Атеросклеротические изменения сосудов характерны практически для всех людей старше 40 лет, отличия состоят лишь в степени изменений. Развитие атеросклероза тесно связано с процессами транспорта холестерина в артериальную стенку в составе ЛПНП и ЛПОНП и с процессами удаления холестерина из артериальной стенки с помощью ЛПВП. У здоровых людей 70 % холестерина плазмы находится в составе атерогенных ЛПНП и ЛПОНП, 25-30 % – в составе антиатерогенных ЛПВП. Это соотношение обеспечивает равновесие прямого и обратного потоков холестерина в клетки и резистентность организма к атеросклерозу.
Полагают, что первичным в развитии атеросклероза являются очаговые изменения структуры и функции клеток эндотелия сосудистой стенки. На ранних стадиях развития атеросклероза возникают местные и системные нарушения обмена холестерина и липопротеинов- дислипопротеинемии. В большинстве случаев повышается содержание в плазме крови атерогенных частиц, главным компонентом которых является холестерин, в качестве белка – апопротеин В, но в 30 % случаев снижается концентрация ЛПВП.
Антиатерогенными свойствами обладают фосфолипиды и полиненасыщенные жирные кислоты. Они ограничивают всасывание пищевого холестерина в тонком кишечнике, стимулируют синтез в печени желчных кислот, тормозят синтез и секрецию гепатоцитами ЛПОНП, снижают концентрацию в плазме крови ЛПНП, тормозят синтез тромбоксана А 2 и агрегацию тромбоцитов, стимулируют синтез эндотелиальными клетками простациклина.
Атерогенными свойствами обладают холестерин, триглицериды и насыщенные жирные кислоты. Повышение концентрации атерогенных липопротеинов в крови может вызываться снижением скорости их выведения из крови в печень, повышением скорости их синтеза, нарушением метаболизма липопротеинов в плазме, включая образование аномальных модифицированных липопротеинов.
В норме ЛПОНП и ЛПНП переносят холестерин из плазмы крови в клетки через рецепторы, встроенные в цитоплазматическую мембрану эндотелиальных и гладкомышечных клеток. Большое количество рецепторов ЛПНП содержат клетки печени, половых желез и надпочечников (холестерин необходим для образования желчных кислот, половых гормонов, кортикостероидов). Рецепторы ЛПНП связывают также ремнантные ЛПОНП и ЛППП.
Комплексы ЛПНП с рецепторами ЛПНП, находясь внутри эндоцитоз- ных пузырьков, втягиваются внутрь клетки. Пузырьки сливаются в эндо- сомы, внутри которых диссоциируют ЛПНГГи их рецепторы. Рецепторы восстанавливаются в плазматической мембране, а ЛПНП разрушаются в лизосомах (расщепляются молекулы апобелка В и гидролизуются эфиры холестерина).
Свободный холестерин регулирует скорость собственного синтеза в клетке путем ингибирования фермента (3-гидрокси-(3-метилглютарил- коэнзим-А-редуктазы. Избыток свободного холестерина реэтерифици- руется в клетке ферментом ацилхолестеролацилтрансферазой. Скорость синтеза рецепторов ЛПНП регулируется по принципу обратной связи механизмом, чувствительным к содержанию внутриклеточного холестерина. Это предупреждает избыточное накопление холестерина в клетках и развитие атеросклероза.
Нарушение обмена холестерина происходит:
1. при отсутствии на поверхности клеток ЛПНП-рецепторов. Специфический эндоцитоз невозможен, в результате увеличивается уровень ЛПНП в плазме (наследственная гиперхолестеринемия – II тип ги- перлипопротеинемии) и усиливается неспецифический эндоцитоз: клетки ретикулоэндотелиальной системы захватывают ЛПНП, что ведет к нерегулируемому накоплению в клетке холестерина и его эфиров;
2. при увеличении сродства липопротеинов к мембране из-за насыщенности холестерином наружного слоя ЛПОНП (III тип гиперлипоп- ротеинемии);
3. при прямом повреждающем действии избытка холестерина на эндотелий и гладкомышечные клетки сосудов. В участке повреждения происходят адгезия тромбоцитов и выделение ростовых факторов. Увеличение проницаемости способствует процессу захвата клетками липопротеинных частиц, возникновению микроповреждений, миграции лейкоцитов из сосудистого русла в стенку сосуда, образованию здесь атеросклеротической бляшки;
4. при стрессе, который ускоряет развитие атеросклероза. Повышение концентрации в крови адреналина и ангиотензина вызывает сокращение клеток эндотелия, увеличение щелей между ними и накопление в медиальном слое ЛПОНП и ЛПНП;
5. при избытке ЛПНП в плазме крови (уровень ЛПНП в плазме коррелирует с отложением холестерина). ЛПНП могут привести к формированию розеткообразующих комплексов, происходят стимуляция иммунного процесса и повреждение сосудистой стенки; избыточный захват макрофагами этих комплексов стимулирует их превращение в пенистые клетки;
6. при низком содержании ЛПВП, которые, контактируя с поверхностью фибробластов, эндотелиальных и гладкомышечных клеток, захватывают холестерин. Холестерин этерифицируется и транспортируется в составе ЛПВП в печень. ЛПВП конкурируют за рецепторы с ЛПНП и ЛПОНП, препятствуя проникновению холестерина в клетки. Они способны эвакуировать холестерин через водную фазу по градиенту концентрации, атакже доставляют через рецепторы в подкожную жировую клетчатку (депо) избыток пищевых ТГ и холестерина;
7. при нарушении процессов этерификации холестерина в ЛПВП и транспорта его между липопротеинами отдельных классов (наследственный дефицит лецитин-холестерол-ацилтрансферазы). При этом снижается способность ЛПВП удалять холестерин из тканей, повышается содержание ТГ и ЛПОНП, в плазме обнаруживаются аномально богатые ТГ частицы ЛПНП;
8. при генетическом дефекте аполипопротеинов и их рецепторов, ферментов липопротеинного и холестеринового метаболизма (наследственные формы ускоренного атеросклероза). В печени изменяется скорость синтеза и катаболизма циркулирующих в крови липопротеинов.
