Наглядным примером действия универсальных молекулярно-генетических и клеточных механизмов наследственности и изменчивости у человека может служить гемоглобин — специфический белок эритроцитов, играющий ключевую роль в транспорте О 2 и легко выделяемый для проведения исследований. На настоящее время известно около 400 вариантов белка. Одни из этих вариантов закономерно образуются в организме на определенных стадиях онтогенеза, являясь необходимой предпосылкой здоровья (см. смена форм ß-глобинов гемоглобина в ряду: эмбрион → плод → родившийся человек), тогда как другие связаны с развитием определенных патологических состояний. При этом в ряде случаев известен тот позитивный момент, который «оплачивается» неблагоприятными последствиями сохранения «проблемных» аллелей в гено(аллело)фондах некоторых популяций людей (серповидноклеточная анемия, см. здесь же, ниже).
Функционально полноценный гемоглобин представляет собой гетеробелковый комплекс — тетрамер. У взрослого человека он представлен четырьмя полипептидными глобиновымим молекулами (двумя a и двумя b), соединенными с железосодержащим элементом гемом. Оба полипептида существуют в организме в виде нескольких вариантов, образование которых контролируют разные, но близкие нуклеотидные последовательности ДНК. Так, полипептиды a (141 аминокислотный остаток) и b (146 аминокислотных остатков) глобинов различаются по десяти аминокислотным остаткам. Гены, контролирующие синтез обоих полипептидов, характеризуются кластерной организацией. Кластер a-глобиновых генов располагается на коротком плече хромосомы 16, а b-глобиновых — на коротком плече хромосомы 11. Два варианта полипептида b фетального гемоглобина (гемоглобин плода, HbF) g G и g А различаются одним аминокислотным остатком — в 136-м положении находится либо глицин, либо аланин. Различные члены кластеров a и b генов за исключением псевдогенов (нуклеотидные последовательности, которые вследствие накопления в них точечных мутаций, не подхваченных естественным отбором, утратили биоинформационную функцию и не экспрессируются; псевдогены имеются в обоих кластерах), будучи необходимыми для нормального онтогенеза и жизнедеятельности, транскрибируются и транслируются в клетках различного типа, находящихся в разных органах (стенка желточного мешка, печень, красный костный мозг), в разные периоды индивидуального развития, образуя гемоглобины эмбриона, плода и родившегося человека (см. также 4.3.3.2).
Из многочисленных мутаций генов глобинов большинство редки (обычно не более 1% мутантных аллелей в гено(алело)фонде популяции) и лишь немногие из них встречаются, особенно в некоторых человеческих популяциях, относительно часто, например, HbS (Средиземноморье и жаркий влажный пояс Африки, доля гетерозигот HbA/HbS — 10–30%), HbC (Западная Африка, порядка 10% гетерозигот HbA/HbC), HbD (северо-запад полуострова Индостан, до 5% гетерозигот HbA/HbD), HbE (Таиланд, не менее 10% гетерозигот HbA/HbE). Большая часть вариантов гемоглобина различается единичными аминокислотными заменами, причиной которых являются генные мутации, связанные с заменой нуклеотидов (изменением азотистых оснований) в нуклеотидных последовательностях членов a- или b-глобиновых семейств.
Замены аминокислот, нарушающие спиральную структуру полипептидов, нередко фенотипически проявляются в неустойчивости гемоглобина-тетрамера. Замена аминокислот в участках, которыми a- и b-полипептиды контактируют друг с другом, влияют на сродство гемоглобина к кислороду. Нарушения функций гемоглобина, обусловленные отмеченными изменениями структуры a- и b-глобиновых генов, ведут к заболеваниям, которые принято делить на четыре группы.
· Гемолитические анемии. Проявляются в распаде эритроцитов в связи с неустойчивостью гемоглобина. Известно порядка 100 вариантов нестабильных гемоглобинов с мутациями в гене b-глобина.
· Метгемоглобинемии. Обусловлены ускоренным окислением двухвалентного железа до трехвалентного с образованием метгемоглобина (гемоглобина М). Известны пять точечных мутаций генов a- и b-глобинов, фенотипически проявляющиеся в развитии указанного патологического состояния.
· Эритроцитоз. Заключается в образовании большего, чем обычно, количества эритроцитов, что обусловлено повышенным сродством гемоглобина к кислороду, который с трудом высвобождается в тканях. Известно порядка тридцати таких мутаций.
· Серповидноклеточная анемия. К указанному патологическому состоянию чаще всего ведет замена в эритроцитах HbA на HbS. В условиях гипоксии HbS склонен к кристаллизации, что приводит к изменению формы эритроцитов на серповидную, а фенотипически проявляется многообразием симптомов (см. рис. 4-3), важнейшее место среди которых занимает анемия.
Заболевания крови первых трех групп наследуются по доминантному типу, в связи с чем отклонения в здоровье наблюдаются не только у гомозигот, но и у гетерозигот по мутантному аллелю. В обычных условиях наследование серповидноклеточной анемии происходит по рецессивному типу. В условиях выраженной гипоксии, например, при нахождении человека на высоте свыше 3000 м над уровнем моря, анемия развивается у гетерозигот HbA/HbS (кодоминирование). Накопление в гено(аллело)фондах некоторых популяций людей аллелей серповидноклеточности эритроцитов — HbS, HbC, HbD, HbЕ (см. здесь же выше) связано с тем, что гетерозиготы по названным аллелям обеспечивают выживание соответствующих популяций в регионах Земли, где распространены возбудители тропической малярии и ряда других тяжелых паразитарных болезней.
Описанные выше мутантные формы гемоглобина, как уже отмечалось, возникают вследствие изменений структуры генов по типу замены азотистых оснований (нуклеотидов). Мутации иного характера приводят к появлению аллелей глобинов, обусловливающих другие виды патологии красной крови. В частности, нарушение процесса рекомбинации между аллельными генами в виде неравного кроссинговера дает изменение числа нуклеотидов в них, что приводит к сдвигу «рамки считывания». Нередким результатом таких мутаций бывает подавление образования соответствующего полипептида гемоглобина, приводящее к развитию патологических состояний, известных как талассемии. Так, делеция одного нуклеотида в 139-м триплете гена a-глобина (всего 141 триплет) вызывает сдвиг «рамки считывания» и, как следствие, «прочтение» 142-го кодона и далее, в результате чего мутантный a-полипептид становится длиннее на 5 аминокислотных остатков. Присутствие таких a-полипептидов характеризует один из редких вариантов — гемоглобин Vayne. Если делеция случается ближе к 5΄-концу генов a-, b- или g -глобинов, синтез соответствующего полипептида может блокироваться, вследствие чего развиваются различные клинические формы a-, b- и g -талассемии.
Ряд форм талассемии обязаны своим развитием тому, что нарушается строгое количественное соотношение образуемых α-глобина и ß-глобина. “Лишние” глобины, остающиеся после сборки HbA, склеиваются в “комки”, существенно нарушающие структуру эритроцита. Хотя многие детали остаются не вполне понятными, но в Новой Гвинее, например, частота талассемии почти полностью соответствует распространенности в стране возбудителя малярии. Предположительно соответствующие изменения красных кровяных телец реально осложняют жизнедеятельность и развитие названного паразита в организме человека.
Известно, оформление тетрагетеробелкового комплекса, определяющего выполнение эритроцитами их главной функции, находится под генетическим контролем. При этом формирование тетрамера требует скоординированной экспрессии двух неаллельных генов — a- и b-глобиновых. Генетический контроль распространяется также на небелковый элемент гемоглобина — гем, представляющий собой комплекс порфиринового кольца и двухвалентного железа. В первую очередь речь здесь идет о генах, контролирующих синтез гема, в частности, в эритроцитах. Мутации этих генов (локусы 10q25.2-q26.3, 18q21.3) фенотипически проявляются в различных клинических формах эритропоэтической порфирии (симптомы — фотосенсибилизация, светочувствительный дерматит, желтуха, гепатоспленомегалия, покраснение зубов, полиневропатии, задержка физического и психического развития).
Некоторые мутантные варианты гемоглобинов образуются вследствие дупликаций определенных участков глобиновых генов. Гемоглобин Grandy, например, отличается дупликацией аминокислотных остатков, занимающих в a-глобине 116–118 положение. b-глобин мутантного гемоглобина Cranston имеет длину не 146, а 158 аминокислотных остатков, что является результатом дупликации нуклеотидной последовательности АГ после 144-го триплета, сдвига «рамки считывания» и, как следствие, «прочтения» кодона-терминатора.
Различные по своему конкретному выражению (нуклеотидные замены, делеции, дупликации) изменения структуры глобиновых генов приводят к аминокислотным заменам в соответствующих полипептидах, к укорочению или удлинению последних или же к прекращению их синтеза. Они могут быть причиной развития заболеваний, объединяемых в семейство гемоглобинопатий.
Среди генных наследственных болезней человека ферменто (энзимо) патиям, развивающимся вследствие мутаций генов, контролирующих образование белков-ферментов, принадлежит заметное место. Так, нарушение структуры соответствующего гена приводит к функциональной недостаточности организма по ферменту фенилаланингидроксилазы (см. также 5.2.2.8). В такой ситуации аминокислота фенилаланин не превращается в аминокислоту тирозин (рис. 5-1) и накапливается в крови (до 0,5–0,6 г/л вместо обычных 0,03–0,04 г/л). Избыток фенилаланина и некоторых продуктов его обмена оказывает токсическое действие на мозг ребенка, что приводит к задержке умственного развития. Одновременно нарушается образование пигмента меланина (слабая пигментация радужной оболочки глаз, волос). Повышенная концентрация фенилаланина, подавляя активность некоторых ферментных систем организма, может привести к развитию судорожного синдрома. Описанный симптомокомплекс характеризует наследственное заболевание фенилкетонурию.
Рис. 5-1. Сокращенная схема обмена аминокислоты фенилаланина. А — фермент фенилаланингидроксилаза, наследственный дефект которого приводит к развитию фенилкетонурии.
Генотипические изменения (мутации генов, контролирующих распад определенных веществ) составляют важное патогенетическое звено некоторых болезней накопления, например, лизосомных (различные формы мукополисахаридозов — синдром Гурлера, синдром Хантера; сфинголипидозов — болезнь Нимана–Пика, болезнь Тея–Сакса).
Наследственные дефекты в виде генных мутаций — причина многих болезней обмена веществ. В зависимости от специфических фенотипических проявлений выделяют болезни углеводного (галактоземия, непереносимость фруктозы, дисахаридов), жирового (семейная гиперхолистеринемия, болезнь острова Танжер) метаболизма, обмена транспортных белков (цистинурия, цистиноз), аминокислот (фенилкетонурия, см. здесь же, выше) и органических кислот (метилмалоновая ацидемия, пропионовая ацидемия), пуринов и пиримидинов (болезнь Леша–Найана, недостаточность пуриннуклеозидфосфорилазы, наследственная оротовая ацидурия), металлов (меди — болезнь Вильсона–Коновалова, цинка — наследственный энтеропатический акродерматит).
5.2. Генетика человека как научно-практическая дисциплина
5.2.1. Человек как объект генетического анализа
Основные закономерности наследования и изменчивости признаков живых форм и вытекающие из этих закономерностей генетические законы были установлены классической (домолекулярной) генетикой благодаря применению гибридологического метода (метод скрещивания) генетического анализа (см. 4.3.5.3-в), основоположником которого является Г. Мендель. И в настоящее время в целях генетического анализа широко используют такие объекты классической генетики, как растения, одноклеточные эукариоты дрожжи, среди многоклеточных животных — плодовая муха дрозофила, круглый червь Caenorhabditis elegans, мышь и другие виды, сравнительно легко скрещивающиеся в лабораторных условиях. Общие характеристики этих видов — достаточно высокая плодовитость (возможность использовать статистический подход при оценке потомства), непродолжительный жизненный цикл и, следовательно, быстрая смена поколений (открывает перед генетиками перспективу в короткие отрезки времени наблюдать наследование и изменчивость признаков в ряду многих поколений), небольшое число групп сцепления (хромосом), умеренное влияние на состояние фенотипических признаков факторов среды (параметры нормы реакции — см. 4.1.1). Молекулярная генетика расширила список «привлекательных» объектов генетического анализа за счет микроорганизмов, вирусов и фагов, привлечение которых позволило получить информацию о химической природе вещества наследственности (ДНК), о структуре гена как функциональной генетической единице, о некоторых механизмах регуляции активности этой единицы.
С точки зрения приведенных выше характеристик, делающих объект удобным для проведения генетических исследований с использованием гибридологического метода генетического анализа, человек как вид обладает существенными ограничениями. Во-первых, среди людей не могут практиковаться заранее спланированные в интересах генетика-исследователя направленные скрещивания (браки). Во-вторых, сравнительно низкая плодовитость затрудняет эффективное применение статистического подхода. В-третьих, медленная (продолжительность существования поколения людей — 25 лет) смена поколений даже при относительно большой длительности жизни не позволяет генетику-исследователю наблюдать закономерности наследования и изменчивости признаков у представителей более чем двух-трех поколений. В-четвертых, генетический анализ людей затрудняет наличие большого числа групп сцепления (23 хромосомы у женщин и 24 хромосомы у мужчин, не учитывая хромосомы М). В-пятых, люди характеризуются выраженным фенотипическим полиморфизмом, что нередко обусловлено действием факторов среды.
Важная позитивная особенность человека, рассматриваемого в качестве объекта генетического анализа, — высокий в сравнении с большинством других живых форм (в частности, многоклеточных эукариот) уровень изученности его фенотипа — результат работы морфологов, физиологов, биохимиков, иммунологов, этологов и психологов, социологов, клиницистов и др.
Невозможность использовать в интересах генетического анализа гибридологический метод стимулировала поиск и применение других, нередко специфических методов, например, генеалогический и близнецовый.
Эффективность фундаментальных и биомедицинских прикладных, прежде всего, диагностических и скрининговых (англ., screening — тестирование большого числа людей на наличие, например, болезни, «проблемных» аллелей и т.п.) исследований в области антропогенетики и медицинской генетики существенно повысилась в связи с реализацией проекта «геном человека», а также разработкой, совершенствованием и применением в практическом здравоохранении новейших молекулярно-биологических и молекулярно-генетических геномных технологий.
5.2.2. Методы, используемые в генетике человека
Потребность в информативных методах генетического анализа людей вытекает, в немалой степени, из интересов медицинской и клинической генетики, а также здравоохранения в целом. Этим объясняется устойчивый интерес к соответствующим разработкам, выполняемым в рамках биомедицинского направления современной науки о жизни (см. Предисловие). Некоторые особенности разработок такого рода диктует специфика человека как объекта генетического анализа (см. 5.2.1). Свой отпечаток накладывают типичные для настоящего времени смещение приоритетов в область молекулярной и клеточной биологии, молекулярной генетики, биоинформатики, а также повышенный интерес к нанобиомедицинским профилактически-превентивным, диагностическим и терапевтическим технологиям. Это порождает проблему разумного сочетания методологии и наработок классической домолекулярной и современной молекулярной генетики. От оптимального решения названной проблемы уже сегодня зависит эффективность функционирования службы медико-генетического консультирования.
С практической медицинской точки зрения важно возможно более раннее в онтогенезе обнаружение генетических дефектов, что стимулирует создание методов пренатальной и предимплантационной диагностики генетической конституции зачатого и начавшего свое индивидуальное развитие человека. Успешное развитие этой группы методов в немалой степени зависит от возможности получить биологический материал, необходимый для проведения современных диагностических молекулярно-биологических и клеточно-биологических медико-генетических исследований. В этом плане свой вклад в решение проблем генетики людей начинает вносить экстракорпоральное оплодотворение (возможность провести предимплантационную диагностику).
Для организации превентивных мер, направленных на профилактику рождения генотипически «проблемного» потомства и распространения мультифакторной патологии, а также для оценки ожидаемой материально-финансовой и кадровой нагрузки на здравоохранение отдельных регионов и государств в исторической перспективе (в том числе ближайшей) необходимы популяционно-генетические скрининговые исследования, дающие информацию об особенностях гено(аллело)фондов групп людей (популяций, этнических, производственно-профессиональных, обитающих в определенных, в частности экстремальных, климатогеографических условиях, например, высокогорья, Крайнего Севера). На уровне семей и людей активного детородного возраста, предполагающих вступить в брак, решение такого рода задач стоит в связи с получением информации о генетической конституции конкретных лиц. Законодательно предписываемое составление индивидуальных геномно-протеомных паспортов (портретов), о необходимости которого много говорится, способствовало бы радикальному решению соответствующих задач. В любом случае, в арсенале антропогенетиков должны быть методы генетического анализа, делающие возможными как персонифицированные, так и популяционно-групповые исследования.
Один из подходов к решению названной задачи состоит в совершенствовании молекулярно-биологических геномных технологий биомедицинского диагностического и/или скринингового исследования образцов биоматериала, основанных на использовании панелей (микро)чипов (амер. англ., (micro) chip technology — предположительно, от англ. chip — фишка, небольших размеров кусочек пластика, используемый для обозначения определенной суммы денег в некоторых азартных играх). В англоязычной научной литературе используется также термин (micro) array (предположительно, от франц. arrai — набор объектов, расположенных в правильном порядке). В биомедицинском понимании (микро)чипы — это серия коротких нуклеотидных последовательностей ДНК, отличающихся друг от друга по составу, которые зафиксированы в строго определенном порядке на твердой подложке (стекло, пластик). На 1 см2 поверхности удается разместить порядка 10 тыс. последовательностей. Такие панели путем проведения процедуры молекулярной гибридизации с ДНК-зондами (см. 5.2.2.3-а) или других приемов используются для изучения феномена группового (частота присутствия конкретных аллелей или мутаций в гено(аллело)фондах популяций, этносов и т.д.) и индивидуального (идентификация генных мутаций с целью уточнения диагноза генетической патологии или обнаружения факта гетерозиготного носительства неблагоприятного по фенотипическому эффекту аллеля, детекция кандидатного гена или генетического маркера предрасположенности к определенному мультифакториальному заболеванию) наследственного полиморфизма. Биоинформационные технологии на основе ДНК-чипов, биоэкспрессионные технологии на основе РНК-чипов или белковых чипов, допускающие обработку результатов в автоматическом режиме, существенно повышают производительность и информативность молекулярно-биологических диагностических и скрининговых исследований.
Необходимой предпосылкой использования методов ДНК-диагностики (см. 5.2.2.3-б), в том числе в формате (micro) chip или (micro) array technologies является идентификация возможно большего количества генов и их аллелей, а также картирование генов и генетических маркеров на хромосомах.
По моральным и этическим соображениям эксперименты над людьми недопустимы. Благодаря действию в природе закона гомологичных рядов генотипической изменчивости (Н.И. Вавилов) есть животные, несущие те же мутации, что и люди, страдающие определенными наследственными, в частности, моногенными заболеваниями. К примеру, пациенты, страдающие прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшена, и мыши линии mdx имеют мутацию в 23-м экзоне гена, который контролирует и у человека, и у мыши образование важного с функциональной точки зрения белка скелетной мускулатуры и сердечной мышцы — дистрофина (у человека ген расположен на коротком плече хромосомы Х — Хр21.2). Таким образом, закон гомологичных рядов, работающий в живой природе планеты, способствует решению проблемы биологических (генетических) моделей ряда патологических состояний людей. На таких моделях изучаются патогенетические механизмы соответствующих заболеваний, проводятся испытания лекарственных средств.
К методам генетического анализа, применяемым для изучения закономерностей наследования и изменчивости признаков у людей (в том числе патологических), появившимся во времена домолекулярной генетики, относятся генеалогический, близнецовый, цитогенетический, биохимический, популяционно-статистический, генетики соматических клеток и ряд других. Благодаря прогрессу науки, некоторые из названных методов были модифицированы (см. 5.2.2.3-а), тогда как возможности других были существенно расширены. Появились и принципиально новые методы генетического анализа.
5.2.2.1. Генеалогический метод (метод родословных) генетического анализа человека
В основе этого метода лежит составление и анализ родословных. Его, в сочетании с методом скрещивания, основанном на целенаправленном подборе родительских пар, применяют с древних времен и до наших дней в коневодстве (см. рис. 1-1), селекции пород крупного рогатого скота и свиней, при получении чистопородных собак, выведении новых пород пушных животных. Родословные (генеалогические древа) составлялись на протяжении многих столетий в отношении членов царствующих семейств и знати в странах Европы (см. рис. 5-9) и Азии, в Древнем Египте.
В антропогенетике генеалогический метод стали активно использовать с начала ХХ в., когда выяснилось, что анализ родословных, в которых прослеживается передача в ряду поколений конкретного признака, например, патологического, может заменить собой практически неприменимый в отношении людей гибридологический метод.
При составлении родословной исходным обычно является человек — пробанд, родословную которого изучают. Нередко это либо больной, либо носитель определенного признака, характер наследования которого предполагается исследовать. Результаты генеалогического анализа оформляют в виде таблиц с использованием унифицированных обозначений, предложенных Г. Юстом в 1931 г. (рис. 5-2). В этих таблицах последовательные поколения обозначают римскими цифрами, а конкретных лиц в каждом поколении — арабскими.
Рис. 5-2. Условные обозначения, используемые при составлении родословных.
С помощью генеалогического метода устанавливается наследственная обусловленность изучаемого признака, а также тип его наследования (аутосомно-доминантный и т.д., см. здесь же ниже). При анализе родословных, составленных по нескольким признакам одновременно, может быть выявлен сцепленный характер их наследования, что используют для составления генетических карт хромосом человека. Этот метод дает возможность изучать интенсивность мутационного процесса, оценить экспрессивность и пенетрантность аллеля (признака). Его широко используют в практике МГК для решения таких задач, как планирование семьи и прогноз генетического здоровья потомства.
Определенность медико-генетического заключения на основании анализа родословных снижается в малодетных семьях, а также в связи с фенокопированием (см. 4.3.1.1), при наличии в анамнезе матери контактов с вредными агентами (профессиональные вредности на рабочем месте, лучевые диагностические и/или терапевтические манипуляции), прием определенных лекарственных средств.
5.2.2.1-а. Родословные при аутосомно-доминантном типе
наследования
Для аутосомного типа наследования (ген, определяющий развитие признака, расположен на аутосоме) в целом характерна равная вероятность встречаемости признака среди мужчин и женщин. Это обусловливается наличием в генотипе человека вне зависимости от пола двух аллелей генов, локализованных в аутосомах. Напомним, что один из пары аллелей потомок получает через сперматозоид отца, другой — через яйцеклетку матери, а состояние соответствующего фенотипического признака у потомка зависит от характера взаимодействия аллелей гена, то есть от того, является ли индивид доминантной гомозиготой, рецессивной гомозиготой или гетерозиготой (см. 4.3.4).
При доминировании признака у детей, рожденных родительской парой, в которой хотя бы один из родителей является его носителем, признак проявляется с большей или меньшей вероятностью в зависимости от генетической конституции родителей (рис. 5-3).
Рис. 5-3. Вероятность появления ребенка с аутосомным доминантным фенотипическим признаком при различной генетической конституции родителей (I–III).
Если предмет генетического анализа путем составления родословной — доминантный признак, не оказывающий влияния на жизнеспособность организма, то его носителями среди детей будут и гомозиготы, и гетерозиготы. В случае аутосомно-доминантного наследования патологического признака (фактически генетического заболевания) дети, гомозиготные по соответствующему аллелю, нередко нежизнеспособны и, следовательно, живые носители анализируемого признака по их генетической конституции, как правило, являются гетерозиготами.
Таким образом, при аутосомно-доминантном типе наследования признак обнаруживается в равной мере среди мужчин и женщин и при достаточном числе потомков обнаруживается в каждом поколении.
При анализе родословных следует помнить о возможности неполной пенетрантности и варьирующей экспрессивности доминантного аллеля (см. 4.3.1.1). Известно также, что некоторые генные болезни дают клинические проявления не с рождения, а лишь по достижении определенного возраста. Так, тяжелое нейродегенеративное заболевание хорея Гентингтона (мутантный ген располагается на коротком плече хромосомы 4 — 4р16.3, содержит 67 экзонов, контролирует синтез белка «гентингтин» с неустановленными окончательно функциями; мутация состоит в увеличении в первом экзоне числа тринуклеотидных повторов ЦАГ до 36–180 при нормальном их количестве 6–32) диагностируется клинически обычно у лиц не моложе 35–40 лет. В связи с отмеченным, при прогнозировании по данным анализа родословных возможности появления у родительской пары детей с указанным заболеванием уже родившиеся братья и сестры, не достигшие «критического» возраста, в расчет не принимаются. Так как мутация, приводящая к развитию хореи Гентингтона, заключается в экспансии до критических цифр числа тринуклеотидных повторов, для заболевания типично явление антиципации, то есть утяжеление клинических проявлений и более раннее начало заболевания из поколения в поколение в рамках одной родословной (см. 4.3.1.3).
Первое описание и анализ родословной при аутосомно-доминантном типе наследования патологического фенотипа (брахидактилия или короткопалость — рис. 5-4) дано в 1905 г. На рис. 5-5 представлена родословная при аутосомно-доминантном типе наследования патологического фенотипа (ретинобластома) в условиях неполной пенетрантности.
Рис. 5-4. Родословная (а) при аутосомно-доминантном типе наследования (брахидактилия — б).
Рис. 5-5. Родословная при аутосомно-доминантном типе наследования в условиях неполной пенетрантности аллеля (ретинобластома).
5.2.2.1-б. Родословные при аутосомно-рецессивном типе наследования
Рецессивные признаки проявляются фенотипически лишь у гомозигот по рецессивным аллелям. Эти признаки, как правило, обнаруживаются у детей фенотипически нормальных родителей, которые, будучи гетерозиготами, являются носителями соответствующих аллелей и могут передать их потомкам. В таких случаях вероятность рождения потомков-рецессивных гомозигот равна 25%. Вероятность рождения детей с указанной генетической конституцией выше в близкородственных браках. У родителей-рецессивных гомозигот по анализируемому аллелю рецессивный признак будет воспроизведен в фенотипе всех (100%) рожденных ими детей (рис. 5-6). Для родословных при аутосомно-рецессивном типе наследования характерно, что потомки-носители признака обнаруживаются не в каждом поколении.
Рис. 5-6. Вероятность появления ребенка с аутосомным рецессивным признаком при различной генетической конституции родителей (I–IV).
В качестве примера аутосомно-рецессивного типа наследования патологического фенотипа приводится родословная пациента с псевдогипертрофической прогрессивной миопатией, в которой высока частота близкородственных браков (рис. 5-7).
