Фолієва кислота важлива для нормального процесу кровотворення. При її дефіциті порушується еритро-, грануло- і тромбоцитопоез.
Метаболізм фолієвої кислоти. В організм дитини фолієва кислота поступає з їжею. Фолатами найбільш багата гов’яжа і куряча печінка, салат, шпинат, томати, спаржа, м’ясо, хліб, дріжжі, курячий жовток, сир, шоколад; в жіночому і коров’чому молоці фолатів в 6 разів більше, ніж в козячому. В адаптовані харчові суміші для штучного вигодовування фолати добавлені.
Резерви фолатів в організмі малі. Загальний вміст їх в організмі складає 5-10мг, половина знаходиться в печінці. Добова потреба фолієвої кислоти складає 20-50мкг, що еквівалентно 100-200мкг харчових фолатів. Невелика кількість (≈10нг за добу) екскретується з сечею. Недостатність фолієвої кислоти у дитини може виникнути порівняно легко, так як добова потреба фолатів велика, а поступлення фолатів з їжею обмежено. При дієті без фолієвої кислоти виникає швидке і значне зниження концентрації фолієвої кислоти в сироватці крові, хоча концентрація в еритроцитах в даний момент може бути ще нормальною і знижуватися лише пізніше, тому для виявлення часткового дефіциту необхідно визначати її концентрацію в еритроцитах.
Вважається, що вже через 2-3 тижні після виникнення дефіциту фолата знижується його рівень в сироватці крові, через 2 місяці виникає гіперсегментизація нейтрофілів периферійної крові (в кістковому мозку вона проявляється через 5 тижнів). Через 3-3½ місяці виникають мегалобластні зміни в кістковому мозку і периферійній крові, і підвищується виділення з сечею форміноглутамінової кислоти (ця знака дозволяє розрізнити дефіцит фолатів і вітаміну В12 при МА).
Всмоктування фолатів проходить в 12-палій кишці і в проксимальних відділах тощої кишки. В клітині фолієва кислота під дією дигідрофолатредуктази відновлюється в 5,10-метилтетрагідрофолієву кислоту, яка в плазмі крові зв’язується з білками (α2-макроглобуліном, альбуміном, трансферином, специфічним білком – переносником фолатів). 5,10-метилтетрафолат віддає метилову групу кобаламіну в процесі утворення метионіну з цистеїну. Даний тетрагідрофолат далі піддається поліглутамінуванню, що забезпечує збереження фолієвої кислоти в клітині. Велика частина фолатів транспортується в печінку, де відкладається у вигляді поліглутаматів, або активується в один із активних кофакторів. Накопичення фолатів в клітині є вітамін В12-залежним процесом. Дефіцит кобаламіну призводить до блокади метаболізму фолату на етапі утворення метилтетрагідрофолату, в результаті чого фолат йде на синтез дезоксиуридину; при цьому поліглутамінування проходить менш ефективно, що викликає втрату фолієвої кислоты з клітини. Сполуки фолієвої кислоти відіграють велику роль в синтезі ДНК, являючись донорами одного атому вуглецю при перетворенні дезоксиуридину в дезокситимідин. Фолати також транспортуються в кістковомозкові клітини, оскільки необхідні для їх проліферації.
Недоношені і діти першого року життя мають підвищену потребу в фолатах. Хоча, концентрація фолатів в сироватці крові і еритроцитах у новонароджених в 2-3 рази більша, ніж у дорослих. Однак, за перші тижні життя вона знижується до рівня, який спостерігається у старших дітей і дорослих. Середньодобові втрати фолатів на одиницю поверхні тіла найбільші у дітей перших днів життя, тому покрити потреби фолатів за рахунок дієти не є можливим. Особливо легко дефіцит фолієвої кислоти і мегалобластна анемія розвиваються у недоношених дітей 6-10-тижневого віку, які народилися з малим депо фолатів. Це пов’язано зі швидким виснаженням депо фолієвої кислоти внаслідок інтенсивного росту, особливостей харчування і інтеркурентних захворювань.
Під час вагітності потреба плоду в фолієвій кислоті вище і складає 100-300мкг/добу.
При гемолітичних анеміях виникаючий дефіцит фолієвої кислоти пов’язаний з підвищеною утилізацією фолатів молодими клітинами еритроїдного ростка. Особливо низькі рівні фолієвої кислоти відмічаються у хворих серповидно-клітинною анемією, таласемією.
етіологія
Причини дефіциту фолатів:
І. Неадекватне поступлення фолієвої кислоти (аліментарний дефіцит фолатів):
1. Вигодовування козячим молоком.
2. Дефекти термічної обробки їжі (тривала варка зменшує вміст фолатів на 40%).
3. Вегетаріанство з виключенням з харчового раціону м’яса, печінки, яєць.
4. Необхідність специфічної дієти при фенілкетонурії, хворобі кленового сиропу без корекції фолієвої кислоти.
ІІ. Порушення всмоктування фолієвої кислоти:
1. Вроджена мальабсорбція фолатів
2. Набута мальабсорбція фолатів:
· ідіопатична стеаторея
· спру
· целіакія
· хвороба Крона
· хвороба Уіппла
· дивертикули тонкої кишки
· резекція тощої кишки
· прийом ліків, які порушують абсорбцію фолієвої кислоти (дифенін, барбітурати, оральні контрацептиви, циклосерин, метформін, етанол, амінокислоти – гліцин, метионін).
ІІІ.Підвищена потреба в фолієвій кислоті.
1. Недоношені і діти першого року життя.
2. Пубертатний період.
3. Вагітність і лактація.
4. Гемолітичні анемії.
5. Дизеритропоетичні анемії.
6. Еритролейкоз.
7. Мієлодиспластичний синдром.
8. Швидко прогресуючі злоякісні пухлини.
9. Сепсис, інфекційні захворювання.
10. Розповсюджені захворювання шкіри (герпетиформний дерматит, ексфоліативний дерматит).
11. Тиреотоксикоз.
12. Цироз.
13. Після трансплантації кісткового мозку.
IV.Порушення метаболізма фолієвої кислоти.
1. Вроджені:
· дефіцит активності дигідрофолієвої редуктази
· дефіцит активності формінотрансферази
· дефіцит активності метилтетрагідрофолієвої редуктази
· первинний дефіцит активності метилтетрагідрофолаттрансферази
· функціональний дефіцит активності метилтетрагідрофолаттрансферази
· дефіцит активності метилтетрагідрофолієвої циклогидролази
· дефіцит ферментів, які приймають участь в метаболізмі оротової кислоти.
2. Набуті:
· прийом ліків – антагоністів фолатів (пентамідин, триметоприм, тріамтерен, піриметамін);
· прийом ліків – інгібітори дигідрофолатредуктази (метотрексат);
· дефіцит вітаміну В12;
· алкоголізм;
· гострі і хронічні захворювання печінки;
· білкова недостатність (квашіоркор, маразм).
V.Підвищена втрата фолатів (екскреція з сечею більше 100мг за добу):
1. ХНН (особливо у хворих, які знаходяться на гемодіалізі).
2. Захворювання печінки.
3. Серцево-судинні захворювання.
Клініка
Аліментарна МА зустрічається частіше у дітей першого року життя (з 5-7 місяців), інколи відмічається до 2 років. Захворювання розвивається поступово після інфекції або розладів травлення. Клінічно дефіцит фолієвої кислоти у дітей проявляється наростаючою в’ялістю, підвищеною збудливістю, періодичним підвищенням температури, анорексією, низькою прибавкою маси тіла, схильністю до шлунково-кишкових розладів (блювання, діарея; можлива хронічна діарея). Можуть відмічатися глоссіт, часті інфекційні захворювання, у важких випадках – тромбоцитопенічні кровотечі, збільшується печінка, рідше селезінка. Неврологічні порушення відсутні. Однак відмічено, що при наявності психоневрологічних порушень (епілепсія, шизофренія) дефіцит фолатів усугубляє їх перебіг.
діагностика
Лабораторні показники мають вирішальне значення в діагностиці мегалобластних анемій.
Гематологічні зміни характеризуються гіперхромною (КП=1,2-1,4) гіпорегенераторною (число ретикулоцитів 1-2‰) анемією різного ступеня важкості. Анемія макроцитарна – діаметр еритроцитів збільшений до 12-14мкм і більше, їх об’єм (MCV) різко збільшений = 110-140fl і більше (макроовалоцити). Зустрічаються еритроцити з базофільною пунктуацією. В них можуть знаходитись залишки ядра – тільця Жоллі, кільця Кебота, пилинки Вейденрейха. У важких випадках можуть зустрічатись мегалобласти. Можливі: помірна лейконейтропенія (лейкоцити 1,5-4 ×109/л) з появою гігантських форм нейтрофілів з гіперсегментацією ядер (в ядрі знаходяться більше 5 сегментів), тромбоцитопенія.
Мегалобластний тип кровотворення встановлюють тільки після дослідження кісткового мозку. В стернальному пунктаті підвищене число клітин еритроїдного ростка. Вони представлені мегалобластами (від 5-10 до 70-80%) – великими клітинами з ніжною структурою ядра не тільки на ранніх, але і на пізніх стадіях дозрівання. «Ядро мегалобласта напоминает песок, испещренный каплями небольшого дождя, тогда как ядро нормоцита напоминает растрескавшуюся землю» [Л.И.Идельсон, 1979]. Характерна рання гемоглобінізація цитоплазми мегалобластів. Спостерігаються морфологічні зміни в клітинах мієлоїдного ряду: відмічається затримка дозрівання гранулоцитів, знаходяться гігантські метамієлоцити, паличкоядерні і сегментоядерні нейтрофіли. Число мегакаріоцитів нормальне або знижене.
Біохімічно: помірне підвищення рівня загального білірубіна за рахунок непрямого білірубіну. Гемолітичний процес пояснюється пошкодженням потологічно великих макроцитів під час проходження їх по капілярах. Вміст сироваткового Fe дещо підвищений, але з початком лікування нормалізується, т.я. з початком лікування спостерігається швидка утилізація Fe кістковим мозком і його рівень в крові приходить до норми.
Рівень вітаміну В12 в сироватці крові в нормі складає 200-800пг/мл, фолієвої кислоти – 5-20нг/мл. Рівень фолату в еритроцитах в нормі дорівнює 74-640нг/мл; в сироватці – більше 5-6нг/мл.
При зниженні концентрації вітаміну В12 в сироватці крові відмічається метилмалонова ацидурія, гомоцистинурія. В нормі за 24 години з сечею екскретується 0-3,5мг метилмалонату, а при дефіциті вітаміну В12 його екскреція збільшується в декілька разів. При низькому рівні фолатів в сироватці крові спостерігається екскреція з сечею формінглутамінової кислоти.
Для диференційної діагностики між дефіцитом вітаміну В12 і фолієвої кислоти використовують алізерин червоний. При фарбуванні мазків кісткового мозку фарбуються мегалобласти, які утворились внаслідок дефіциту вітаміну В12, а не фолієвої кислоти.
Всмоктування вітаміну В12 можна оцінити за допомогою тесту Шилінга, але так як при цьому використовується радіоактивний вітамін, в дитячій практиці він не використовується. Для виключення мальабсорбції фолатів проводять наступну пробу: хворий отримує всередину 5мг птероїлглутамінової кислоти, що призводить до підвищення рівня фолієвої кислоти до 100нг/мл протягом години. Якщо рівень фолієвої кислоти в сироватці крові не підвищується, мальабсорбція фолата вважається доведеною.
План обстеження хворого з мегалобластною анемією
І.Аналізи, які підтверджують наявність МА.
1. Гематологічний аналіз крові з морфологічною характеристикою еритроцитів.
2. Біохімічний аналіз крові, який включає визначення білірубіну та його фракцій, сироваткового Fe.
3. Мієлограма.
ІІ.Аналізи, які уточняють варіанти МА.
1. Морфологічне дослідження мазків кісткового мозку при фарбуванні алізерином червоним.
2. Спеціальні методи:
· визначення концентрації вітаміну В12 в сироватці крові;
· визначення концентрації фолієвої кислоти в сироватці крові і еритроцитах;
· рівень екскреції з сечею метилмалонової кислоти;
· рівень екскреції з сечею формінглутамінової кислоти.
ІІІ.Загальноклінічні дослідження для уточнення причини анемії: аналізи сечі, калу, ендоскопічне обстеження, визначення секреції шлункового соку, рентгенологічне і морфологічне (за показниками) дослідження ШКТ, огляди спеціалістів, усі обстеження за індивідуальними показаннями.
Лікування
набутих форм мегалобластних анемій
Обов’язкова елімінація причини, яка призвела до недостатності вітаміну В12 або фолієвої кислоти.
При дефіциті вітаміну В12
Призначають його препарати – ціанокобаламін або оксікобаламін. Лікувальна доза (доза насичення) складає:
· до 1 року – 5мкг/кг/добу
· після року – 100-200мкг/добу
· підліткам – 200-400мкг/добу
Препарат вводять в/м 1 раз в день протягом 5-10 днів до отримання ретикулоцитарної кризи, а потім через день – до отримання гематологічної ремісії. Тривалість курсу 2-4 тижні. При наявності неврологічних проявів вітамін вводять в дозі 1000мкг за добу в/м протягом не менше 2 тижнів.
Критерії ефективності лікування:
1. Ретикулоцитарна криза:
· підвищення кількості ретикулоцитів з 3-4-го дня;
· максимальне підвищення числа ретикулоцитів на 6-10-й день лікування;
· нормалізація кількості ретикулоцитів до 20-го дня;
· ступінь ретикулоцитозу пропорційна ступеню анемії.
2. Нормалізація кістковомозкового кровотворення (до 4-го дня лікування).
3. Нормалізація картини периферійної крові (покращення показників червоної крові відміачється з кінця першого тижня терапії).
4. Зменшення неврологічних симптомів з 3-го дня лікування; повна нормалізація – через декілька місяців.
Закріплюють терапію введенням препарату в добовій дозі 1 раз в тиждень протягом 2 місяців, потім 2 рази в місяць протягом півроку і 1 раз в 6 місяців протягом декількох років.
На фоні лікування кобаламіном можливий розвиток дефіциту Fe і фолієвої кислоти, так як вони використовуються проліферуючими тканинами. В зв’язку з цим, через 7-10 днів від початку лікування вітаміном В12, можна доповнити фолієвою кислотою. Препарати Fe призначають після зниження КП нижче 0,8.
При наявності у хворого полідефіцитної анемії (наприклад, залізо-вітамін В12-дефіцитна анемія у вегетаріанця, хворого з синдромом «сліпої кишки» і так далі) терапію починають з призначення препарату Fe, а вітамін В12 підключають з 3-4-го тижня лікування. При важкій анемії корекція дефіциту вітаміну В12 може призвести до гострої гіпокаліємії, гіпофосфатемії і гіперурікемії в зв’язку з різкою активацією клітинної проліферації і метаболізму ДНК і білків.
Гемотрансфузії використовують тільки при гемодинамічних розладах.
