геноме минисателлитные и микросателлитные полиморфизмы. По своему происхождению ОНП (англ., SNP – S ingle N ucleotide P olymorphism) — следствие точечных мутаций, затрагивающих всего одну пару нуклеотидов. Подсчитано, что в геноме человека количество таких вариабильных пар нуклеотидов или снипсов (англ., S ingle N ucleotide P olymorphism s — SNPs) составляет 3 млн (в среднем одна измененная пара нуклеотидов на каждую 1000 п.н.). Уже идентифицировано более 2,2 млн снипсов, причем около 99% их расположено в участках молекул ДНК, не кодирующих последовательности аминокислот в полипептидах, что указывает на возможную причину высокой сохранности снипсов в геноме. Принимая, что количество кодирующих (транскрибируемых и транслируемых, экспрессируемых) генов в геноме человека равно 25–35 тыс., а их размеры колеблются в диапазоне от 1 тыс. до 1 млн п.н., можно предположить нахождение внутри каждого гена (в том числе «проблемного» — патогенного, то есть каузального/кандидатного) или в непосредственной близости от него (в состоянии сильного сцепления с ним) одного или даже нескольких снипсов. Этим определяется перспективность анализа ОНП (SNP) в целях получения информации о «биологическом или генетически-биоинформационном и, таким образом, отчасти медицинском качестве» генома отдельно взятого лица. Для получения названной информации необходимо иметь «сводную карту» расположения снипсов в геноме человека. Работа по составлению такой карты начата в 1999 г., когда был запущен исследовательский проект идентификации и картирования исключительно снипсов. Наличие такой карты — одна из предпосылок к проведению широкомасштабной работы по геномной паспортизации людей, что даст персонифицированную информацию, полезную при выборе профессии, вида спорта, супруги или супруга, местожительства, при определении приоритетных действий, направленных на профилактику болезней, сохранение и/или даже преумножение здоровья, воплощение в практическом здравоохранении принципа «лечить не болезнь, а больного».
5.2.2.4. Метод генетики соматических клеток
Суть метода генетики соматических клеток сводится к использованию в целях генетического анализа человека культур клеток, получаемых из различных источников — периферическая кровь, кожа, скелетная мускулатура, биопсийный материал (клетки плаценты и ворсин хориона плода, опухолей), амниотическая жидкость. В зависимости от задачи проводят простое культивирование клеток in vitro, клонирование (получение от одной клетки генетически идентичного клеточного потомства), селекцию (отбор из клеточной массы клеток с заданной характеристикой, например, несущих определенную мутацию), гибридизацию клеток, различающихся по некоторым характеристикам, полученных от разных людей или от человека и животного другого вида — мыши, крысы, курицы, хомячка, обезьяны, генетическую модификацию клеток с использованием генноинженерных технологий knock out (инактивация конкретного гена, замена аллеля дикого типа на мутантный) и knock in (введение в клеточный геном определенного гена).
Культивирование клеток решает задачу увеличения массы биоматериала, получаемого, например, от эмбриона или плода, до уровня, позволяющего выполнить в полном объеме цитогенетические — см. 5.2.2.3, биохимические — см. 5.2.2.5, иммунологические — см. 5.2.2.6, иные молекулярно-биологические и клеточно-биологические, прежде всего диагностические, исследования. Практикуемые в целях активной профилактики рождения детей с наследственной патологией плацентобиопсии и хорионбиопсии (8–12-ая недели беременности), амниоцентез (забор амниотической жидкости с находящимися в ней клетками, 15–18-ая недели беременности), кордоцентез (забор пуповинной крови с находящимися в ней клетками, беременность более 18 нед), забор клеток из бластоцист, получаемых путем экстракорпорального оплодотворения или маточного лаважа (франц., lavage — мытье, стирка, здесь промывание полости органа жидкостью с целью извлечения зародыша; срок 90–130 ч после оплодотворения) дают недостаточное количество клеток. Без последующего наращивания объема биоматериала в условиях in vitro качественная дородовая (пренатальная) и предимплантационная (до имплантации бластоцисты в стенку матки) диагностика генетических дефектов потомства невозможна.
Селекция, клонирование, генетическая модификация клеток расширяют возможности научного анализа форм и степени генетического контроля развития различных (в том числе патологических) фенотипических признаков, повышают вероятность выявления стартового патогенетического звена заболевания, в частности, из числа наследственных болезней обмена веществ или наследственных иммунодефицитов (отсутствие синтеза или образование функционально дефектного продукта генной активности — фермента, рецептора, иммуноглобулина, транспортного или сигнального белка и т.п.). Названные выше манипуляции с клетками находят применение при создании терапевтических генноинженерных конструкций, тканеинженерных конструкций для регенеративной медицины (см. 3.2).
Гибридизация соматических клеток в условиях культуры дает возможность исследовать сцепление генов и их локализацию на той или иной хромосоме (картирование). Особенность межвидовых клеточных гибридов состоит в том, что в последовательных делениях из кариотипа теряются хромосомы предпочтительно одного вида. Клетки-гибриды «человек-мышь», например, утрачивают, причем постепенно, все хромосомы человека, что дает возможность проследить с потерей каждой очередной хромосомы утрату определенных генов (сайтов, нуклеотидных последовательностей ДНК).
Используя метод генетики соматических клеток, изучают характер межгенных взаимодействий, механизмы регуляции генной активности. Получаемые этим методом данные позволяют судить о генетической гетерогенности (см. 4.3.1.1) наследственных болезней, а также изучать их патогенез на молекулярном и клеточном уровнях.
5.2.2.5. Биохимический подход в генетическом анализе человека
В основе биохимического подхода, в рамках которого в целях генетического анализа человека используются лабораторно-биохимические (в том числе клинические) методы, лежит выявление в фенотипе обследуемого субъекта (пробанда) нормальных или измененных первичных продуктов функциональной активности конкретных генов, например, контролирующих образование a- и b-глобиновых полипептидов гемоглобина или ферментов (см. 5.1).
Использование названного подхода и, следовательно, лабораторно-биохимических методов оказалось эффективным в решении диагностических задач и выяснении существенных звеньев патогенеза обширной группы наследственных болезней обмена веществ: аминокислот (альбинизм, фенилкетонурия), углеводов (гликогенозы, глюкозурии, галактоземия), липидов (липидозы, семейная гиперхолистеринемия), стероидных гормонов (адреногенитальный синдром), эритрона (гемолитические анемии), пуринов и пиримидинов (синдром Криглера–Найяра), металлов (болезнь Вильсона-Коновалова), лизосомных болезней (мукополисахаридозы), пероксисомных болезней (синдром Цельвегера) и др.
Наиболее часто генетический дефект в виде мутации соответствующего гена дает фенотипический (в том числе патологический, клинически значимый) эффект из-за нарушения того или иного метаболического процесса в связи выпадением каталитической функции фермента (см. рис. 5-1). Вследствие такого выпадения могут страдать синтезы, утилизация, транспорт субстратов и/или продуктов соответствующих биохимических реакций. Функционально дефектными могут оказаться белки-клеточные рецепторы, что вызывает отклонения в процессах, требующих «правильно» организованного взаимодействия разных клеток, например, морфогенезы (см. синдром тестикулярной феминизации Морриса).
5.2.2.6. Иммунохимический подход в генетическом анализе человека
В основе иммунохимического подхода, в рамках которого в целях генетического анализа человека используют иммуноаналитические методы, лежит выявление в фенотипе обследуемого субъекта (пробанда) нормальных или измененных первичных продуктов функциональной активности конкретных генов путем постановки специфической реакции связывания антитела с антигеном.
Эффективность применения иммунохимических методов существенно повысилась в связи с разработкой на основе целенаправленной селекции и клонирования соматических клеток (см. 5.2.2.4) технологии получения гибридом. Так как гибридома представляет собой клеточный клон, полученный путем многократных последовательных делений одной клетки-родоначальницы (гибрид опухолевой клетки, способной к неограниченной пролиферации, и нормального иммунного лимфоцита, синтезирующего антитела), все ее клетки образуют определенное антитело или, другими словами, чистый препарат одинаковых иммуноглобулинов. Антитела, образуемые гибридомой, называются моноклональными и способны вступать в реакцию исключительно со своим антигеном. Этим обеспечивается высочайшая степень надежности детекции белка, являющегося таким антигеном и, одновременно, первичным продуктом исследуемого гена. В целях визуализации реакции «антиген — моноклональное антитело» антиген или антитело метятся радиоактивным изотопом (радиоиммунный вариант), ферментом, катализирующим превращение субстрата с образованием окрашенного продукта (иммуноферментный вариант), или флюорохромом (иммунофлюоресцентный вариант). Таким образом, моноклональные антитела выполняют роль молекулярных зондов (см. 5.2.2.3-б).
5.2.2.7. Популяционно-статистический подход в генетическом анализе людей
Особенность популяционно-статистических методов генетического анализа человека состоит в статистической обработке результатов наблюдений.
Популяционно-статистические методы предназначены для изучения распределения избранных фенотипических признаков (в том числе патологических) в группах людей (этнических, региональных, популяциях, демах, изолятах) в одном или в ряду поколений. На основании данных, полученных этим методом, рассчитывают частоту встречаемости в исследуемой группе населения различных аллелей гена или разных генотипов по этим аллелям, степень гетерозиготности и полиморфизма, выясняют распространение в группе определенных наследуемых признаков, включая генетические и мультифакторные болезни, анализируют влияние факторов внешней среды на экспрессию (показатели экспрессивности и пенетрантности) генов, устанавливают факт наличия отбора (положительного или отрицательного) по отдельным аллелям соответствующих генов, а также природу факторов отбора. Популяционно-статистический подход может быть использован для определения и/или подтверждения типа наследования заболевания; он дает ценные сведения для идентификации факторов, путей и генетических механизмов антропогенеза и расогенеза. Его широко применяют для определения степени межпопуляционного генетического разнообразия, в расчетах генетических расстояний между сравниваемыми популяциями, что дает возможность судить об уровне их генетического родства. Последнее может дать основания к заключению (предположению) об историческом и языковом (лингвистическом, культурном) родстве.
При статистической обработке материала, получаемого путем обследования членов избранной группы людей по интересующему исследователя или врача-генетика признаку, основой для суждений об особенностях генетической структуры группы (генетического состава или аллелофонда популяции) служит закон генетического равновесия Харди–Вайнберга. Он отражает закономерность, согласно которой при соблюдении ряда условий соотношение частот аллелей генов в гено(алело)фонде популяции из поколения в поколение остается неизменным. Имея данные о частоте встречаемости в популяции рецессивного фенотипа (генотип аа), легко рассчитать частоту встречаемости указанного аллеля (а) в гено(алело)фонде обследуемого поколения людей. Распространив результаты расчетов на ближайшие поколения, можно предсказать появление в них людей — рецессивных гомозигот и гетерозиготных носителей соответствующего рецессивного аллеля. Данные такого рода важны в прогностическом плане, если этот аллель является патогенным, то есть в гомозиготном состоянии приводит к развитию наследственной (моногенной) болезни, или же его наличие свидетельствует о генетической предрасположенности к мультифакторному заболеванию.
Математическим выражением закона Харди–Вайнберга служит формула:
(pA+qa)2=1,
или р2АА+2рqАа+q2аа =1,
где р 2 — доля гомозигот по аллелю А; р — частота аллеля А; q 2 — доля гомозигот по альтернативному аллелю а; q — частота аллеля а; 2 рq — доля гетерозигот.
Очевидно, что p + q = 1. Формула дает возможность рассчитать частоту встречаемости людей с разными генотипами и в первую очередь, что представляет непосредственный интерес для практической медицины, частоту встречаемости гетерозигот — носителей скрытого рецессивного (нередко «проблемного», патогенного) аллеля. К примеру, альбинизм связан с отсутствием в организме синтеза черного пигмента меланина и является наследственным рецессивным признаком. Частота, с которой в большинстве популяций встречаются альбиносы (генотип аа), составляет 1:20 000. Если q 2 = 1/20 000, то q = 1/141, а р = 140/141. В соответствии с законом Харди–Вайнберга частота встречаемости гетерозигот равна 2 pq, то есть в нашем примере 2(1/141)(140/141)=280/20 000 или 1/70. Заключаем, что в обследованной популяции гетерозиготные носители аллеля альбинизма встречаются с частотой один на 70 человек.
Факт соответствия частот встречаемости разных признаков среди членов обследуемой популяции людей закону Харди–Вайнберга дает основания утверждать, что развитие анализируемых признаков контролируют аллели одного гена. Так, путем изучения фенотипов было установлено, что среди белого населения США 29,16% имеют группу крови М, 49,58% — группу крови МN и 21,26% — группу крови N, что в точности отвечает формуле р2М+2pqMN+q2N =1. Был сделан вывод, что развитие трех вариантов признака обусловлено одним геном (L), имеющего два аллеля (LM и LN) с формой взаимодействия в виде кодоминирования: у лиц с группой крови М генотип LMLM, у лиц с группой крови N — LNLN и лиц с группой крови MN — LMLN.
5.2.2.8. Медико-генетическое консультирование
Медико-генетическое консультирование (МГК) — один из видов специализированной медицинской помощи. По своему содержанию это комплекс мероприятий, имеющих целью, во-первых, сообщить людям информацию о возможности появления или повторения у их детей с наследственной патологией, то есть осуществить медико-генетический прогноз, и, во-вторых, помочь им сформулировать отношение к сообщенной информации. При этом важно, чтобы люди, которые получают информацию, желали и были бы способны контролировать свою репродуктивную (детородную) функцию. Медико-генетический прогноз может быть проспективным и ретроспективным. От варианта прогноза зависит выбор технологий, применяемых в практике медико-генетического консультирования. В силу этого нередко говорят о проспективном и ретроспективном медико-генетическом консультировании.
Самостоятельная задача медико-генетического консультирования состоит в содействии врачам в постановке точного диагноза заболеваний генетической природы. Патогенетическую основу таких заболеваний могут составлять:
Ú новая патогенная мутация (возникает непосредственно у пациента-пробанда);
Ú неблагоприятный («проблемный») патогенный аллель или неблагоприятная комбинация мутантных патогенных аллелей, достающихся пациенту от родителей (моногенные наследственные болезни с доминантным, рецессивным и сцепленным с полом типами наследования, см. 5.2.2.1-а,б,в,г,д);
Ú структурные перестройки или изменение числа хромосом (хромосомные наследственные болезни, см. 4.3.2.2 и 4.3.3.3);
Ú особая генетическая конституция человека, при которой требуемый белок-фермент в организме либо не образуется вовсе, либо функционально неполноценен: контакт такого лица с конкретным «разрешающим» фактором внешней среды неизбежно приводит к развитию патологического состояния, тогда как в отсутствие этого фактора человек практически здоров (непереносимость молочного сахара лактозы — выявляется у 85–100% членов некоторых популяций Юго-Восточноазиатского региона, у 70–75% представителей ряда популяций афроамериканцев и североамериканских индейцев);
Ú наличие во внешней среде патогенных факторов, вызывающих при «неблагоприятном» генетическом фоне развитие соответствующего заболевания (болезни с наследственной предрасположенностью, мультифакториальные болезни).
В задачу проспективного МГК входит определение для конкретной пары родителей риска рождения генетически «проблемного» потомства до зачатия (на основании анализа кариотипов потенциальных родителей, выявления гетерозиготного носительства, в частности, рецессивных патогенных аллелей; этот вариант МГК настоятельно рекомендуется в ситуациях повышенного риска — близкородственные браки), до имплантации начавшего развитие зародыша в стенку матки (путем, например, экстракорпорального оплодотворения получают несколько зародышей, развитие которых до стадии бластоцисты происходит «в пробирке»; единичные клетки таких зародышей помещают в культуру с питательной средой, где их количество, так как они размножаются, увеличивается настолько, что, используя цитогенетический, молекулярно-цитогенетический, биохимические, иммунологические методы, молекулярно-генетические, геномные и постгеномные технологии ДНК-диагностики — см. 5.2.2.3, 5.2.2.3-б, в, г, 5.2.2.5, 5.2.2.6, проводят анализ кариотипа и генома (генотипа) на предмет выявления генотипически «полноценного» эмбриона, который и будет имплантирован), до родов — в период внутриутробного развития (получая для медико-генетического исследования клеточный материал зародыша путем биопсии плаценты или ворсин хориона, пункции кровеносных сосудов пуповины — кордоцентез, из околоплодной жидкости путем амниоцентеза, см. 5.2.2.4) или же используя такие диагностические методы, как фетоскопия, УЗИ.
На использовании ультразвуковой дородовой диагностики (УЗИ или ультразвуковое исследование плода) пороков развития остановимся особо. В настоящее время это единственный повсеместно применяемый в акушерской практике неинвазивный (см. 5.2.2.3-а) метод. Его можно осуществлять фактически на любом сроке беременности — с 6–8-й до 30–32-й недели.
Попытки использовать такие неинвазивные методы лучевой диагностики, как радио - и рентгенография имели место в прошлом, но не нашли широкого применения.
Современные неинвазивные томографические технологии, например, МРТ в силу технических обстоятельств (относительно медленное формирование изображения) при высокой двигательной активности плода не гарантируют требуемой определенности результата.
Метод фетоскопии (инвазивный) заключается в осмотре плода с помощью оптической системы — зонда, вводимого в амниотическую полость. В настоящее время применяется по особым показаниям, во-первых, в силу высокой вероятности осложнений (7–8% фетоскопий приводят к выкидышу) и, во-вторых, в силу того, что почти все врожденные пороки развития, выявляемые методом фетоскопии, диагностируются с помощью УЗИ.
Дородовое медико-генетическое консультирование рекомендуется проводить не позднее 20–22-й недели беременности. В указанные сроки, если принимается решение о «нецелесообразности» продолжения беременности по медико-генетическим основаниям, плод нежизнеспособен и осуществляемые в таких случаях преждевременные роды психологически воспринимаются более спокойно.
Практикуется также перинатальное МГК, заключающееся в проведении непосредственно после рождения или в раннем перинатальном периоде (первая неделя после рождения) просеивающей диагностики с целью выявления определенных наследственных заболеваний. Разработка и применение технологий перинатального МГК стимулируется возможностью при некоторых наследственных патологиях блокировать развитие патологического фенотипа (то есть генетического заболевания) путем организации профилактических мероприятий.
Так, в целях ранней диагностики фенилкетонурии на 3–5-й день после рождения в роддоме готовят образцы пятен капиллярной крови младенцев, высушенные на хроматографической или фильтровальной бумаге. Эти образцы доставляют в специализированную биохимическую лабораторию (их можно пересылать по почте), где определяют концентрацию аминокислоты фенилаланина (количественный высокоинформативный тест). В случае обнаружения гиперфенилаланинемии у врачей возникает настороженность. При последующем подтверждении диагноза фенилкетонурии и уточнении, в частности, с использованием методов ДНК-диагностики (см. 5.2.2.3-в) характера генетического дефекта (болеют рецессивные гомозиготы по мутациям гена PAH фермента фенилаланингидроксилазы — 12q22-q24.2; из более чем 200 известных мутаций в России и в восточноевропейских странах распространена R408W — изменение в 12 экзоне гена 1 п.н., что приводит к замене в 408-м положении аминокислоты аргинина на аминокислоту триптофан) ребенок переводится на искусственную безфенилаланиновую диету. Дело в том, что в отсутствие активности фенилаланингидроксилазы нарушается обмен поступающего с пищей фенилаланина, что приводит к накоплению аминокислоты и продуктов побочных реакций метаболизма с ее участием — фенилпировиноградная, фенилуксусная и фенилмолочная кислоты — прежде всего в головном мозге. В таких условиях страдает процесс умственного развития (альтернативное название болезни — фенилпировиноградная олигофрения). Если перевод младенца на требуемую диету происходит в первые недели жизни, то болезнь не развивается. Перинатальное (то есть раннее) медико-генетическое консультирование в описанном случае важно потому, что в отсутствие специфических профилактических мер (безфенилаланиновая диета) первые клинические проявления заболевания обнаруживаются уже спустя 2–3 нед после рождения, а к 6-месячному возрасту дефицит умственного развития становится необратимым. По достижении ребенком возраста 11–12 лет диету расширяют и делают более разнообразной без угрозы нарушений в умственном развитии. О том, что новорожденный несет соответствующий генетический дефект и болен фенилкетонурией, говорит специфический (мышиный) запах мочи новорожденного или приобретение ею зеленого окрашивания при добавлении треххлорного железа — проба Фëллинга (оба теста качественные).
Ретроспективное МГК проводится в отношении семей, уже имеющих ребенка с заболеванием генетической природы (пробанд), с целью определения риска рождения детей с наследственной патологией в будущем.
Необходимость медико-генетического прогноза связана с тем, что гено(аллело)фонды популяций людей отягощены генетическим грузом, который определяется как некоторая (обычно меньшая) часть членов популяции, имеющая измененную наследственность, в результате чего в каждом поколении рождаются люди с наследственной патологией. Такие люди отличаются пониженной жизнеспособностью и поэтому подвергаются избирательной гибели в процессе стабилизирующего естественного отбора. Вместе с тем, некоторые из них доживают до репродуктивного возраста и оставляют потомство, как правило, также с измененной наследственностью. Свой вклад в суммарный объем генетического груза вносят гетерозиготы-носители «проблемных» патогенных аллелей. Такие гетерозиготы сами обычно генетически здоровы, так как в дополнение к рецессивному патогенному аллелю они имеют нормальный доминантный аллель дикого типа. Известны лица-гетерозиготы, у которых патогенный аллель доминантен. В силу дозированности действия генов при многих наследственных патологиях с доминантным аутосомным или доминантным Х -сцепленным типом наследования гетерозиготы тоже страдают генетическим заболеванием, но, в сравнении с доминантными гомозиготами (которые нередко нежизнеспособны), в легкой форме.
По степени нарушения здоровья различают несколько вариантов генетического груза. Генетический груз характеризуют как незначительный, если вызываемые им отклонения в здоровье снижают жизнеспособность индивида в малой степени — дальтонизм (цветовая слепота). В таких случаях определяемое генетическим грузом нарушение здоровья обычно проявляет себя на протяжении всей жизни человека. При некоторых наследственных заболеваниях вклад генетического груза в нарушение здоровья и снижение жизнеспособности оценивают как весомый, причем неблагоприятное влияние этого груза на состояние здоровья наблюдается на протяжении достаточно длительного отрезка жизни человека, делая его инвалидом — псевдогипертрофическая мышечная дистрофия Дюшена (моногенное наследственное заболевание, мутация в 23-м экзоне гена мышечного белка дистрофина — Хр21.2, фенотипически проявляется в неуклонно прогрессирующей мышечной слабости с распространением на все большее число скелетных мышц; болезнь начинается с неуверенной походки обычно в первые три года жизни, к 10–11 годам дети нередко уже прикованы к постели, средняя продолжительность жизни порядка 20 лет). Есть заболевания, при которых патогенетическое действие генетического груза является весомым, но появление клинически значимых фенотипических признаков и, следовательно, начало болезни, как таковой, отсрочено по возрасту— хорея Гентингтона (моногенное заболевание, мутация в гене белка гентингтина с неустановленной функцией — 4р16.3; фенотипически проявляется в образовании амилоидподобных бляшек с исходом в гибель нервных клеток стрио-паллидарной системы головного мозга; характерен комплекс клинических проявлений в виде гиперкинезов, слабоумия и психических нарушений, оформляющийся в типичных случаях на 4–5-м десятилетии жизни человека). Генетический груз оценивают как интенсивный, если он обусловливает появление признаков болезни в раннем детстве, тяжесть и быстрое нарастание степени выраженности клинических симптомов, раннюю смерть — амавротическая идиотия или болезнь Тея–Сакса (моногенное наследственное заболевание обмена веществ, мутация в локусе 15q22.4; фенотипически проявляется в функциональной недостаточности лизосомального фермента гексоаминидазы А, что приводит к накоплению, в частности, в головном мозге Gm 2-ганглиозида с исходом в генерализованную гибель нервных клеток и демиелинизацию, в замещение нервных структур нейроглией; клинические проявления регистрируются обычно на 4–5-м месяце жизни, быстро прогрессируют и, достигнув максимальной степени выраженности в виде функциональных расстройств, связанных с поражением жизненно важных нервных центров продолговатого мозга и фактической декортикацией больного, глухоты, слепоты, полной обездвиженности, трофических нарушений, кахексии, приводят к смерти ребенка обычно в возрасте 3–4 лет). В таких случаях действие генетического груза относительно кратковременно.
