Основные механизмы развития фармакогенетических реакций (повышенная чувствительность, толерантность, парадоксальность)

Фармакогенетика изучает индивидуальные различия в ответах на лекарства, обусловленные аллельными вариациями в генах, определяющих метаболизм лекарства, эффективность и токсичность.

Индивидуальные вариации в ответе на лекарства осуществляются двумя путями. Во-первых, за счет фармакокинетических процессов (всасывания, транспортировки, метаболизма и выведения лекарства или метаболитов). Во-вторых, за счет фармакодинамики лекарства. Вследствие аллельных вариаций наблюдаются различия в мишенях (рецепторах, энзимах) или метаболических путях. Таким образом, говоря обобщенно, фармакогенетика изучает любые генетически детерминированные вариации в ответе на лекарства в отношении эффективности и токсичности.

Врач сталкивается с повышенной чувствительностью индивида к лекарству, похожей на передозировку, хотя больному назначена доза, соответствующая его возрасту и полу; с частичной или полной толерантностью больного к лекарству, даже несмотря на увеличение дозы; с парадоксальными реакциями на лекарство, включающими совсем другие осложнения, чем те, которые могли бы быть обусловлены механизмами действия лекарства.

Генетическое разнообразие человека - основа индивидуальных различий биотрансформации ксенобиотиков, к которым и относятся лекарства. Следовательно, теоретической базой фарма-когенетики является функциональная геномика человека, а именно сведения о полиморфизме генов, вовлеченных в биотрансформацию лекарств и в генетический контроль их взаимодействия.

Основная задача фармакогенетики - изучение аллельных вариантов генов, определяющих индивидуальные особенности фармако-кинетических и фармакодинамических характеристик организма. Расшифровка генома человека и прогресс фармакологии выдвинули фармакогенетику на одно из первых мест в персонализированной медицине (индивидуализированной лечение).

Генетический полиморфизм определяет три главных фенотипа метаболизаторов (лиц, принимающих лекарства): экстенсивные, медленные и быстрые.

Экстенсивные метаболизаторы - индивиды с нормальной скоростью метаболизма рассматриваемых лекарственных средств. К этой группе принадлежит большинство населения. Они являются чаще всего гомозиготами по «дикому» аллелю соответствующего фермента.

Медленные метаболизаторы (иногда нулевые) характеризуются сниженной скоростью метаболизма рассматриваемого лекарственного средства. С генетической точки зрения они являются гомозиготами (при аутосомно-рецессивном типе наследования) или гетерозиготами (при аутосомно-доминантном типе наследования) по мутантному («медленному») аллелю соответствующего фермента. У таких лиц синтез фермента отсутствует или синтезируется неактивный («дефектный») фермент, в результате чего лекарственное средство накапливается в высоких концентрациях, что и приводит к появлению нежелательных побочных реакций. Отсюда ясно, что для медленных метаболизаторов доза лекарства должна быть меньшей или назначают другое лекарство.

Сенсибилизация (лат. sensibilisatio — чувствительный) — одна из причин качественного изменения эффекта (повышения чувствительности) при повторном введении лекарственных средств, в том числе и аллергические реакции.

К повышенным реакциям относится идиосинкразия (греч. idios — своеобразный; synkrasis — слияние, смешивание), т. е. повышенная генетически обусловленная реакция организма при введении медикаментов в малых дозах, связанная с недостаточной активностью некоторых ферментов.

Быстрые (или сверхактивные) метаболизаторы характеризуются повышенной скоростью метаболизма определенных лекарств. В основном это гомозиготы (при аутосомно-рецессивном типе наследования) или гетерозиготы (при аутосомно-доминантном типе наследования) по «быстрому» аллелю соответствующего фермента. Достаточно часто встречаются индивиды с копиями функциональных аллелей, что также приводит к повышенному метаболизму лекарства. Быстрый метаболизм лекарства не позволяет при стандартных дозах достичь его терапевтической концентрации в крови, поэтому доза лекарства для быстрых метаболизаторов должна быть выше, чем для нормальных метаболизаторов.

Привыкание к лекарственным средствам (синоним толерантность к лекарственным средствам) — ослабление эффектов лекарственных средств при их повторном применении. Чем выше толерантность употребляющего к веществу, тем большие дозы ему необходимы для получения ожидаемого эффекта.

Ферменты, обеспечивающие фармакокинетические функции всасывания, распределения и выведения из организма лекарственных средств, называют «транспортерами лекарств». К ним относятся гликопротеин Р, транспортеры органических анионов и катионов и др. Наибольший интерес с фармакогенетической точки зрения представляет полиморфизм гена MDR1, кодирующий гликопротеин Р (локус 7q21.1). Этот фермент контролирует выброс различных ксенобиотиков из клетки, препятствует всасыванию лекарственных средств из кишечника. Субстратами гликопротеина Р являются сердечные гликозиды, блокаторы медленных кальциевых каналов, статины, макролиды, цитостатики, противовирусные препараты.

Наиболее значимой мутацией гена MDR1 является С3435Т. Замена цитозина на тимин в 26-м экзоне ведет к серьезному нарушению функции гликопротеина Р, что может быть причиной тяжелой интоксикации в случае применения многих лекарств, патологических реакций на лекарственной средство.

Парадоксальная реакция – ответ на прием лекарственного средства, по направленности противоположный ожидаемому (основному). Парадоксальные реакции проявляются приступами стенокардии при приеме нитратов, антагонистов кальция, β-адреноблокаторов, вплоть до развития инфаркта миокарда и внезапной смерти.