Биологические приспособительные процессы слепы, ими не руководит разум, их целесообразность относительна и требует диалектической оценки в целях возможной коррекции. Примерами могут служить стресс, или рубец, образующийся после ожога пищевода и приводящий к его непроходимости, избыточные грануляции, которые мешают заживлению раны и т. д. Лишь относительная целесообразность стереотипных биологических приспособительных явлений объясняется тем, что они, как указывалось, выработались в процессе эволюции многие тысячи и миллионы лет тому назад и изменились сравнительно мало. Однако стала другой экологическая обстановка, для человека важнейшее значение приобрела социальная среда, изменился образ и продолжительность его жизни, появились новые болезни. Поэтому понятно, почему необходимый для сохранения жизни тромбоз при травме может оказаться вредным, если возникает из-за атеросклероза сосудов, а задержка хлорида натрия и воды, целесообразные при кровопотере, ухудшают дело при сердечной недостаточности; почему у людей хорошо развиты механизмы сбережения натрия и удаления калия, в то время как в условиях цивилизации требуется обратное.
Кроме того, включение биологических защитных механизмов одновременно нарушает некоторые функции, ограничивает приспособительные возможности организма в других отношениях. Например, кашель нарушает дыхание, изменяет кровообращение, может привести к эмфиземе легких; рвота нарушает дыхание, кровообращение, может привести к аспирации рвотных масс.
Таким образом, при анализе патогенеза болезни необходимо не только выделить приспособительные механизмы, но и оценить степень их целесообразности в конкретных условиях болезни и больного. Это даст возможность назначить патогенетическую терапию, направленную на устранение повреждения и усиление защиты, компенсации, очистительных и восстановительных процессов.
4. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТКИ
4.1. Контрольные вопросы
1. Определение понятия повреждение. Причины повреждения клеток. Избирательность и специфичность повреждения. 2. Последствия повреждения основных клеточных органоидов. 3. Механизмы, определяющие клеточную реактивность и ее изменения. 4. Патогенез повреждения клетки. 5. Саногенетические механизмы в процессе повреждения клетки. Исходы повреждения.
4.2. Рекомендации к ответам
4.2.1. Определение понятия повреждение. Причины повреждения клеток. Избирательность и специфичность повреждения
Не существует ни одного патологического процесса, который возникал бы без повреждения клеток. Повреждение – это нарушение структурной и функциональной организации клеток и межклеточного вещества тканей и органов, которое сопровождается нарушением их жизнедеятельности. Морфологически это проявляется дистрофией, атрофией или некрозом.
Причины повреждения клеток:
Воздействие экзогенных повреждающих факторов (физических, химических, биологических и т. д.). Они действуют на клетки непосредственно или опосредованно, через изменение деятельности других систем (см. раздел 3.2.3).
Повреждение клеток может быть следствием генетических дефектов. Например, генетически обусловленное нарушение активности некоторых лизосомальных ферментов приводит к накоплению в клетках определенных липидов, гликогена. В результате формируются специфические дистрофические процессы.
Повреждение клеток может быть связано с чрезмерно повышенной или пониженной функциональной нагрузкой. Так, при длительной гипофункции возникает атрофия клеток; при
гиперфункции могут возникать гипертрофические и дистрофические процессы (например, в кардиомиоцитах при пороках сердца).
Вследствие включения регуляторных механизмов, когда в интересах организма как целого ухудшается жизнедеятельность отдельных клеток для обеспечения функции других, более важных. Это наблюдается в экстремальных ситуациях, сопровождающихся развитием стресса. Например, при голодании в ответ на гипогликемию в кровь в большом количестве выбрасываются глюкокортикоиды. Они уменьшают проницаемость клеточных мембран скелетной мускулатуры для глюкозы и тормозят в них активность гексокиназы.
При длительном сохранении этого функционального тормоза может возникнуть их атрофия. Это не касается клеток нервной системы и миокарда, которые оказываются в преимущественном положении и тем самым увеличивают или сохраняют свою жизнедеятельность. В конечном итоге обеспечивается выживание организма в неблагоприятных для него условиях.
5. Повреждение клеток может быть связано с естественным процессом их старения. В стареющих клетках происходит дегенерация митохондрий с одновременным снижением их
ферментативной активности и повышение активности лизосомальных ферментов. Кроме того, стареющие клетки синтезируют белок антигенной природы, который встраивается в клеточную мембрану. В результате клетка подвергается аутоиммунной "атаке" и погибает.
Избирательность и специфичность повреждения
Повреждающие факторы могут обладать избирательным действием на определенные ткани: нейротропным, гепатотропным, кардиотоксическим действием и т. д. Избирательность действия определяется как особенностями повреждающего агента, например, его способностью растворяться в липидах, входящих в состав клеточной мембраны, так и наличием соответствующих рецепторов на поверхности клетки (например, токсин ботулинуса избирательно связывается с рецепторами нервных клеток), а также ферментативным спектром, поскольку многие химические вещества вызывают ингибирование определенных ферментов.
На действие патогенных факторов клетки отвечают одними и теми же, то есть неспецифическими реакциями: уменьшением мембранного потенциала, изменением деятельности клеточных мембран и внутриклеточных органоидов. Это сопровождается однонаправленными нарушениями обмена воды и электролитов, активности внутриклеточных ферментов, рН среды и т.д.
Наряду с этим в повреждении всегда участвуют и специфические процессы, характерные для действия данного патогенного агента. При термическом повреждении характерным будет денатурация белков и липидов; при действии ионизирующей радиации - активация свободно-радикальных процессов; при действии некоторых вирусов избирательно повреждаются ядерные структуры или рецепторы. Таким образом, в патогенезе повреждения, наряду с неспецифическими процессами, всегда можно найти и специфические черты.
4.2.2. Последствия повреждения основных клеточных органоидов.
1. Повреждение митохондрий приводит к нарушению процессов окислительного фосфорилирования. В результате снижается эффективность энергетических процессов в клетке. Так, если при аэробном окислении одной молекулы глюкозы образуются: 2+36=38 молекул АТФ, то при выключении окислительного фосфорилирования в процессе анаэробного гликолиза из одной молекулы глюкозы образу-
ются всего 2 свободных молекулы АТФ. Это значит, что для получения прежнего количества энергии необходимо окисление 19 молекул глюкозы. В результате увеличивается распад гликогена, креатинфос-фата. При их дефиците усиливаются процессы глюконеогенеза, т.е. получение энергии из белков и жиров, что способствует развитию дистрофического процесса в клетке.
2. Повреждение эндоплазматического ретикулума (ЭПР)
приводит:
а) к нарушению депонирования ионов кальция в везикулах
ЭПР и выходу его в цитоплазму, что существенно влияет на
метаболические процессы в клетке (см. раздел 4.2.4.);
б) к нарушению микросомального окисления и способности
клеток к детоксикации вредных и чужеродных, в том числе и
лекарственных веществ;
в) к нарушению деятельности рибосом, фиксированных на
ЭПР и снижению синтеза белка.
3. Повреждение лизосом приводит к выходу в цитоплазму
гидролитических ферментов (протеаз, липаз, нуклеаз и т. д.),
наиболее активных в кислой среде и способных расщеплять
практически любую структуру клетки. При их активации в клет
ке начинают преобладать катаболические процессы. В резуль
тате дело может закончиться аутолизом (самопереваривани
ем) клетки.
4. Повреждение ядра приводит к изменению деятельности
внутриядерных ферментов, принимающих участие в синтезе нук
леиновых кислот, нарушению структуры ДНК и РНК, синтеза
ферментов, участвующих в процессах метаболизма в клетке.
Наиболее уязвимым местом ядра является РНК-полимераза.
Значительные нарушения в ядре могут происходить при мито-
тическом делении и заключаться в разрыве хромосом, отрыве
части хромосом (делеции), переносе этого участка хромосо
мы на другую (транслокация) или в неправильном расхождении
хромосом с неравномерным распределением их между двумя
дочерними клетками. Как правило, эти нарушения приводят к
снижению жизнеспособности или гибели клеток.
4.2.3. Механизмы, определяющие клеточную реактивность, и ее изменения.
При оценке действия патогенного фактора на клетку необходимо учитывать как силу, продолжительность и характер 30
его влияния, так и функциональное состояние клетки, проявляющееся ее пониженной или повышенной чувствительностью. Эта чувствительность на протяжении индивидуальной жизни претерпевает значительные изменения, что связано с проблемой возрастной резистентности, но также и с сезонными, суточными и другими ритмами, которым подвластны не только организм, но и клетки.
На поверхности клетки существует высокореактивная среда - гликокаликс. Состояние этой среды, содержащей мембранные рецепторы, определяет способность клетки отвечать на раздражение. Следует подчеркнуть, что поверхностные белки мембран отражают генетическую информацию, заложенную в ядре, и что как виды белковых молекул, так и их взаимное расположение на мембране специфичны для данного вида к индивидуума, что и определяет как видовую, так и индивидуальную реактивность.
Первым информатором о патогенном факторе являются мембранные рецепторы. Именно через них запускается механизм молекулярного ответа. В передаче информации участвуют три компонента: расположенный на внешней поверхности мембраны рецептор; трансдюсер фосфолипидной природы и каталитический компонент, находящийся на внутренней поверхности мембраны, например, аденилатциклаза.
Нарушение или изменение ответа на молекулярном уровне может быть связано:
1. С отсутствием или уменьшением количества клеточных
рецепторов в результате генетического дефекта.
2. С повреждением рецепторов. Оно может быть следст
вием денатурации белков под действием термических или хи
мических факторов; повреждения гликопротеидов рецептора,
например, под действием опухолевых вирусов, продуктами
перекисного окисления липидов, например, при стрессе.
3. С конформационными изменениями структуры рецепто
ров. Это может быть следствием гормональных влияний или
изменения электростатических сил между молекулами белков
при сдвигах реакции внеклеточной среды в кислую или щелоч
ную сторону. Например, при связывании молекулы гормона-
глюкагона со своим рецептором на поверхности печеночной
клетки утрачивается структурное сродство к гормону рецепто
ра, реагирующего на инсулин, расположенного на поверхнос
ти этой же клетки; в условиях ацидоза снижается чувствитель-
31
ность гладкомышечных клеток артериол к вазопрессорному действию катехоламкнов. Эти изменения реактивности обратимы.
4. С повреждением внутримембранных фосфолипидов-транс-
дюсеров (передатчиков). Это происходит при активации фос-
фолипаз или накоплении липидных перекисей. Такие процессы
могут наблюдаться, например, в опухолевых клетках. В ре
зультате нарушается передача на субмембранный каталитичес
кий компонент.
5. С изменением концентрации в клетке вторичных "посред
ников": цАМФ, цГМФ, ионов кальция, инозитолтрифосфата,
диацилглицерола, участвующих в реализации физиологическо
го ответа клетки.
6. С включением приспособительных механизмов, обеспе
чивающих адаптацию клетки к действию патогенных факторов.
Например, при интенсивном ультрафиолетовом облучении в
клетках кожи откладывается меланин, защищающий их от по
вреждения. При хроническом действии ядов уменьшается про
ницаемость клеточных мембран для них и активируются фер
менты, их разрушающие. Благодаря этим механизмам изменя
ется реактивность клетки - она и организм в целом становятся
более резистентными.
