Аллергический процесс - это патологический процесс, развивающийся в сенсибилизированном организме в ответ на действие аллергена. Он проходит 3 стадии формирования: 1) иммунологическую (специфическое взаимодействие аллергена с лимфоцитами или антителами); 2) патохимическую (секреция или активация БАВ); 3) функциональных и структурных нарушений. Аллергические процессы разных типов имеют свои особенности патогенеза.
АНАФИЛАКТИЧЕСКИЙ тип. Первая стадия состоит в реакции аллергена с реагинами, в основном, фиксированными на рецепторах I типа, т.е. на тканевых и кровяных базофилах. Реагины более всего образуются и накапливаются в области слизистых оболочек, то есть в местах поступления антигена. Тучные клетки (тканевые базофилы) находятся в рыхлой соединительной ткани, окружающей сосуды, причем у человека их особенно много в коже и легких.
Комплекс антигена с двумя молекулами реагинов ("мостик") на поверхности базофильной клетки является адекватным раздражителем, вызывающим ее дегрануляцию и освобождение БАВ (как готовых, так и вновь синтезируемых). Процесс переходит во вторую стадию. В окружающей тканевый базофил среде появляются гистамин, гепарин, факторы, привлекающие эозинофилы и нейтрофилы, а также протеазы, способные разрушать микрососуды; фактор, активирующий тромбоциты 64
(ТАФ), вызывающий их агрегацию и выделение БАВ; производные арахидоновой кислоты: простагландины и смесь лейкотри-енов С, D, Е. Последние вызывают сильное продолжительное сокращение гладкой мускулатуры, у человека особенно бронхиальной, слизеобразование, сужение, затем расширение сосудов с увеличением их проницаемости, привлечение клеток, входящих в состав воспалительного инфильтрата. Часть тромбоцитов имеет рецепторы к IgE. Активированные аллергеном или ТАФ тромбоциты выделяют серотонин, гистамин, адено-зинфосфат, расширяющий сосуды, тромбоксан, суживающий артерии и вызывающий агрегацию тромбоцитов; цитолитичес-кие факторы, способные разрушать клетки организма, к которым тромбоциты прилипают, личинки глист, микроорганизмы; ростовый фактор тромбоцитов, стимулирующий размножение соединительнотканных клеток, способствующий заживлению дефектов. Нейтрофилы освобождают БАВ типа кининов и стимуляторы их образования; вещества, вызывающие дегрануляцию тучных клеток; гистамин, бактерицидные вещества, а также упомянутые 4 фактора: протеазы, ТАФ, простагландины, лей-котриены. Оказавшиеся в зоне аллергического воспаления макрофаги секретируют бактерицидные вещества, интерлейкин-1, стимулирующий секрецию интерлейкина-2 Т-лимфоцитами, а также названные выше 4 фактора.
В общем выделяющиеся БАВ вызывают расширение сосудов и увеличение их проницаемости, снижение артериального давления, спазм гладкой мускулатуры бронхов, кишечника, матки; отек, слизеобразование, клеточную инфильтрацию, повреждение ткани, зуд, боль. Следует учитывать, что гистамин влияет на гладкую мускулатуру сосудов слизистой носа и бронхов не только местно, но и рефлекторно.
Выше была отмечена регулирующая роль гистамина и ПГЕ2. Этим не исчерпывается саногенетическая роль освобождающихся БАВ. Так, ПГЕ2 и ПГИ2 расслабляют бронхиальную мускулатуру (другие ее сокращают); гепарин обладает антикоагулянтным, антипротеазным, антигистаминным и анти-серотонинным действием, ингибирует комплемент; привлекаемые в очаг эозинофилы фагоцитируют комплексы антиген-антитело, гранулы тучных клеток, содержащие БАВ и личинки глист. Но если эозинофилов скапливается много, они своими БАВ способны существенно повреждать ткань.
Норадреналин и адреналин также обладают саногенной фун-
65
кцией при анафилаксии, так как расширяют бронхи, суживают сосуды, тормозят выделение БАВ.
Стадия функциональных и структурных нарушений, с которой непосредственно связаны клинические проявления аллергических процессов, возникает, в основном, вследствие освобождения БАВ. При попадании аллергена в циркуляцию сенсибилизированного организма и массивном освобождении БАВ может развиться анафилактический шок. У экспериментальных животных течение его различно. Так, у морских свинок в картине шока преобладает бронхоспазм с асфиксией (удушьем), у кроликов - расстройство легочного кровообращения с отеком легких, у собак - нарушение портального кровотока с застоем крови в органах живота и падением артериального давления. У человека в 90% случаев шок возникает после парентерального введения лекарств, реже - от ужаления насекомыми, но иногда при ингаляционном или энтеральном (у детей) попадании аллергена. Нарушения функций при этом многообразны: падение артериального давления с застоем крови в органах живота, бронхоспазм с асфиксией, спазм гладкой мускулатуры кишечника, мочевого пузыря, матки; крапивница, зуд, гипокоагуляция крови, лейкопения в связи с задержкой лейкоцитов в легких. Возможен летальный исход.
К аллергическим процессам первого типа относятся и пол-линозы (пыльцовые болезни), поражающие людей (0,5-3%), имеющих соответствующее предрасположение, то есть реагирующих на аллергены пыльцы ветроопыляемых растений: некоторые деревья, злаки, луговые травы, сорняки. Как и другие мужские половые клетки, пыльца обладает фактором проницаемости. Благодаря этому она разрушает эпителий и проникает в глубь ткани (иногда даже в кровь) и может вызвать сенсибилизацию. Болеют весной и летом, в период цветения растений. Проявлением поллинозов могут быть: конъкжтивиты и воспаление верхних дыхательных путей, астмоидный бронхит, приступы бронхиальной астмы, лихорадка ("сенная"), крапивница, отек Квинке, мигрень, поносы, поражение мочевых путей, артериол, боли в суставах, спазмы гладко-мышечных органов.
Приступы аллергической бронхиальной астмы часто вызываются ингаляционными аллергенами, причем они могут возникнуть даже на запах цветов, пищи. Но астму могут вызвать и другие аллергены, нередко энтеральные. Приступ возникает
66
вследствие спазма мускулатуры бронхиол и мелких бронхов, отека слизистой, гиперсекреции вязкой слизи, а позднее - и инфильтрации слизистой бронхов лейкоцитами. Причем среди известных БАВ наибольшее значение в патогенезе приступа у человека придается лейкотриенам, а также ТАФ, который включает в себя группу однородных химических веществ. ТАФ повреждает эпителий бронхов, вызывает бронхоспазм, увеличивает проницаемость сосудов, привлекает нейтрофилов и эози-нофилов. Повреждение и воспаление бронхов увеличивает их реактивность ко многим факторам, то есть неспецифически, что характерно для астмы. Присоединяется и нейрогенный (ва-гусный) спазм бронхов из-за раздражения рецепторов в местах аллергической альтерации. Этому способствует разрушение Р-адренорецепторов в бронхах, по-видимому, аутоантите-лами, что снижает бронходилятаторный нейрогенный и гуморальный эффект катехоламинов. Нарушение бронхиальной проходимости приводит к тяжелым расстройствам внешнего дыхания.
Первый тип аллергии в патогенезе бронхиальной астмы может сочетаться с любым из других, но не всегда в основе патогенеза бронхиальной астмы лежит аллергия. Так, у некоторых людей тучные клетки избыточно накапливаются в слизистой носа и бронхов. В этом случае их дегрануляция, например при ОРВИ, может привести к астматическому приступу. Другой пример - астматические приступы, которые возникают у некоторых людей в связи с приемом ацетилсалициловой кислоты (аспирина); у них при этом изменяется обмен арахйдоно-вой кислоты таким образом, что начинает преобладать синтез леикотриенов и бронхоспастических ПГ над бронходилятирую-щими.
К основному пути развития реакций анафилактического типа нередко присоединяется второй путь. В начале 80-х годов, помимо анафилаксии, выделена поздняя фаза lgE-зависимой реакции, которая развивается через 2-4 часа после введения антигена и разрешается через 24 часа (поздняя, отсроченная реакция). В основном она возникает у лиц, обладающих низкой функциональной активностью (врожденной или приобретенной) Т-лимфоцитов супрессоров, регулирующих синтез IgE, что приводит к их гиперпродукции. Клетки I типа, первично вовлекаемые в развитие аллергического процесса, секретируют свои БАВ (см. выше), что усиливает миграцию в "очаг аллер-
67
гии" эозинофилов, моноцитов и тромбоцитов (клетки II порядка). Они связывают непрореагировавшие реагины и высвобождают ряд медиаторов, обладающих провоспалительной активностью (катионные протеины, активные формы кислорода или т.н. метаболиты "кислородного взрыва"), что повреждает окружающие ткаии, например эпителий дыхательных путей. Возникновение реакции позднего типа способствует хронизации аллергического ринита, астмы и т.д.
При втором типе аллергических процессов - ЦИТОТОКСИ-ЧЕСКОМ - антитела реагируют с аллергенами, связанными с наружной клеточной мембраной. Это может быть антиген, являющийся естественной составной частью клетки. Например, резус (D) фактор эритроцитов при разрушении их антителами в случая гемолитической болезни новорожденных: повреждение миокардиоцитов при постинфарктном синдроме Дрессле-ра; повреждение основных мембран почек и легких при наследственном синдроме Гудпасчера; повреждение элементов кожного эпителия при пузырчатке. Аллерген может быть посторонней клетке частичкой, присоединившейся к ней, как это, например, нередко бывает в случаях, приводящих к лекарственным аллергическим болезням.
Итак, первая стадия процесса - реакция антител с аллергенами на поверхности клеток. Взаимодействие антигена с антителом приводит к включению одного из двух цитотоксических механизмов: с вовлечением комплемента или механизма анти-тел-зависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности. В первом случае возникает активация комплемента. Во втором к антителам, фиксированным на поверхности клетки-мишени, присоединяются так называемые клетки-киллеры (например, NK-клетки, представляющие особую популяцию лимфоцитов естественных киллеров). Общим свойством этих клеток является наличие у них мембранного рецептора, способного соединяться с молекулой антитела (IgG). To есть эти клетки вступают в реакцию за счет молекулы антитела, которая антиген-связывающим участком соединена с поверхностью клетки-мишени, содержащей антиген, а вторым фрагментом соединяется с рецептором клетки-киллера. Лизис осуществляется в этом случае без участия комплемента. При этом часть антител путем пиноцитоза или при повреждении мембраны может проникнуть в клетку и повредить субклеточные образования. Вто рая стадия по первому механизму состоит в активации комп-68
лемента. Это сложная ферментная система, состоящая из 17 компонентов, среди которых 9 белков-энзимов, Комплемент осуществляет лизис клеток организма, бактерий, к которым присоединились антитела, облегчает фагоцитоз, высвобождает гистамин, обладает кининоподобной активностью, повышая проницаемость сосудов и привлекая нейтрофильные лейкоциты. Последние секретируют свои БАВ, в свою очередь вызывающие освобождение гистамина, образование кининов и др. В результате может наступить гибель эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, других клеток организма, сосудистые нарушения (третья стадия процесса).
Во втором случае происходит активация клеток-киллеров. Они генерируют крайне токсичный супероксидный анион-радикал, что повреждает клетку-мишень. Поврежденные клетки фагоцитируются макрофагами. Лизосомальные ферменты, выделяемые ими, также участвуют в развитии повреждения. При этом эффекторная клетка-киллер выживает и может взаимодействовать с другими клетками-мишенями, на которых фиксированы антитела.
Действие цитотоксических антител не всегда заканчивается повреждением клетки, иногда наблюдается феномен их инактивации (нейтрализации), реже стимуляции. В основе этих реакций лежит выработка антител против собственных рецепторов клетки (например: к инсулиновым или ацетилхолиновым рецепторам, рецепторам тиреоцитов). Эффект их взаимодействия с рецептором (нейтрализации или стимуляции) зависит как от природы антител, так и от их количества. Феномен стимуляции, как правило, возникает при низком титре антител. Некоторые исследователи выделяют последнюю группу в особый вид аллергических реакций. Выявление болезней, при которых рецепторы клеток становятся мишенью иммунных реакций - перспективная задача, решение которой позволит уточнить патогенез многих заболеваний (например, различных вариантов тиреотоксикоза и гипотиреоза, гиперпаратиреоза, миастении, инсулин-резистентных форм диабета и т.д.).
НЕМЕДЛЕННЫЕ аллергические процессы ТРЕТЬЕГО иммуно-комплексного типа осуществляются благодаря образованию в жидкой среде растворимых комплексов аллерген-антитело, располагающихся по обе стороны сосудистой стенки и между эн-дотелиальными клетками. Во второй стадии комплексы присоединяют и активируют комплемент, титр которого при этом
69
снижается, компоненты комплемента привлекают нейтрофи-лов, которые фагоцитируют комплексы, освобождают свои БАВ. Начинается третья стадия процесса, которая заключается в повреждении сосудов, в основном - микро, что может приводить к геморрагиям и тромбозу со всеми последствиями.
Быстрое развитие геморрагически-некротического процесса в месте введения антигена животному с высоким титром преципитинов известно как феномен Артюса. Если антиген введен в кожу, то через несколько минут появляется гиперемия, через 1-2 часа - отек, через 2-3 часа - кровоизлияния, через 48-72 часа - некроз с последующим изъязвлением.
Сывороточная болезнь описана при использовании чужеродных антисывороток у человека. Она также возникает в связи с "отложением" в тканях комплексов антиген-антитело. Различают раннюю или вторичную сывороточную болезнь, которая развивается быстро после введения антигена в уже сенсибилизированный организм, и позднюю или первичную, которая возникает через 6-12 дней после однократного введения большой дозы антигена. В этом случае требуется время для накопления преципитинов. Третья стадия аллергических процессов при сывороточной болезни проявляется в виде лихорадки, крапивницы, зуда, болей в суставах, лимфаденитов, эозинофилии, нейтрофилопении, а иногда и гломерулонефритом, артериитом, эндокардитом, миокардитом.
Описана и хроническая сывороточная болезнь, которая возникает при повторных и длительных поступлениях малых доз чужеродного белка. В этом случае комплексы откладываются преимущественно в почечных клубочках, вызывая разнообразные поражения.
Подобный процесс с образованием растворимых, а порою и нерастворимых комплексов, возможен с микробными, вирусными и аутоантигенами. Он лежит в основе патогенеза таких болезней, как системная красная волчанка, склеродермия, ревматоидный артрит, аллергический альвеолит, острый диффузный гломерулонефрит. Кроме того, образование и отложение комплексов со всеми последствиями имеет место при многих бактериальных, вирусных и паразитарных заболеваниях.
Если источник антигена локализован в каком-то месте организма, например в суставе, то в этом же месте накапливаются В-лимфоциты и образуются плазматические клетки - продуценты антител. Может сформироваться хронический, относительно локальный патологический процесс. 70
При четвертом - ЗАМЕДЛЕННОМ, КЛЕТОЧНОМ типе аллергических процессов иммунологическая стадия состоит в том, что с аллергеном реагируют с помощью специфических рецепторов Тл эффекторы (киллеры). В результате из Тл освобождается ряд БАВ - лимфокинов, и процесс переходит во вторую - патохимическую стадию. Лимфокины - это функционально различные белки с относительно небольшой молекулярной массой. Их выделено около 100. Основные группы этих БАВ:
1. Факторы, увеличивающие проницаемость сосудов;
2. Факторы хемотаксиса, привлекающие в очаг лимфоци
тов, нейтрофилов, моноцитов и тканевых макрофагов;
3. Факторы, угнетающие миграцию макрофагов и нейтро
филов, удерживающие клетки в очаге аллергического воспа
ления;
4. Факторы, активирующие макрофаги;
5. Факторы, стимулирующие размножение Т-лимфоцитов и
активирующие их (интерлейкин-2);
6. Факторы, вызывающие освобождение БАВ базофильны-
ми клетками;
7. Факторы - лимфотоксины, оказывающие токсический
(вплоть до некротизирующего) эффект на клетки-мишени (не
сущие аллерген). Лимфотоксины облегчают вместе с тем фун
кцию лимфоцитов-киллеров, как специфических, так и неспе
цифических - так называемых естественных киллеров. Лк, рас
познав клетку-мишень как чужеродную, наносит ей кратков
ременный летальный удар посредством прямого контакта. Та
ким путем, в котором немалую роль играют пизосомные фер
менты, поступающие в клетку, один лимфоцит способен раз
рушить 3 клетки-мишени;
8. Интерфероны, обладающие противовирусным, антипро-
лиферативным действием, стимулирующие макрофаги, Т- и В-
лимфоциты, а также лимфоциты - естественные киллеры и та
ким образом повышающие противоинфекционную и противо
опухолевую резистентность.
9. Специфические и неспецифические факторы, подавляю
щие иммунологический (аллергический) ответ, в отличие от пре
дыдущих, выделяются Тле.
Таким образом, Тл, специфически реагирующие с аллергеном, лишь начинают процесс. Затем сюда посредством лимфокинов привлекается большое число (более 95%) других кле-
71
ток: неспецифических лимфоцитов, макрофагов, в меньшей мере нейтрофилов и эозинофилов, иногда даже базофилов. Выпадает фибрин. Все вместе образует воспалительный инфильтрат.
Проявления стадии функциональных и структурных нарушений многообразны. Типичные примеры - герпес, туберкулиновые реакции на коже, реакции на аллергены при бруцеллезе, туляремии, лепре, сифилисе, гонорее, кори, грибковых, про-тозойных заболеваниях, гельминтозах. Отторжение трансплантата, резистентность по отношению к некоторым опухолям также имеют в основе механизм 4-го типа. Тоже относится к аллергическому контактному дерматиту, при котором, однако, среди инфильтрирующих клеток иногда преобладают ба-зофилы, слабо секретирующие БАВ.
При аллергических процессах СМЕШАННОГО типа патогенетическое значение имеет реакция с аллергенами как антител, так и Тл. Типичные их представители - аллергический орхит и многие аутоагрессивные заболевания (см. ниже).
