Синтез ацикловира. Создание и использование вакцин для борьбы с вирусными заболеваниями.

 

Ацикловир – противовирусное средство, эффективное при лечении простого герпеса и опоясывающего герпеса (лишая). Ацикловир является аналогом пуринового нуклеозида дезокси- гуанидина, нормального компонента ДНК. После поступления в инфицированные клетки, содержащие вирусную тимидинкиназу, ацикловир фосфорилируется и превращается в ацикловира монофосфат, который под влиянием клеточной гуанилаткиназы преобразуется в дифосфат, и затем под действием нескольких клеточных ферментов – в трифосфат.

 Ацикловира трифосфат взаимодействует с вирусной ДНК-полимеразой, включается в цепочку вирусной ДНК, вызывает обрыв цепи и блокирует дальнейшую репликацию вирусной ДНК без повреждения клеток хозяина.

Химический синтез ацикловира может быть осуществлен разными путями. Классическим является метод синтеза из бензонитрила (1).Реакцией с кипящим этиленгликолем бензонитрил (1) образует этиленгликоля монобензоат (2).

Монобензоат (2)хлорметилируют формальдегидом и сухим HCl в метиленхлориде с образованием 1-бензоилокси-2-хлорметоксиэтана (3).

Конденсацией соединения (3) с 2,6-дихлорпурином в присутствии триэтиламина в диметилформамиде образуется 2,6-дихлор-9-[(2-бензоилоксиэтокси)метил]-пурин (4), который аминируют с отщеплением бензильной группы обработкой аммиаком в метаноле при 95ºС с образованием 2-хлор-9-[(2- гидрокси-этокси)метил]-аденина (5).

Соединение (5) по реакции Зандмейера с нитратом натрия в уксусной кислоте превращается в 2-хлор- 9-[(2-гидроксиэтокси)метил]-гипоксантин (6), который подвергают аминированию аммиаком в метаноле при 125ºС с образованием 2-амино-9-[(2-гидроксиэтокси)метил]-гипоксантина (7), называемого ацикловиром и существующего в двух таутомерных формах (рис. 2.1).

 

 

 

 

Рис. 2.1. Химический синтез ацикловира:

Бензонитрил;

 2 –этиленгликолямонобензоат;

Бензоилокси-2-хлормет-оксиэтан;

 4 – 2,6-дихлор-9-[(2-бензоилоксиэтокси) метил]-пурин;

5 – 2-хлор-9-[(2-гидроксиэтокси) метил]-аденин;

6 – 2-хлор-9-[(2-гидрокси-этокси) метил]-гипоксантин;

7 – 2-амино-9-[(2-гидроксиэтокси) метил]-гипоксантин (ацикловир).

Получение Ацерацила.

На сегодняшний день поиск новых соединений, обладающих биологической активностью является актуальным ввиду появления новых заболеваний и распространения уже существующих. 

Цитомегаловирус (ЦМВ) широко распространен в человеческой популяции, он обнаружен у жителей всех без исключения географических регионов, а также у представителей всех социально-экономических групп [1]. ЦМВ вызывает пожизненную латентную инфекцию, которая может периодически реактивироваться. У здоровых людей эта инфекция обычно протекает бессимптомно [2], тогда как у индивидов с пониженным иммунным статусом, в частности, у больных СПИДом [3] и реципиентов донорских органов, получающих иммуносупрессоры [4], с ЦМВ связана значительная заболеваемость и смертность. ЦМВ считается наиболее опасной причиной врожденных заболеваний. Вирус способен передаваться от матери к плоду, что приводит к мертворождению, врожденным дефектам и нарушениям развития [5]. При заболеваниях, вызванных ЦМВ, применяются ганцикловир, цидофовир и фоскарнет, а также их пролекарственные формы – валганцикловир и бринцидофовир [6]. Однако эти препараты вызывают множество нежелательных побочных эффектов [6]. Длительная терапия, проводимая при ЦМВ-инфекции, может приводить к возникновению устойчивых вариантов ЦМВ [7], поэтому поиск новых высокоэффективных анти-ЦМВ-агентов представляет актуальную задачу.