Диалектическая оценка приспособительных явлений в патогенезе болезни

Биологические приспособительные процессы слепы, ими не руководит разум, их целесообразность относительна и тре­бует диалектической оценки в целях возможной коррекции. При­мерами могут служить стресс, или рубец, образующийся после ожога пищевода и приводящий к его непроходимости, избыточ­ные грануляции, которые мешают заживлению раны и т. д. Лишь относительная целесообразность стереотипных биологических приспособительных явлений объясняется тем, что они, как указы­валось, выработались в процессе эволюции многие тысячи и мил­лионы лет тому назад и изменились сравнительно мало. Однако стала другой экологическая обстановка, для человека важнейшее значение приобрела социальная среда, изменился образ и про­должительность его жизни, появились новые болезни. Поэтому понятно, почему необходимый для сохранения жизни тромбоз при травме может оказаться вредным, если возникает из-за атеросклероза сосудов, а задержка хлорида натрия и воды, целесообразные при кровопотере, ухудшают дело при сердечной недостаточности; почему у людей хорошо развиты механиз­мы сбережения натрия и удаления калия, в то время как в услови­ях цивилизации требуется обратное.

Кроме того, включение биологических защитных механиз­мов одновременно нарушает некоторые функции, ограничи­вает приспособительные возможности организма в других от­ношениях. Например, кашель нарушает дыхание, изменяет кро­вообращение, может привести к эмфиземе легких; рвота на­рушает дыхание, кровообращение, может привести к аспирации рвотных масс.

Таким образом, при анализе патогенеза болезни необходи­мо не только выделить приспособительные механизмы, но и оценить степень их целесообразности в конкретных условиях болезни и больного. Это даст возможность назначить патоге­нетическую терапию, направленную на устранение поврежде­ния и усиление защиты, компенсации, очистительных и восста­новительных процессов.

                            4. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТКИ

                                             4.1. Контрольные вопросы

1. Определение понятия повреждение. Причины повреждения клеток. Избирательность и специфичность повреждения. 2. По­следствия повреждения основных клеточных органоидов. 3. Механизмы, определяющие клеточную реактивность и ее из­менения. 4. Патогенез повреждения клетки. 5. Саногенетические механизмы в процессе повреждения клетки. Исходы по­вреждения.

                                   4.2. Рекомендации к ответам

4.2.1. Определение понятия повреждение. Причины по­вреждения клеток. Избирательность и специфичность повреждения

Не существует ни одного патологического процесса, кото­рый возникал бы без повреждения клеток. Повреждение – это нарушение структурной и функциональной организации клеток и межклеточного вещества тканей и органов, которое сопро­вождается нарушением их жизнедеятельности. Морфологически это проявляется дистрофией, атрофией или некрозом.

Причины повреждения клеток:

Воздействие экзогенных повреждающих факторов (фи­зических, химических, биологических и т. д.). Они действуют на клетки непосредственно или опосредованно, через изме­нение деятельности других систем (см. раздел 3.2.3).

Повреждение клеток может быть следствием генетиче­ских дефектов. Например, генетически обусловленное нару­шение активности некоторых лизосомальных ферментов при­водит к накоплению в клетках определенных липидов, гликогена. В результате формируются специфические дистрофические процессы.

Повреждение клеток может быть связано с чрезмерно повышенной или пониженной функциональной нагрузкой. Так, при длительной гипофункции возникает атрофия клеток; при
гиперфункции могут возникать гипертрофические и дистрофи­ческие процессы (например, в кардиомиоцитах при пороках сердца).

Вследствие включения регуляторных механизмов, когда в интересах организма как целого ухудшается жизнедеятельность отдельных клеток для обеспечения функции других, более важ­ных. Это наблюдается в экстремальных ситуациях, сопровож­дающихся развитием стресса. Например, при голодании в ответ на гипогликемию в кровь в большом количестве выбрасы­ваются глюкокортикоиды. Они уменьшают проницаемость клеточных мембран скелетной мускулатуры для глюкозы и тормозят в них активность гексокиназы.

При длительном сохранении этого функционального тормоза может возникнуть их атрофия. Это не касается клеток нервной системы и миокарда, которые оказываются в преимущественном положении и тем самым увеличивают или сохраняют свою жизне­деятельность. В конечном итоге обеспечивается выживание орга­низма в неблагоприятных для него условиях.

5.       Повреждение клеток может быть связано с естествен­ным процессом их старения. В стареющих клетках происходит дегенерация митохондрий с одновременным снижением их
ферментативной активности и повышение активности лизосомальных ферментов. Кроме того, стареющие клетки синтези­руют белок антигенной природы, который встраивается в кле­точную мембрану. В результате клетка подвергается аутоим­мунной "атаке" и погибает.

                       Избирательность и специфичность повреждения

Повреждающие факторы могут обладать избирательным действием на определенные ткани: нейротропным, гепатотропным, кардиотоксическим действием и т. д. Избирательность действия определяется как особенностями повреждающего агента, например, его способностью растворяться в липидах, входящих в состав клеточной мембраны, так и наличием соот­ветствующих рецепторов на поверхности клетки (например, токсин ботулинуса избирательно связывается с рецепторами нервных клеток), а также ферментативным спектром, поскольку многие химические вещества вызывают ингибирование опре­деленных ферментов.

На действие патогенных факторов клетки отвечают одними и теми же, то есть неспецифическими реакциями: уменьшением мембранного потенциала, изменением деятельности клеточных мембран и внутриклеточных органоидов. Это сопровождается однонаправленными нарушениями обмена воды и электроли­тов, активности внутриклеточных ферментов, рН среды и т.д.

Наряду с этим в повреждении всегда участвуют и специ­фические процессы, характерные для действия данного пато­генного агента. При термическом повреждении характерным будет денатурация белков и липидов; при действии ионизи­рующей радиации - активация свободно-радикальных процессов; при действии некоторых вирусов избирательно повреждаются ядерные структуры или рецепторы. Таким образом, в патоге­незе повреждения, наряду с неспецифическими процессами, всегда можно найти и специфические черты.

               4.2.2. Последствия повреждения основных клеточных органоидов.

1. Повреждение митохондрий приводит к нарушению процессов окислительного фосфорилирования. В результате снижается эффек­тивность энергетических процессов в клетке. Так, если при аэробном окислении одной молекулы глюкозы образуются: 2+36=38 молекул АТФ, то при выключении окислительного фосфорилирования в про­цессе анаэробного гликолиза из одной молекулы глюкозы образу-

ются всего 2 свободных молекулы АТФ. Это значит, что для получе­ния прежнего количества энергии необходимо окисление 19 молекул глюкозы. В результате увеличивается распад гликогена, креатинфос-фата. При их дефиците усиливаются процессы глюконеогенеза, т.е. получение энергии из белков и жиров, что способствует развитию дистрофического процесса в клетке.

2. Повреждение эндоплазматического ретикулума (ЭПР)
приводит:

а) к нарушению депонирования ионов кальция в везикулах
ЭПР и выходу его в цитоплазму, что существенно влияет на
метаболические процессы в клетке (см. раздел 4.2.4.);

б) к нарушению микросомального окисления и способности
клеток к детоксикации вредных и чужеродных, в том числе и
лекарственных веществ;

в) к нарушению деятельности рибосом, фиксированных на
ЭПР и снижению синтеза белка.

3. Повреждение лизосом приводит к выходу в цитоплазму
гидролитических ферментов (протеаз, липаз, нуклеаз и т. д.),
наиболее активных в кислой среде и способных расщеплять
практически любую структуру клетки. При их активации в клет­
ке начинают преобладать катаболические процессы. В резуль­
тате дело может закончиться аутолизом (самопереваривани­
ем) клетки.

4. Повреждение ядра приводит к изменению деятельности
внутриядерных ферментов, принимающих участие в синтезе нук­
леиновых кислот, нарушению структуры ДНК и РНК, синтеза
ферментов, участвующих в процессах метаболизма в клетке.
Наиболее уязвимым местом ядра является РНК-полимераза.
Значительные нарушения в ядре могут происходить при мито-
тическом делении и заключаться в разрыве хромосом, отрыве
части хромосом (делеции), переносе этого участка хромосо­
мы на другую (транслокация) или в неправильном расхождении
хромосом с неравномерным распределением их между двумя
дочерними клетками. Как правило, эти нарушения приводят к
снижению жизнеспособности или гибели клеток.

4.2.3. Механизмы, определяющие клеточную реактив­ность, и ее изменения.

При оценке действия патогенного фактора на клетку не­обходимо учитывать как силу, продолжительность и характер 30

его влияния, так и функциональное состояние клетки, проявля­ющееся ее пониженной или повышенной чувствительностью. Эта чувствительность на протяжении индивидуальной жизни пре­терпевает значительные изменения, что связано с проблемой возрастной резистентности, но также и с сезонными, суточны­ми и другими ритмами, которым подвластны не только орга­низм, но и клетки.

На поверхности клетки существует высокореактивная среда - гликокаликс. Состояние этой среды, содержащей мембранные рецепторы, определяет способность клетки отвечать на раз­дражение. Следует подчеркнуть, что поверхностные белки мембран отражают генетическую информацию, заложенную в ядре, и что как виды белковых молекул, так и их взаимное расположение на мембране специфичны для данного вида к индивидуума, что и определяет как видовую, так и индивиду­альную реактивность.

Первым информатором о патогенном факторе являются мембранные рецепторы. Именно через них запускается меха­низм молекулярного ответа. В передаче информации участву­ют три компонента: расположенный на внешней поверхности мембраны рецептор; трансдюсер фосфолипидной природы и каталитический компонент, находящийся на внутренней по­верхности мембраны, например, аденилатциклаза.

Нарушение или изменение ответа на молекулярном уровне может быть связано:

1. С отсутствием или уменьшением количества клеточных
рецепторов в результате генетического дефекта.

2. С повреждением рецепторов. Оно может быть следст­
вием денатурации белков под действием термических или хи­
мических факторов; повреждения гликопротеидов рецептора,
например, под действием опухолевых вирусов, продуктами
перекисного окисления липидов, например, при стрессе.

3. С конформационными изменениями структуры рецепто­
ров. Это может быть следствием гормональных влияний или
изменения электростатических сил между молекулами белков
при сдвигах реакции внеклеточной среды в кислую или щелоч­
ную сторону. Например, при связывании молекулы гормона-
глюкагона со своим рецептором на поверхности печеночной
клетки утрачивается структурное сродство к гормону рецепто­
ра, реагирующего на инсулин, расположенного на поверхнос­
ти этой же клетки; в условиях ацидоза снижается чувствитель-

31

ность гладкомышечных клеток артериол к вазопрессорному дей­ствию катехоламкнов. Эти изменения реактивности обратимы.

4. С повреждением внутримембранных фосфолипидов-транс-
дюсеров (передатчиков). Это происходит при активации фос-
фолипаз или накоплении липидных перекисей. Такие процессы
могут наблюдаться, например, в опухолевых клетках. В ре­
зультате нарушается передача на субмембранный каталитичес­
кий компонент.

5. С изменением концентрации в клетке вторичных "посред­
ников": цАМФ, цГМФ, ионов кальция, инозитолтрифосфата,
диацилглицерола, участвующих в реализации физиологическо­
го ответа клетки.

6. С включением приспособительных механизмов, обеспе­
чивающих адаптацию клетки к действию патогенных факторов.
Например, при интенсивном ультрафиолетовом облучении в
клетках кожи откладывается меланин, защищающий их от по­
вреждения. При хроническом действии ядов уменьшается про­
ницаемость клеточных мембран для них и активируются фер­
менты, их разрушающие. Благодаря этим механизмам изменя­
ется реактивность клетки - она и организм в целом становятся
более резистентными.