Правила надлежащего производства (с МР)

GМР - единая система требований по организации производства и контролю качества лекарственных средств от начала переработки сырья до производства готовых продуктов, включая общие требования к поме­щениям, оборудованию и персоналу.

Они являются общим руководством по организации производствен­ного процесса и контрольных испытаний и содержат практические указа­ния по современной технологии производства.

Впервые такие требования были изданы в США в 1963 г (дополнения в 1965, 1978, 1987 и т д.), затем в Канаде {1966 г}. Италии (1970 г), Вели­кобритании (1971 г) и т.д.

В каждой стране эти правила составляются организацией, ответст­венной в национальном масштабе за качество лекарственных средств. В США это Управление по лекарственным и пищевым продуктам, в других странах - МЗ с привлечением специалистов.

В России G МР были изданы только в 1992 г. Ими является руково­дящий нормативный документ РИД 64-125-91, утвержденный приказом Министра МП СССР.

"Правила организации производства и контроля качества лекарст­венных средств", которые обязательны для выполнения всеми предпри-

ятиями_т выпускающими медицинскую продукцию, состоят из следующих разделов:

1 Терминология

2.Обеспечение качества

3.Персонал

4.Здания и помещения

5.Оборудование

6.Процесс производства

7.ОТК

8.Валидация

В конце каждого раздела содержатся специфические требования к производству стерильных лекарственных средств,

Валидация - оценка и документированное подтверждение соответ­ствия производственного процесса и качества продукции установленным требованиям НД.

Основными элементами валидации являются:

- оценка оборудования;

- оценка технологического процесса;

- оценка производственного процесса;

- оценка предела возможности отклонения в ведении технологиче­ского процесса;

- составление отчета, аттестующего технологический процесс.
Валидация должна проводится для:

- каждого нового технологического процесса перед его внедрением в
производство;

- существующих процессов производства стерильных лекарственных
средств (валидация технологического процесса и оборудования);

- существующих процессов производства нестерильных лекарствен­
ных средств на основе имеющихся данных.

РЕГЛАМЕНТ

 

Технологический регламент производства (производственный рег­ламент) - нормативный документ, устанавливающий методы производст­ва, технологические нормативы, технологические средства, условия и порядок проведения технологического процесса в производстве химико-фармацевтической продукции, обеспечивающей получение лекарствен­ного средства с показателями качества, отвечающими требованиям ФС /ТУ, а также устанавливающий безопасность ведения работ и достиже­ние оптимальных технико-экономических показателей конкретного произ­водства,

Содержание, порядок разработки, согласования и утверждения рег­ламентов устанавливается ОСТом 42-505-96

Технологические регламенты подразделяются на следующие катего­рии:

1.Лабораторные регламенты (ЛР}.

2.Опытно-промышленные регламенты (ОПР).

3.Пусковые (временные) регламенты (ПУР).

4.Промышленные регламенты (ПР).

5.Типовые регламенты (ТР).

Лабораторный регламент - технологический документ, которым за­вершаются научные исследования в лабораторных условиях при разра­ботке метода производства новых лекарственных средств.

ЛР используются при проектировании и эксплуатации опытно-промышленной установки, создаваемой для отработки новой технологии производства лекарственного средства и наработки нового вещества для клинических испытаний.

ЛР утверждается руководителем организации - разработчика техно­логического процесса производства нового вида продукции.

Опытно-промышленный регламент используется для изготовле­ния и испытания опытных образцов (партий) новых лекарственных средств в пол у производственных условиях, отработки показателей каче­ства нового лекарственного средства, ^вводимых в НД (ВФС, ТУ) и при составлении данных для проектирования промышленного производства новой продукции.

ОПР утверждается руководителем организации - разработчика. Если отработка технологического процесса осуществляется на установке про­мышленного предприятия, на котором предусмотрено серийное произ­водство новой продукции, то двойное утверждение, т.е. еще руководите­лем предприятия.

Пусковой (временный) регламент - технологический документ, на основании которого осуществляется ввод в эксплуатацию и освоение вновь созданного промышленного производства лекарственного средст­ва.

ПУР составляют на основе опытно-промышленного регламента и проектной документации на производство этого вида продукции. ПУР ут­верждается техническим руководителем предприятия, на котором вво­дится в действие производственная мощность, после согласования с ор­ганизацией - разработчиком, проектной организацией и базовой органи­зацией по стандартности.

Промышленный регламент - технологический документ действую­щего серийного производства лекарственного средства ПР составляется на основе ПУР, после внесения в него изменений и дополнений, приня-

 

 

тых в процессе освоения производства ПР утверждается в таком же по­рядке, как и ПУР

Типовой регламент - руководящий нормативный документ, устанав­ливающий стандартные технологические методы производства, нормы и нормативы, технические средства для процесса производства однород­ной продукции (таблетки, капсулы и т.д.) ТР руководствуются при со­ставлении технологических регламентов всех категории.

Серийный выпуск товарной продукции осуществляется только на ос­новании промышленного регламента.

Нормы и требования, включаемые в технологические регламенты, должны соответствовать нормам и требованиям действующих межотрас­левых документов стандартов, ФС, ТУ, строительных норм и правил (СНиП), правил устройства электроустановок (ПУЭ), правил и норм гостехнадзора РФ, санитарной инспекции РФ, министерства охраны окру­жающей среды и природных ресурсов и т.д.

Проекты технологических регламентов должны проходить научно-техническую экспертизу на соответствие требованиям G МР, Государст­венной системы обеспечения единства измерения.

Соблюдение всех требований технологического регламента является обязательным.

Промышленный регламент должен состоять из следующих разде­лов;

1. Характеристика конечной продукции производства. Данный раздел
должен содержать: наименование продукции, категорию и номер дейст­вующего НД_; регистрационный номер, основное назначение продукции,
краткое описание внешнего вида и потребительских свойств продукции,
нормативные требования к упаковке, маркировке, транспортированию,
условиям хранения и сроком годности препарата.

2. Химическая схема производства. Этот раздел составляется для
производств, имеющих химические превращения и излагается в виде
схемы, изображающей основные химические превращения.

3. Технологическая схема производства. Она наглядно графически
изображает последовательность выполнения работ в данном производ­стве с подразделением их на стадии и операции технологического про­цесса.

Нумерация стадий осуществляется в порядке их выполнения по ходу технологического процесса, начиная с поступления и подготовки сырья и кончая отгрузкой готовой продукции.

Пример: Стадия 2, операции 2.1., 2.2., 23. и т.д.

В технологической схеме используются следующие обозначения стадий:

1. "ВР" - стадии вспомогательных работ

2. "ТП" - стадий основного технологического процесса

3"ПО" - стадии переработки используемых отходов

4"ОБО"- стадии обезвреживания отходов

5."ОБЕТ- стадии обезвреживания технологических и вентиляционных
выбросов в атмосферу.

6."УМО"- стадии упаковки, маркировки и отгрузки готовой продукции
На схемах применяются следующие условные обозначения:

-технологический процесс (операция)

- получаемый на стадии промежуточный продукт

- сырье, используемое в процессе

- отходы газообразные (выбросы з атмосферу)

 

-отходы твердые

 

- отходы жидкие

 

 

- промежуточный продукт, загружаемый в

технологический процесс

 

Если вспомогательные работы (растворение и сушка сырья,

пригото­вление растворов заданной концентрации и т.д.)

осуществляются в отдельном оборудовании для одной стадии

технологического процесса, то они включаются в згу стадию

ехнологического процесса.

Вспомогательные работы, осуществляемые в отдельном

оборудова­нии для нескольких стадий одного производства,

выделяют в самостоятельные стадии ВР (например, изготовление

обессоленной воды).

4.Аппаратурная схема производства и спецификация оборудования
Этот раздел должен состоять из чертежа аппаратурной схемы производства с

условным изображением аппаратов и спецификации обору­дования,

закрепленного за данным производством. Оборудование и
средства измерения не чертеже нумеруют в последовательности, ото­бражающей ход технологического процесса Спецификация оборудова­ния приводится в виде таблицы с указанием обозначения (№), наимено­вания, количества, материала рабочей зоны, технических характеристик, категории взрывоопасности, характеристика сырья, материалов, полупродуктов

Этот раздел должен содержать данные, регламентирующие требо­вания к качеству сырья, материалов и полуфабрикатов, применяемых в данном производстве, которые приводятся в виде таблицы со следую-

щими разделами: наименование обозначение НД, сорт или артикул, по­казатели обязательные для проверки, примечание

Наименование сырья приводят в алфавитном порядке с подразделе­нием на группы:

"А" - основное сырье

"Б"-вспомогательное сырье

6. Изложение технологического процесса

Технологический процесс излагают последовательно по стадиям с учетом проведения операций, а точном соответствии с технологической и аппаратурной схемами производства, отделяя на абзацы и подзаголовки в следующей последовательности:

1. Подготовка сырья

2 Осмотр и подготовка оборудования перед загрузкой

3 Загрузка сырья и полупродуктов

4 Ведение технологических работ и методы контроля

 

5.Выгрузка и передача на дальнейшую обработку продуктов

6.Упаковка, маркировка и отгрузка готового продукта,

8 начале изложения технологического процесса по каждой стадии приводят сведения о видах и количестве используемых и получаемых в производстве сырья, полуфабрикатов, материалов, отходов, потерь и готового продукта в виде таблиц.

При изложении технологического процесса обязательно указываются применяемые давление, температура, тип катализаторов, тепловые эф­фекты и т.д.

7. Материальный баланс

Материальный баланс составляется на единицу выпускаемой про­дукции, на один производственный поток или мощность "производства в целом (см. раздел 6).

8 Переработка и обезвреживание отходов производства В этом разделе описывают технологические процессы переработки неиспользуемых отходов и технологических выбросов в атмосферу, ко­торые излагают в точном соответствии с аппаратурной схемой.

9. Контроль производства и управление технологическим процессом В настоящем разделе приводят в виде таблиц перечень важнейших контрольных точек производства, обеспечивающих соблюдение техноло­гического режима.

В понятие контрольной точки включают место, объект, наименование определяемого параметра и его норматив, методы и средства контроля. Контрольные точки должны быть описаны и 8 предыдущих разделах "Аппаратурная схема производства и спецификация оборудования" и "Технологическая схема производства".

 

10. Техника безопасности, пожарная безопасность и производствен­ная санитария

В настоящем разделе приводятся данные об имеющихся производ­ственных опасностях, реализация которых может привести к пожару, взрыву, токсическому отравлению, а также комплекс технических, техно­логических и организационных мероприятий, обеспечивающих мини­мальный уровень опасности производства и оптимальные санитарно-гигиенические условия труда работающих.

11. Охрана окружающей среды

В разделе приводится перечень всех выбросов в окружающую среду: пылегазообраэующих, жидких, твердых. Их наименование, источники сбора (аппарат, стадия), характеристика, допустимые отклонения, перио­дичность, продолжительность, химический состав и свойства.

При возможности переработки указывается куда они направляются (очистка, утилизация, складирование).

12. Перечень производственных инструкций

Приводится перечень всех инструкций, которые необходимы для ве­дения технологического процесса.

13. Технико-экономические нормативы

В разделе должны быть приведены нормативы, характеризующие технический уровень и эффективность производства, такие как:

- коэффициент полезного использования сырья;

- трудозатраты на единицу готовой продукции;

- уровень механизации и т.д.

14. Информационные материалы

Данный раздел должен содержать справочный материал, характери­зующий обоснованность всех показателей регламента; информационные данные, необходимые организациям, использующим регламент.

МАТЕРИАЛЬНЫЙ БАЛАНС

Материальный баланс - это расчеты, определяющие расход сырья и

количество получаемых продуктов, полупродуктов и отходов. Математи­чески материальный баланс может быть выражен следующим образом:

G₁ =G₂+Gз+G₄+G_h

G₁ - исходные материалы в кг; G₂ - готовый продукт в кг:

С₃- побочные продукты в кг,

С₄ - отбросы в кг;

 

 

G_h- - потери в кг, т.к на практике количество получаемых продуктов всегда менее взятых количеств сырьевых материалов.

Материальные потери имеют разные происхождения:

1 Механические потери

Появляются при недостаточной механизации процесса перемещения перерабатываемых веществ, за счет утряски, распыления, боя и т.д.

2 Химические потери

Происходят вследствие неполноты протекания реакции.

3. Физико-химические потери

Являются результатом неполноты экстрагирования, уноса летучих веществ в процессе фильтрования, сушки, выпаривания под вакуумом, уноса веществ промывными водами.

4. Брак

4.1 Исправимый брак требует дополнительных затрат на его пере­работку. Как следствие, удорожание выпускаемой продукции.

42 Окончательный брак приводит к безвозвратным потерям в про­изводстве.

Материальным баланс может составляться:

1 На операцию или на загрузку (при периодическом процессе);

2 На единицу времени - час, сутки, смену {при непрерывном процес­се).

Для получения сравнимых материальных балансов их следует рас­считывать на единицу исходного сырья или готовой продукции (тонну или кг).

Материальный баланс имеет большое практическое значение В нем отражается степень совершенства технологического процесса. Чем меньше в балансе разного рода потерь, тем правильнее проводится про­цесс производства. Чем больше в балансе материальные потери, тем меньше освоена технология препарата, тем больше в ней разного рода неполадок.

Уравнение материального баланса дает возможность определения любой стадии прихода или расхода.

Например: Для получения цинковой мази введено в производство окиси цинка в порошке 10 кг и вазелина 90 кг. Получено 99 кг готового продукта Побочных продуктов и отбросов не имелось. Определить раз­мер материальных потерь

Подставим данные в уравнение материального баланса.

G₁=G₂+G_h G_h=G₁-G₂=100-99=1кг

 

 

 

В большинстве случаев материальный баланс составляют в виде таблицы прихода и расхода. В приходной части баланса приводится ко­личество материалов, введенных в производство, в расходной части -количество получаемых материалов и потерь. Итоги приходной и расход­ной части баланса должны составлять одну и ту же сумму

 

Приход	Расход
№ п/п	Наименование сырья или полуфабриката	Масса кг	№ п/п	Наименование сырья или полуфабриката	Масса кг
1. Окиси цинки 10 2. Вазелина 90	1. Цинковой мази 99 Потери 1 1
Итого 100	Итого 100

Пользуясь уравнением материального баланса можно определить основные характеристики производственного процесса:

1. Выход - процентное отношение количества готового продукта (С_г) к количеству исходного материала (От)

 

2. Технологическая трата - процентное отношение материальных по­терь (G_h) к количеству исходного материала (G₁)

 

3. Расходный коэффициент - отношение суммарной массы исходных сырьевых материалов (G₁) к массе полученного готового продукта (G₂)

 

Пользуясь расходным коэффициентом, нетрудно подсчитать необ­ходимые количества исходных материалов - расходные нормы (расх.). Для этого умножают цифры с фармакопейной прописи на расходный ко­эффициент.

N_расх (для окиси цинка) = 10 х 1,01 = 10,1 кг

N_расх (Для вазелина) = 90 х 1.01 = 90,9 кг

Материальный баланс может составляться не только по отношению ко всем материалам, участвующим в процессе, но и по отношению к ка­кому-нибудь из них Например Для раствора йода, материальный баланс может быть составлен по действующему веществу - по йоду или по спирту; для растительного сырья - по сухим экстрактивным веществам.

Для учета прихода и расхода спирта, который в процессе работы может изменить свою концентрацию, желательно всегда делать пересче­ты на исходную концентрацию.

Если технологический процесс сопровождается образованием отхо­дов, которые перерабатываются на побочные продукты и отбросы, то все расчеты несколько усложняются Выход и технологическая трата опре­деляются не от массы сырьевых материалов, а в процентах от теорети­ческого выхода.

СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ.

1. Для изготовления 1л 10% раствора кальция хлорида для инъекций
было взято:

кальция хлорида 100 г

воды для инъекций до 1 л

В результате технологического процесса было получено 120 ампул по 5,2 мл. Остаток составил 200 мл. Составить таблицу материального баланса по объему и рассчитать основные характеристики производст­венного процесса.

2. В состав одной таблетки "Бекарбон" входят:
экстракт красавки сухой 0, 015 г

натрия гидрокарбонат 0,250 г

крахмал 0,095 г

Составить материальный баланс по массе на получение 1000 табле­ток учитывая что выход по массе составил 92 %. Рассчитать технологи­ческую трату, расходный коэффициент и расходные нормы

3. Для изготовления 2 % раствора йода было взято:
йода кристаллического 1 кг

этанола 95 % 50 л

В результате технологического процесса было получено 48 л раство­ра с содержанием йода 1,95 % и спирта 93 %, Составьте материальные балансы по действующему веществу и этиловому спирту. Рассчитайте основные характеристики производственного процесса.

4. Для изготовления настойки календулы было взято:
цветков календулы 3 кг

этанола 70 % 35, 4 л

В результате производственного процесса было получено 29 л на­стойки календулы с содержанием спирта 68 % и 9 л 8 % рекуперата Со­ставить материальный баланс по этиловому спирту и рассчитать основ­ные характеристики производственного процесса.

5. Расходный коэффициент для производства 10 % борной мази ра­вен 1, 02. Рассчитать расходные нормы для получения 400 кг мази Со­
ставить таблицу материального баланса, рассчитать выход и технологи­ческую трату.

6.Для производства 10л укропной воды было взято:
укропного масла 10 г

талька 100 г

воды очищенной до 10л

В результате технологического процесса было получено 9995 мл во­ды укропной. Составить таблицу материального баланса и рассчитать основные характеристики производственного процесса.

Эталоны решений

1. Материальный баланс по объему

Приход	Расход
№	Наименование готового сырья или полуфабриката	Масса, кг	Объем мл	№ п/п	Наименование готового продукта или полуфабриката	Объем мл
1.     2.	Кальция хло- рид   Вода очищен- ная			1.     2. 3.	Раствор кальция хлорида 10% для инъекций в ампулах   Остаток Потери
Итого 1000 1000	Итого 1000

Приход	Расход
№ п/п	Наименование сырья или полуфабриката	Масса г	№ п/п	Наименование готового продукта или полуфабриката	Масса г
1. 2. 3.	Экстракт красавки сухой Натрия гидрокарбонат Крахмал		1. 2.	Таблетки “Бекарбон” Потери	331,2 28,8
	Итого			Итого

N_p для экстракта красавки сухого = 15 х 1,09 = 16,35

N_p для натрия гидрокарбоната =250 х 1,09 = 272, 5

 

 

N_р для крахмала =90x1,09 = 103,55

 

Приход	Расход
№ п/п	Наименование сырья или полуфабриката	Масса г	№ п/п	Наименование готового продукта или полуфабриката	Масса Масса г
1.	Йод кристаллический		1.   2.	Раствор йода 1,95%- 48л Потери
	Итого			Итого

 

 

1, 95 г йода содержится в 100 мл раствора X г. йода содержится в 48 000 мл раствора

 

 

 

 

1.2 Материальный баланс по этанолу

 

Приход	Расход
№ п/п	Наименование сырья или полуфабриката	Масса 95% сп.,г	№ п/п	Наименование готового продукта или полуфабриката	Масса 95% сп.,г
1.	Этанол 95% - 50 мл	40,57	1.     2.	Раствор йода с содерж. Спирта 93%- 48л Потери	38,13     2,44
	Итого	40,57		Итого	40,57

 

 

 

 

 

% по V р Взяты из алкаголеметрической

94, 96 --- 0, 8116 таблицы № 1 ГФ Х I издания

95,01 ----------- 0,8114

------------------------------

0,05 ----------- 0,0002

0,01 ---------- Х

Х=0,01×0,0002/0,05=0,00004

p 95%=0.8114+0.00004=0.81144

m=v×p= 50×0.81144=40.57 кг 95% этанола

46,99л кг 95% этанола

m=v×p= 46,99×0.81144=38.13 кг 95% этанола

кг

4. Материальный баланс по этанолу

Приход	Расход
№ п/п	Наименование сырья или полуфабриката	Масса 95% сп.,г	№ п/п	Наименование готового продукта или полуфабриката	Масса 95% сп.,г
1.	Этанол 70% - 35,7 л	21,17	1.     2.   3.	Настройка календулы с содерж. спирта 68% - 29 л Рекуперат с содержанием спирта 8% - 9л Потери	16,84     0,61   3,72
	Итого	21,17		Итого	21,17

₁ = V = 35,4 х = 26,08 л 95% этанола

Х ₂ = V = 29 х = 20,76 л 95% этанола

m = v × p = 0.81144 х 26,08 = 21,17 кг 95% этанола

m = v × p = 0.81144 х 20,76 = 16,84 кг 95% этанола

 

m = v × p = 0.81144 х 0,76 = 0,61 кг 95% этанола

Х 3 = V = 9 х = 0,76 л 95% этанола

G_{h =} G₁- (G₂ + G₃) = 21.17 - (16.84 + 0.61) = 3.72

k_{p =}

5 Расходные нормы для приготовления 10 % мази борной

Nр для борной кислоты = (10 х 4) х 1, 02 = 40, 8 кг

Np для вазелина = (90 х 4) х 1,02 = 367, 2 кг

Материальный баланс по массе

Приход	Расход
№ п/п	Наименование сырья или полуфабриката	Масса 95% сп.,г	№ п/п	Наименование готового продукта или полуфабриката	Масса 95% сп.,г
1. 2.	Борная кислота Вазелин	40,8 367,2	1. 2.	Мазь борная Потери
	Итого			Итого

 

Gh = G1 – G2 = 400 – 408 = 8

K_{p =}

 

6 Материальный баланс по объему

Приход	Расход
№ п/п	Наименование сырья или полуфабриката	Масса 95%	Объем мл	№ п/п	Наименование готового продукта или полуфабриката	Масса 95% сп.,г
1. 2. 3.	Укропное масло Тальк Вода очищенная до			1. 2.	Укропная вода Потери
	Итого				Итого

 

 

G_h=G₁-G₂=1000-9995=5

 

₂₈

 

ЛИТЕРАТУРА

1 Муравьев И.А Технология лекарств - М Медицина. 1980. т 1

2 Технология лекарственных форм Под редакцией Л А Ивановой •
М.: Медицина, 1991 т 2

 

3.Руководство к практическим занятиям по заводской технологии лекарственных форм. Под редакцией А.И. Тенцовой. - М.: Медицина, 1986 '

ОСТ 42-606-96 "Продукция медицинской промышленности. Техно­логические регламенты производства Содержание, порядок разработки