Биосинтез нуклеотидов

Синтез пуриновых нуклеотидов. Основное количество пуриновых нуклеотидов синтезируется de novo. Нуклеотиды, синтезирующиеся за счёт повторного использования азотистых оснований или нуклеозидов, составляют не более 10-20% общего фонда этих соединений.

Синтез пуриновых нуклеотидов идее в составе нуклеотида:

1) Образование активной формы рибозы – фосфорибозилдифосфата (ФРДФ):

2) Достраивание пуринового кольца на остатке рибозо-5-фосфата из простых соединений; источники пуринового ядра представлены на схеме:

Результатом десятистадийной серии реакций является образование первого пуринового нуклеотида - инозин-5'-монофосфата (ИМФ), на синтез которого затрачивается не менее шести молекул АТФ.

ИМФ в используется на синтез АМФ или ГМФ.

Превращение ИМФ в АМФ и ГМФ в обоих случаях включает 2 стадии и идёт с затратой энергии:

Синтез АМФ и ГМФ из ИМФ. 1 аденилосукцинатсинтетаза; 2 - аденилосукциназа; 3 - ИМФ-дегидрогеназа; 4 - ГМФ-синтетаза.

Образование нуклеозидди- и трифосфатов. АМФ и ГМФ превращаются в нуклеозиддифосфаты (НДФ) с помощью специфичных к азотистому основанию нуклеозидмонофосфаткиназ (НМФ-киназ) и АТФ. Так, аденилаткиназа катализирует реакцию: АМФ + АТФ → 2 АДФ, а гуанилаткиназа: ГМФ + АТФ → ГДФ + АДФ.

Взаимопревращения нуклеозиддифосфатов и нуклеозидтрифосфатов осуществляет нуклеозид-дифосфаткиназа. Этот фермент в отличие от НМФ-киназ обладает широкой субстратной специфичностью и, в частности, может катализировать реакцию: ГДФ + АТФ → ГТФ + АДФ.

Превращение АДФ в АТФ происходит, в основном, за счёт окислительного фосфорилирования или в реакциях субстратного фосфорилирования гликолиза или ЦТК.

"Запасные" пути синтеза пуриновых нуклеотидов (реутилизация азотистых оснований и нуклеозидов). Огромные затраты энергии для синтеза пуриновых нуклеотидов de novo не способны полностью обеспечить субстратами синтез нуклеиновых кислот в период гаструляции и раннего роста ребёнка. Потребность в большом количестве нуклеотидов привела к развитию "запасных" путей синтеза этих "дорогих" молекул. Наибольшее значение в этом процессе имеют ферменты, осуществляющие превращение пуринов в мононуклеотиды с использованием ФРДФ как донора остатка фосфорибозы.

Синтез АМФ и ГМФ из аденина и гуанина. ФРДФ-зависимое фосфорибозилирование пуринов катализируют 2 фермента:

· Аденинфосфорибозилтрансфераза, ответственная за образование АМФ:

· Гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансфераза, катализирующая образование ИМФ и ГМФ из гипоксантина и гуанина соответственно:

Однако в организме при любых ситуациях этот путь синтеза пуриновых нуклеотидов, получивший название "путь спасения", имеет вспомогательное значение.

Синтез пиримидиновых нуклеотидов. Особенности синтеза: сначала образуется пиримидиновое кольцо в форме оротовой кислоты из простых соединений – СО₂, глутамина и аспарагиновой кислоты; затем к кольцу присоединяется фосфорибоза – образуется оротидилмонофосфат (ОМФ) – предшественник пиримидиновых нуклеотидов (УМФ и ЦМФ). Тимидиловые нуклеотиды образуются из УМФ с участием тиоредоксина и метилен-тетрагидрофолиевой кислоты (ТГФК). Недостаточность фолиевой кислоты приводит к нарушению синтеза ДНК. Ингибиторы тимидилатсинтетазы (метотрексат, фторурацил) используют в химиотерапии рака.