Сахарный диабет (diabetes mellitus) – это заболевание, которое обусловлено абсолютным или относительным дефицитом инсулина и характеризуется нарушением вследствие этого всех видов метаболизма, и, в первую очередь, обмена углеводов. Слово «диабет» – с греч. diabetes – «прохожу через чего-нибудь», «протекаю»; слово «mellitus» – от латинского слова «мед», указывая на сладкий вкус мочи при диабете. Сахарный диабет встречается у 4 % людей, (в России 1-2 %), а у аборигенов ряда стран до 20% и выше. В настоящее время в мире насчитывается около 200 млн. людей, больных СД, продолжительность жизни которых укорачивается на 7 %. По данным статистики, каждый пятый пожилой человек страдает СД, который считается третьей по частоте причиной смерти и слепоты. Половина больных умирает от ХПН, 75 % – от осложнений атеросклероза. Они в 2 раза чаще страдают болезнями сердца и в 17 раз – нефропатиями.
Первое упоминание о болезни, напоминающей СД, относится к четвертому тысячелетию до нашей эры (3200 лет). Термин «диабет» введен в литературу Аретием Каппадокийским (около 2000 лет нашей эры). В XI веке Авиценна подробно описал симптомы «сахарной болезни», а в 1679 году Томас Уиллисон назвал ее «сахарным диабетом». В 1869 г. П. Лангерганс впервые описал морфологический субстрат эндокринной функции pancreas, который представлен скоплениями α- (А-), β- (В-), δ- и PP-клеток. Комплекс всех выше перечисленных клеточных элементов, включая сосудистую и нервную системы, получил впоследствии наименование островков Лангерганса. В поджелудочной железе человека таких островков насчитывается около 1 млн. с общей массой 1-1,5 г (0,9-3,6 % массы железы) и размером 100-200 мкм. Каждый островок содержит примерно 2000 секреторных клеток. Островки локализованы главным образом в теле и хвосте железы.
В 1909 г. Миннер назвал активное вещество в экстракте pancreas инсулином. В 1926 г. Абель с соавторами выделили его в химически чистом виде. Ф. Санжер (1956 г.) раскрыл его химическую структуру и в 1963 году совместно с Котсойяннисом и Цаном синтезировал искусственным путем. В настоящее время инсулин в промышленных количествах получают методом генной инженерии. Основную массу островков Лангерганса – 68 % составляют В-, или β-клетки, которые и вырабатывают инсулин. Кроме них, в островковом аппарате имеются А-, или α-клетки (20 %), синтезирующие глюкагон, а также δ-клетки (10 %, секретируют соматостатин) и PP-клетки (2 %, выделяют панкреатический полипептид). Здесь же встречаются энтерохромаффинные клетки D, вырабатывающие вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП) и серотонин.
Инсулин представляет собой белок, состоящий из двух полипептидных цепей, включающих 51 аминокислоту (А-цепочка состоит из 21, В-цепочка – из 30 аминокислотных остатков), с молекулярной массой, близкой к 6000 D. Его синтез в виде проинсулина протекает в рибосомах. В физиологических условиях в поджелудочной железе имеется около 25 мг, а суточная потребность в нем составляет 2,5-5 мг инсулина. В плазме крови он связывается с транспортным соединительнотканным фрагментом белка – С-пептидом, и его содержание в плазме оценивается в 400-800 нанограммах на литр (нг/л), а С-пептида – в 0,9-3,5 нг/л. Инсулин разрушается инсулиназой или другими протеолитическими ферментами лизосом в печени (40-60 %) и почках (15-20 %).
В организме инсулин оказывает влияние на основные виды обмена – углеводный, белковый, жировой и водно-электролитный.
I. В отношении углеводного обмена наблюдаются следующие эффекты инсулина:
· Активирует фермент гексокиназу (глюкокиназу), запуская ключевую биохимическую реакцию аэробного и анаэробного расщепления углеводов – фосфорилирование глюкозы;
· Активирует фосфофруктокиназу, обеспечивая фосфорилирование фруктозо-6-фосфата. Эта реакция, как известно, играет важную роль в процессах гликолиза и глюконеогенеза.
· Активирует гликогенсинтетазу, стимулируя синтез гликогена из глюкозы в реакциях гликогенеза.
· Тормозит активность фосфоэнолпируваткарбоксикиназу, угнетая ключевую реакцию глюконеогенеза, т.е. превращение пирувата в фосфоэнолпируват.
· Активирует синтез уксусной кислоты из лимонной в цикле Кребса.
· Облегчает транспорт глюкозы (и других веществ) через цитоплазматические мембраны, особенно в инсулин-зависимых тканях – жировой, мышечной, печеночной.
II. Роль инсулина в регуляции жирового обмена.
· Активирует фосфодиэстеразу, усиливая распад цАМФ, что вызывает торможение липолиза в жировой ткани.
· Стимулирует синтез из жирных кислот ацил-коэнзима-А, ускоряя утилизацию клетками кетоновых тел.
III. Роль инсулина в регуляции белкового обмена:
· Усиливает поглощение аминокислот.
· Стимулирует синтез белка клетками.
· Тормозит распад белка.
· Подавляет окисление аминокислот.
IV. Роль инсулина в регуляции водно-электролитного обмена:
· Усиливает поглощение мышцами и печенью калия.
· Снижает экскрецию натрия мочой.
· Способствует задержке воды в организме.
Действие инсулина на клетки-мишени инсулин-завимых тканей начинается с его соединения со специфическим гликопротеиновым рецептором. На цитоплазматических мембранах клеток этих тканей насчитывается 50000-250000 рецепторов, хотя реально функционирует лишь около 10 %. В результате взаимодействия инсулина и рецептора развиваются следующие события:
· Происходят конформационные изменения рецептора;
· Несколько рецепторов связываются между собой и образуют микроагрегат;
· Микроагрегат поглощается клеткой (интернализация рецептора);
· Формируется один или несколько внутриклеточных сигналов.
При некоторых условиях, сопровождающихся, к примеру, повышением содержания инсулина в крови, количество поверхностных рецепторов клеток-мишеней к инсулину уменьшается, и клетки становятся менее чувствительными к инсулину. Такое уменьшение количества рецепторов и снижение их чуствительности к инсулину объясняет феномен инсулинорезистентности (например, при ожирении и ИНСД, см. ниже).
Секреция инсулина стимулируется многими метаболитами и БАВ: глюкозой, маннозай, аминокислотами, особенно лейцином и аргинином, бомбезином, гастрином, панкреазимином, секретином, глюкокортикоидами, глюкагоном, СТГ, β-адреностимуляторами. Тормозят выработку инсулина гипогликемия, соматостатин, никотиновая кислота, α-адреностимуляторы. Здесь же отметим, что инсулиновая активность изменяется под влиянием содержащихся в плазме крови антагонистов инсулина, связанных с альбумином (синальбумин), β-липопротеидами и глобулинами (γ-глобулин).
Второй гормон поджелудочной железы – глюкагон представляет собой одноцепочечный полипептид, состоящий из 29 аминокислотных остатков с молекулярной массой около 3500 D. В чистом виде глюкагон был выделен в 1951 году Геде. Его содержание в крови здоровых людей натощак близко к 75-150 нг/л (активны лишь 40 % гормона). На протяжении суток он непрерывно синтезируется α-клетками островков Лангерганса. Секреция глюкагона тормозится глюкозой и соматостатином. Как указывалось, глюкагон стимулирует липолиз, кетогенез, гликогенолиз, глюконеогенез, что ведет к повышению содержания глюкозы в крови. Существенное значение в регуляции гликемии имеет его стимулирующее действие на секрецию инсулина – косвенная стимуляция через гипергликемию и быстрая прямая гетероклеточная стимуляция в пределах островка. Гормон разрушается в почках.
Механизм действия глюкагона сводится к активации через специфические рецепторы цитоплазматических мембран аденилатциклазы главным образом печени и последующего повышения содержания цАМФ в клетках. Это и приводит к гликогенолизу, глюконеогенезу и, соответственно, к гипергликемии, липолизу, кетогенезу и некоторым другим эффектам.
Основными проявлениями сахарного диабета являются следующие:
· гипергликемия (уровень глюкозы в крови выше 6,66 ммоль/л),
· глюкозурия (содержание глюкозы в моче может достигать 555-666 ммоль/л, за сутки в первичную мочу здоровых людей фильтруется до 150 г глюкозы, больных сахарным диабетом – около 300-600 г, а возможная потеря глюкозы мочой достигает 300 г/сутки),
· полиурия (суточный диурез выше 2 л, но может достигать и 12 л),
· полидипсия – (прием жидкости более 2 л в сутки), жажда,
· гиперлактацидемия (содержание лактата в крови более 0,8 ммоль/л, чаще 1,1-1,4 ммоль/л),
· гиперкетонемия – повышенное содержание в крови кетоновых тел (чаще выше 520 мкмоль/л), кетонурия,
· липемия (повышенное содержание в крови липидов, чаще выше 8 г/л),
· быстрое похудание, свойственное больным с ИЗСД.
· понижение толерантности организма к глюкозе, определяемой с помощью нагрузочной пробы глюкозой [75 г глюкозы и стакан воды, далее наличие двукратного превышения содержания глюкозы (до 11,1 ммоль/л) на протяжении 60-ой, 90-ой и 120-ой минутах определения].
Проявлениями нарушения жирового обмена являются:
· гиперлипемия (содержание липидов в плазме выше 8 г/л, норма 4-8);
· гиперкетонемия (содержание кетоновых тел в плазме выше 30 мг/л или 520 мкмоль/л);
· гиперхолестеринемия (более 6 ммоль/л, норма 4,2-5,2);
· гиперфосфолипидемия (более 3,5 ммоль/л, норма 2,0-3,5);
· повышение содержания НЭЖК (более 0,8 ммоль/л);
· увеличение содержания триглицеридов – триглицеридемия (более 1,6 ммоль/л, норма 0,1-1,6);
· увеличение содержания липопротеидов (более 8,6 г/л, норма 1,3-4,3).
Перечисленные показатели измененного жирового обмена обусловлены не только дефицитом инсулина, но и избытком контринсулярных гормонов, а также отсутствием липокаина. Гиперлипемия в отсутствии липокаина может приводить к жировой инфильтрации печени, чему способствуют:
· обеднение печени гликогеном;
· дефицит липотропных факторов, включая липокаин;
· жировая диета;
· избыток СТГ;
· инфекции и интоксикации.
Эти же факторы приводят к кетозу, однако, непосредственными причинами кетоза являются следующие:
· усиленный распад неэстерифицированных жирных кислот в печени;
· нарушение ресинтеза ацетоуксусной кислоты в высшие жирные кислоты;
· недостаточное окисление ацетоуксусной кислоты в цикле Кребса;
· повышенное образование ацетоуксусной кислоты в печени.
Вышеописанные изменения жирового обмена ведут к ускорению развития атеросклероза.
Нарушение белкового обмена. Эти нарушения касаются усиленного распада протеинов и ослабления синтеза белков. Торможение синтеза белка является предпосылкой образования из их компонентов углеводов – глюконеогенез, который стимулируется глюкокортикоидами и глюкагоном. Нарушается белковый состав плазмы:
· снижается содержание альбуминов,
· растет концентрация глобулинов,
· повышается уровень альфа-2-гликопротеидов.
Этиология. ИЗСД рассматривается как мультифакториальное наследование. Экзогенные и эндогенные факторы, вызывающие ИЗСД, стали называть диабетогенами. Диабетогенные факторы – это события, любое из которых, с определенной долей вероятности, может запустить развитие ИЗСД у носителей генетических особенностей. Вирусные и химические диабетогены способны спровоцировать аутоиммунный цитолиз b-клеток в организме генетически предрасположенных индивидов с наследственными особенностями регуляции иммунного ответа. Провоцирующее воздействие имеет наиболее важное значение в течение раннего и сравнительно ограниченного периода онтогенеза. Именно поэтому больные ИЗСД заболевают в молодом возрасте.
Генетика ИЗСД. В настоящее время насчитывают до 20 различных участков в 2, 6, 10, 11, 14, 16 и 18 хромосомах, положительно сцепленных с заболеванием. Конкордантность монозиготных близнецов не превышает 30-54 %. У детей ближайших родственников, больных ИЗСД, частота заболевания близка к 6 %. Исключительный вклад в предрасположенность вносит регион генов ГКГС в коротком плече хромосомы 6 между локусами DR3, DR4, DQ3,2. Полагают, что сцепление локусов белков ГКГС второго класса и ИЗСД объясняются иммунологическими функциями белков ГКГС. Среди европеоидов почти 95 % больных, страдающих ИЗСД, являются носителями антигенов ГКГС DR3, DR4 и/или их комбинации. Среднемировой популяционный процент носителей этого гаплотипа – не более 4 %.
По наличию генетических маркёров и особенностям картины болезни ИЗСД можно подразделить на подтипы 1а и 1b. Подтип 1b характеризуется частым присутствием в ГКГС набора антигенов DR3 (D3)-B8-A, подтип 1а – наличием комбинации DR4 (D4)-B15-A2-СW3. Комбинация 1b сопровождается развитием на фоне ИЗСД системного аутоиммунного органоспецифического поражения эндокринных желез, при котором специфической инфекционной провокации не требуется. К этому подтипу относятся до 15 % случаев ИЗСД. Проявления аутоиммунитета против b-клеток носят стойкий характер, в то же время выраженный иммунный ответ на инсулин отсутствует. Для симптомокомплекса 1а аутоиммунная полиэндокринопатия не характерна, а в патогенезе прослеживается роль инфекции. Аутоиммунитет против b-клеток носит преходящий характер, а аутоиммунный ответ на инсулин всегда сильно выражен.
Как указывалось, в настоящее время говорят об инфекционных и неинфекционных диабетогенах. Среди первых фигурируют многочисленные типы вирусов: краснухи, эпидемического паротита осповакцины, Эпштейна-Барр, энтеровирус Coxsackie B4 и не Coxsackie, реовирусы, цитомегаловирусы, которые на клиническом материале и экспериментальных моделях способны спровоцировать повреждения b-клеток панкреатических островков. К примеру, до 40 % детей, рожденных от матерей, перенесших в третьем триместре краснуху, заболевают ИЗСД в первые годы внеутробной жизни.
Большинство диабетогенных вирусов вызывают аутоиммунный цитолиз островковых b-клеток. Действие аутоантител направлено против цитоплазматических и ядерных антигенов В-клеток. Эти аутоантитела способны связывать те же структуры клеток, что и панкреатотропные вирусы. Лимфотропные вирусы действуют как поликлональные инициаторы аутоиммунных механизмов (вирусы Эпштейна-Барр и кори) или в качестве инактиваторов Т-супрессоров (ретровирусы) либо стимуляторов Т-эффекторов. В этом случае аутоаллергический процесс может быть следствием вирус-индуцированного дефицита супрессоров и/или избытка эффекторов. В то же время иммунологический цитолиз присущ течению инфекций у наследственно предрасположенных субъектов.
Провоцирующая роль вирусов в генезе аутоиммунного цитолиза осуществляется через интерлейкины и интерфероны, особенно g-интерферон, при вирусном поражении поджелудочной железы. Эти цитокины вызывают экспрессию антигенов ГКГС на b-клетках и аутопрезентацию поверхностных антигенов b-клеток к последующему аутоиммунному цитолизу, а также появлению неоантигенов при персистирующих вирусных поражениях.
К химическим диабетогенам относятся аллоксан, мочевая кислота, стрептозоцин, дитизон, вакор (средства для борьбы с грызунами), бычий сывороточный альбумин (входит в состав коровьего молока), нитрозамины и нитрозомочевина (содержатся в копчёных продуктах), пентамидин (средство для лечения пневмоцистоза), продукты, содержащие пищевые цианиды (абрикосовое зерно, миндаль, африканский корнеплод кассава, которым питается около 400 млн. аборигенов, и др.). Курение и алкоголь способствуют повышению уровня цианидов в крови, усиливают проявления аутоиммунитета, способствуют развитию гемохроматоза и панкреатита.
В противовес диабетогенам описаны вещества с протекторным эффектом, так называемые антидиабетогены. Среди них называют серосодержащие аминокислоты, дефицит которых повышает токсичность пищевых цианидов, антиоксиданты, цинк (участвует в депонировании инсулина), витамин РР (тормозит процессы апоптоза и некроза, используется для лечения ИЗСД), полиненасыщенные жирные кислоты из морепродуктов (подавляют синтез широко известных ИЛ-1 и ФНО-α).
Основные механизмы химического повреждения панкреатических островков – это интерлейкин-зависимая экспрессия отсутствующих в норме на мембране b-клеток DR-белков, аутоиммунная альтерация и аутоаллергия, вызванная перекрёстными или общими антигенными детерминантами, а также иммунный ответ на экспрессию неоантигенов, обусловленный деструкцией b-клеток. В то же время возможно подавление пролиферации b-клеток антиклеточными антителами и медиаторами аутоиммунного воспаления.
Подводя итог сказанному относительно иммунных процессов ИЗСД, выделим главные. Это, во-первых, аллергический инсулит, вызванный цитотоксическими Т-лимфоцитами (клеточно-опосредованный тип аллергии) вследствие экспрессии на мембране b-клеток отсутствующих в норме DR-белков. Не исключена экспрессия неоантигенов – продуктов латентного вирусного генома, а также аномальная экспрессия генов ГКГС второго класса на b-клетках. Во-вторых, гуморально-опосредованный тип деструкции b-клеток, который представлен комплемент-зависимой и антитело-опосредованной клеточной цитотоксичностью (цитотоксический, или цитолитический, тип аллергических реакций). Выделяемые цитокины (ИЛ-1, ФНО-a, лимфотоксин, g-интерферон, фактор активации тромбоцитов, простагландины) ещё до выраженной аутоиммунной деструкции b-клеток приводят к торможению секреции инсулина. Особенно это относится к ИЛ-1, который снижает чувствительность b-клеток к глюкозе. Указанные цитокины, выделяемые лимфоцитами и макрофагами, обладают цитотоксическим, антипролиферативным и антисекреторным эффектами. Помимо аутоаллергического цитолиза, для ИЗСД характерно выключение митотической активности b-клеток.
Патогенез ИЗСД. Ключевое звено патогенеза ИЗСД – прогрессирующая гибель b-клеток панкреатических островков. Это приводит к изменению гетероклеточных взаимоотношений в островках, инсулинопении, избытку островковых и внеостровковых контринсулярных гормонов. В результате нарушаются утилизация глюкозы и все виды метаболизма. Хронические нарушения метаболизма порождают осложнения ИЗСД, главные из которых связаны с ангиопатиями.
Роль провоцирующего вирусного и/или химического диабетогена состоит в индукции аутоиммунной альтерации. У 10 % больных с подтипом ИЗСД 1b (в сочетании с системной аутоиммунной полиэндокринопатией) провокация не является необходимой. У больных с подтипом ИЗСД 1а провоцирующее событие должно произойти в раннем онтогенезе или даже до рождения, т.к. ИЗСД – заболевание с длительным иммунологическим продромом и периодом метаболической компенсации. Интервал от дебюта аутоиммунного процесса до начала интолерантности к глюкозе составляет 3-4 года, а наиболее длительный период между первыми проявлениями снижения способности к выработке инсулина и явной метаболической декомпенсации – 1-12 лет. Пик заболеваемости ИЗСД приходится на возрастные периоды от рождения до 3 и от 9 до 13 лет. После 14 лет потенциальные возможности эндогенных диабетогенов спровоцировать деструкцию b-клеток снижаются.
Морфофункциональная основа ИЗСД. В ответ на иммунологическую альтерацию в панкреатических островках развивается инсулит, проявляющийся гибелью b-клеток, экссудативными изменениями, инфильтрацией островков лимфоцитами, макрофагами, эозинофилами, извращением нейроваскулярных взаимоотношений, нарушениями топографии клеток и межклеточных контактов. К моменту формирования клинически явного диабета вес поджелудочной железы уменьшается в два, масса островков – в три раза, а В-клеток – более чем в 850 раз. В то же время в дезорганизованных островках растет доля А-клеток (до 75 %) и δ-клеток (до 25 %). В результате соотношение глюкагон/инсулин в крови больных ИЗСД по мере развития болезни стремится к бесконечности.
Классификация сахарного диабета. Первичный сахарный диабет I типа [синонимы: инсулинозависимый, гипоинсулинемический, юношеский (ювенильный) ИЗСД)] составляет 20 % от общего числа случаев первичного сахарного диабета. Подтипы: Iа – обусловлен комбинацией генетического и средового воздействия; Ib – первичный, генетически обусловленный без экзогенной провокации; Iс – с первичным поражением b-клеток экзогенными химическими и вирусными диабетогенами.
Первичный СД II типа (инсулинонезависимый, гиперинсулинемический, взрослых, пожилого возраста, тучных, ИНСД) составляет 80 % всех случаев больных СД со следующими подтипами:
· IIа – ИНСД у нетучных больных;
· IIb – ИНСД у тучных больных;
· IIс – ИНСД юношеского возраста.
Термины «ИЗСД», «ИНСД» описывают особенности клинического течения (склонный к кетоацидозу и резистентный к кетоацидозу, Таблица 3.1), а термины «I и II типы» относят к патогенетическим механизмам болезни (результат доминирования аутоиммунного или иных механизмов).
Вторичный СД (это гипергликемические, или диабетические синдромы, которые являются следствием болезней, поражающих поджелудочную железу или систему регуляции углеводного метаболизма).
Вторичный диабет вызванный неаутоиммунной деструкцией b-клеток (хронический панкреатит, рак, гемохроматоз, кистоз, травмы);
· вторичный диабет, вызванный эндокринными расстройствами с гиперпродукцией контринсулярных гормонов (синдром Кушинга, акромегалия, феохромоцитома, глюкагонома, гипертиреоидизм, гиперплазия эпифиза);
· вторичный ятрогенный диабет в результате применения медикаментов (кортикостероиды, АКТГ, оральные контрацептивы, пропранолол, антидепрессанты, некоторые мочегонные);
· вторичный диабет при генетически детерминированных синдромах (липодистрофии, гипоталамические формы вторичного ожирения, гликогеноз I типа, болезни Дауна, Шерешевского, Клайнфельтера.
· Таблица 3.1
Критерии отличия ИЗСД и ИНСД
| Абсолютный дефицит инсулина | Относительный дефицит инсулина |
| Аутоиммунный процесс против b-клеток | Аутоиммунный процесс отсутствует |
| Отсутствие первичной инсулинорезистентности | Первичная инсулинорезистентность |
| Высокий риск кетоацидоза | Низкий риск кетоацидоза |
| Ссвязи с тучностью не прослеживается | Прослеживается связь с тучностью |
| Конкордантность однояйцовых близнецов 30-50% | Конкордантность однояйцовых близнецов 90-100% |
Еще раз подчеркнем, что ключевым звеном патогенеза ИЗСД является прогрессирующая гибель b-клеток вследствие аутоиммунной альтерации. Определены антигенные маркёры ИЗСД – это антигены ГКГС DR3, DR4, DQ3.2.
· В семьях, где отец болен ИЗСД, число больных детей в 4-5 раз больше, чем в семьях, где больна мать.
· Иммунологический конфликт матери и плода по системе АВ0 и Rh+ увеличивает риск развития ИЗСД.
Однако генетическая предрасположенность лишь создает высокую вероятность заболевания. Для реализации необходимы инфекционные и неинфекционные диабетогенные факторы. Механизм действия диабетогенов связан с интерлейкин-зависимой экспрессией аутоантигенов b-клеток. Имеются основания предполагать, что значительная часть больных ИНСД – это лица, находящиеся в ранней стадии эволюции СД, но еще имеющие достаточно инсулина, чтобы предотвратить кетоацидоз. ИНСД у тучных имеет существенный патогенетический механизм – продукция адипоцитами контринсулярного цитокина ФНО-a. ИЗСД и ИНСД имеют множество патогенетических звеньев, в то же время нельзя отрицать существование смешанных и переходных форм.
