в) 4,4 мг/кг в/м или в/в после седации (Mand-sager 1988).
Овцам:
а) премедикация с атропином (0,22 мг/кг) и аце-
промазином (0,55 мг/кг); затем в/м ввести ке-
тамин в дозе 22 мг/кг. Для того чтобы продлить
время анестезии, кетамин можно при необхо
димости вводить в/в периодически в дозе 2-4
мг/кг (Thurmon and Benson 1986).
б) 2 мг/кг в/в для вводного наркоза, затем кета
мин в виде постоянной инфузии (4 мл/мин) в
концентрации 2 мг/мл в D5W (Thurmon and
Benson 1986).
Козам:
а) ввести 0,4 мг/кг атропина, затем в/м через 20-25 мин 0,22 мг/кг ксилазина. Примерно через 10 мин после ксилазина в/м следует ввести 11 мг/кг кетамина. Для того чтобы продлить время анестезии, в/в вводят кетамин в дозе 2-4 мг/кг (короткое продление эффекта) или 6 мг/кг (длительное продление эффекта) (Thurmon and Benson 1986).
Рептилиям:
а) 20-60 мг/кг в/м (McConnell and Hughey 1987). Человекообразным приматам:
а) дозы варьируют в зависимости от вида; информацию см. в листке-аннотации K.Ketaset®. Птицам:
а) с массой тела:
<100 г (канарейкам, зябликам, волнистым попугайчикам): 0,1-0,2 мг/г в/м;
250-500 г (попугаям, голубям): 0,05-0,1 мг/г в/м;
500 г-3 кг (цыплятам, совам, ястребам): 0,02-0,1 мг/г в/м;
>3 кг (уткам, гусям, лебедям): 0,02-0,05 мг/г в/м (Booth 1988a);
б) в комбинации с ксилазином: кетамин 10-30
мг/кг в/м; ксилазин 2-6 мг/кг в/м; птицам с
массой менее 250 г требуется более высокая до
за, чем птицам с массой более 250 г. Истощен
ным птицам ксилазин вводить не рекомендует-
, ся вследствие его возможного кардиодепрес-
сивного эффекта.
В сочетании с диазепамом (сибазонон): кетамин Г0—50 мг/кг в/м, диазепам 0,5-2 мг/кг в/м или в/в; дозы для в/в введения можно разделить на две части.
В сочетании с ацепромазином: кетамин 25-50 мг/кг в/м, ацепромазин 0,5-1 мг/кг в/м (Wheler 1993).
Экзотическим видам:
Превосходный перечень доз можно найти в книге «Ветеринарная фармакология и терапия» на
стр. 264 (Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 6th Ed., Booth, NH & McDonald, LE, Eds.; 1988; Iowa State University Press; Ames, Iowa. Параметры для мониторинга -
1) степень анестезии/ аналгезии;
2) состояние дыхательной и сердечно-сосудистой
систем (частота, ритм сердечных сокращений,
кровяное давление);
3) наблюдение за состоянием слизистой оболочки
глаз - предотвращение сухости или поврежде
ний;
4) температура тела.
Информация для владельца - этот препарат должен применяться только профессиональными ветеринарными врачами, знакомыми с его использованием.
Форма выпуска/ Препараты/ Сертификат FDA / Время ожидания -Ветеринарные препараты:
Кетамина гидрохлорид для инъекций 100 мг/мл во флаконах по 10 мл; Ketasel ® (Fort Dodge); Vetalar ® (Fort Dodge); VetaKet ® (Lloyd) (Rx). Утвержден для применения кошкам и человекообразным обезьянам.
Медицинские препараты:
Кетамина гидрохлорид для инъекций 10 мг/мл во флаконах по 20, 25 и 50 мл; 50 мг/мл во флаконах по 10 мл; 100 мг/мл во флаконах по 5 мл; Ketalar ® (Parke-Davis); (Rx).
КETOCONAZOLE - КЕТОКОНАЗОЛ
Физико-химические свойства - имидазольный противогрибковый препарат; белый или немного бежевый порошок с pKas 2,9 и 6,5. Практически нерастворим в воде.
Хранение/ Устойчивость/ Совместимость -таблетки кетоконазола следует хранить в герметичной упаковке при комнатной температуре.
Фармакологическое действие - в обычных дозах и концентрации в сыворотке крови кетокона-зол оказывает фунгистатическое действие на чувствительные к нему грибки. Высокие концентрации препарата, действующие в течение длительного времени или в отношении очень чувствительных грибков, могут оказывать фунгицидное дейст- * вие. Полагают, что кетоконазол повышает проницаемость клеточных мембран, изменяя тем самым метаболизм, и ингибирует рост. Точный механизм этих эффектов не детализирован в достаточной
KETOCONAZOLE • 437
степени, но считают, что кетоконазол нарушает синтез эргостерола. Фунгицидное свойство препарата возникает вследствие его непосредственного действия на мембраны клеток.
Кетоконазол обладает активностью в отношении большинства патогенных грибков, включая Blastomyces, Coccidiodes, Cryptococcus, Histoplasma, Micmspomm и Trickophyton. Высокая концентрация препарата необходима для лечения заболеваний, вызванных многими штаммами Aspergillus и Sporothrix. Известна резистентность некоторых штаммов Candida albicans к кетоконазолу.
In vitro кетоконазол обладает активностью в отношении Staphylococcus aureas и epidermidis, Nocardia, Enterococci и вируса герпеса простого (герпесвирусные инфекции) типов 1 и 2. Клиническое значение этой активности неизвестно.
Кетоконазол также оказывает некоторое действие на эндокринную систему животных, так как частично синтез стероидных гормонов ингибиру-ется путем блокады цитохромов Р-450. При назначении кетоконазола в качестве противогрибкового препарата происходит умеренное ослабление синтеза тестостерона или кортизола, но для достижения клинической эффективности при лечении карциномы предстательной железы или ги-перадренокортицизма и снижения уровня тестостерона и кортизола, как правило, требуется применение более высоких доз кетоконазола. Воздействие препарата на минералокортикоиды незначительно.
Применение/ Показания - вследствие меньшей токсичности по сравнению с амфотерицином В, перорального пути введения и достаточно высокой эффективности, кетоконазол широко применяют для лечения ряда грибковых поражений у собак, кошек и других мелких видов животных. Более специфическую информацию см. в разделах Дозы или Фармакологическое действие. Более новые противогрибковые препараты (флуконазол, итраконазол) имеют преимущества перед кетоко-назолом - они обычно менее токсичны и/или обладают большей эффективностью - но кетоконазол значительно дешевле их.
В клинической практике кетоконазол также применяют для лечения гиперадренокортицизма у собак (иногда у кошек).
Фармакокинетика - известно, что после перорального поступления кетоконазол очень хорошо абсорбируется, хотя биодоступность препарата в таблетированной форме у собак вариабельна. В проведенном исследовании (Baxter et al. 1986) на шести здоровых голодных собаках было обнару-
жено, что биодоступность находится в пределах 0,04-0,89 (4-89%) после введения 400 мг препарата (в дозе 19,5-25,2 мг/кг). Максимальная концентрация в сыворотке крови наблюдается через 1-4,25 ч после поступления кетоконазола, у шести исследованных собак этот показатель находился в пределах 1,1-45,6 микрограмм/мл. Эта значительная вариабельность среди животных может иметь существенное клиническое значение как в отношении токсичности препарата, так и в отношении его эффективности, особенно в тех случаях, когда кетоконазол применяют для лечения угрожающих жизни животного инфекционных заболеваний с учетом того, что исследования сыворотки крови не всегда легко осуществимы.
Абсорбция кетоконазола усиливается в кислой среде, его не следует назначать одновременно (в одно и тоже время) с Нг-блокаторами или антаци-дами (см. ниже раздел Лекарственные взаимодействия). Вопрос, как максимизировать абсорбцию кетоконазола, давать его вместе с кормом или натощак, на сегодняшний день выясняется. Производитель препаратов для гуманной медицины рекомендует применять кетоконазол во время еды. Собакам или кошкам, у которых во время терапии кетоконазолом наблюдаются анорексия/ рвота, лучше давать его с кормом.
После абсорбции кетоконазол распределяется в организме, в том числе в желчь, ушную серу, мочу, слюнную, синовиальную и цереброспинальную жидкости. Концентрация препарата в цереброспинальной жидкости, как правило, составляет менее 10% от концентрации его в сыворотке крови, но при воспалении менингеальных оболочек уровень может повышаться. Наиболее высокие концентрации препарата обнаруживаются в печени, надпочечниках и гипофизе, умеренные его концентрации - в почках, легких, мочевом пузыре, костном мозге и миокарде. Обычные дозы кетоконазола (10 мг/кг) с достигаемыми в этом случае концентрациями его в головном мозге, яичках и глазах для лечения большинства инфекций, вероятно, неадекватны; требуются более высокие дозы. Кетоконазол на 84-99% связывается с белками плазмы крови, проникает через плаценту (по крайней мере, у крыс). У сук препарат выявляется в молоке.
В значительной степени метаболизнруется в печени до ряда неактивных метаболитов,-которые экскретируются, главным образом, с калом, проходя через желчь. Около 13% от поступившей дозы выводится с мочой, только 2-4% препарата экс-кретируется с мочой в неизмененном виде. Период
KETOCONAZOLE
полувыведения у собак составляет 1-6 ч (в среднем, 2,7 ч).
Противопоказания/ Меры предосторожности/ Влияние на репродукцию - кетоконазол противопоказан животным, имеющим повышенную чувствительность к нему в анамнезе. Животным с заболеваниями печени или тромбоцитопенией препарат следует назначать с осторожностью.
Известно, что для крыс кетоконазол является тератогенным и эмбриотоксичным. Описаны случаи мумифицирования плодов и мертворожденности у собак, которым проводили лечение кетоконазолом. Однако беременность не следует считать абсолютным противопоказанием для лечения кетоконазолом, поскольку его часто применяют при инфекционных заболеваниях, угрожающих жизни животного. Поэтому следует тщательно рассмотреть успешность лечения препаратом против возможного риска возникновения побочных эффектов.
Кетоконазол может стать причиной бесплодия у кобелей путем ослабления синтеза тестостерона. После прекращения лечения выработка тестостерона восстанавливается.
Побочные эффекты/ Предупреждения - наиболее частыми побочными эффектами при лечении кетоконазолом являются нарушения со стороны ЖКТ (анорексия, рвота и/или диарея). Ано-рексию можно минимизировать путем разделения дозы препарата и/или введения его вместе с кормом. Описаны случаи возникновения гепатоток-сичности, проявляющейся холангиогепатитом и повышением уровня ферментов печени, что может быть связано с идиосинкразией или иметь дозоза-висимую природу. Кошки могут оказаться более устойчивы с развитию гепатотоксичности, чем собаки. Также есть сообщения о появлении тромбо-цитопении, встречающейся довольно редко. Обратимое высветление шерстного покрова может возникнуть у животных при терапии кетоконазолом.
Кетоконазол оказывает временный дозозависи-мый супрессивный эффект на синтез стероидных гормонов гонадами и надпочечниками. Препарат в дозе не более 10 мг/кг подавляет уровень тестостерона в сыворотке крови собак в течение 3-4 ч пойле его поступления, но через 10 ч этот уровень восстанавливается до нормы. Препарат в дозе 30 мг/кг/день подавляет уровень кортизола в сыворотке крови собак с гиперадренокортицизмом (см. раздел Дозы). Собакам, получающим противогрибковый препарат в высоких дозах, может потребоваться дополнительное назначение глюко-кортикоидов в качестве поддерживающей терапии при острых стрессовых ситуациях.
Передозировка/ Острая токсичность - случаев острой токсичности при передозировке препарата, не приводится. Пероральная LD50 У собак составляет >500 мг/кг. В случае развития острой передозировки производитель рекомендует провести поддерживающее лечение и назначить промывание желудка с натрия бикарбонатом.
Лекарственные взаимодействия - антациды, антихолинергические препараты (пропантелин), Н2-блокаторы (например, циметидин, ранитидин и др.) снижают кислотность в желудке и могут подавлять абсорцию кетоконазола. Если эти препараты необходимо применять одновременно с кетоконазолом, их можно давать через 2 ч после введения последнего.
Одновременное назначение митотана и кетоконазола при лечении гиперадренокортицизма не рекомендуется, так как кетоконазол может подавлять адренолитический эффект митотана путем ингибирования цитохромов Р450.
Кетоконазол может усиливать антикоагулянт-ный эффект варфарина, поэтому рекомендуется мониторинг протромбинового времени и коррекция доз.
Фенитоин (дифенин) и кетоконазол изменяют метаболизм друг друга, следовательно, необходимо контролировать уровень фенитоина в крови и эффективность/ токсичность кетоконазола. Также кетоконазол изменяет распределение и удлиняет продолжительность действия метилпредни-золона.
Одновременное назначение кетоконазола, ит-раконазола, в/в миконазола или тролеандомицина с цизапридом может привести к повышению концентрации последнего с последующей вентрику-лярной аритмией. На сегодняшний день производитель утверждает, что цизаприд не следует назначать одновременно с этими препаратами.
У некоторых животных кетоконазол может снизить концентрацию теофиллина в сыворотке крови - необходим мониторинг уровня теофиллина.
Этанол может взаимодействовать с кетоконазолом и вызвать реакции, подобные реакциям при применении дисульфирама (тетурама) (рвота).
Рифампин (рифампицин) может снизить концентрацию кетоконазола в сыворотке крови при одновременном их назначении. При необходимости одновременного применения этих препаратов дозу кетоконазола следует подкорректировать. *
Кетоконазол может проявлять эффект синергизма при одновременном назначении с ациклови- ром при использовании его для лечения герпесви-русных инфекций.
KET 0 C 0 NAZ 0 LE 439
Кетоконазол может повышать уровень циклоспорина в крови.
Поскольку кетоконазол может вызвать гепато-токсичность, его следует назначать с осторожностью с другими гепатотоксичными препаратами.
Дозы-
(Внимание: клиническое проявление противогрибкового эффекта препарата может потребовать 10-14 дней лечения).
Собакам:
При кокцидиоидомикозе:
а) при системном поражении: 5-10 мг/кг per os 2 раза в день; при поражении ЦНС: 15-20 мг/кг per os 2 раза в день. Лечение следует проводить в течение минимально 3-6 мес. Животным с поражениями костей или рецидивами после прекращения терапии рекомендуется пожизненное лечение препаратом в дозе 5 мг/кг per os через день (Масу 1988).
При бластомикозе:
а) 10 мг/кг per os 2 раза в день (15-20 мг/кг per os
2 раза в день при поражении ЦНС) в течение,
по меньшей мере, 3 мес. с амфотерицином В:
вначале в дозе 0,25-0,5 мг/кг через день в/в.
Если животное хорошо переносит препарат, до
зу увеличивают до 1 мг/кг, пока не будет до
стигнута общая доза 4-5 мг/кг. Для более по
дробной информации см. Амфотерицин В
(Масу 1988);
б) кетоконазол в дозе 20 мг/кг/день per os 1 раз в
день или разделив суточную дозу на 2 приема;
при поражении глаз или ЦНС в дозе 40 мг/кг,
разделив суточную дозу на 2 приема (в течение,
по меньшей мере, 2-3 месяца или до наступле
ния ремиссии, после чего следует перейти на
поддерживающую дозу) с амфотерицином В в
дозе 0,15-0,5 мг/кг в/в 3 раза в неделю. По до
стижении общей дозы амфотерицина В 4-6
мг/кг необходимо перейти на поддерживаю
щую дозу амфотерицина В 0,15-0,25 мг/кг в/в
1 раз в месяц или применять кетоконазол в до
зе 10 мг/кг per os 1 раз в день, разделив суточ
ную дозу на 2 приема, или в дозе 2,5-5 мг/кг
per os 1 раз в день. При поражении глаз или
ЦНС кетоконазол следует применять в дозе
20-40 мг/кг per os, разделив суточную дозу на 2
приема (Greene, O'Neal, and Barsanti 1984).
При гистоплазмозе:
а) 10 мг/кг per os 1-2 раза в день в течение, по меньшей мере, 3 мес. Лечить не менее 30 дней после полного исчезновения клинических признаков заболевания. Если у животного возни-
кает рецидив, курс повторяют, после чего переходят на поддерживающую терапию препаратом в дозе 5 мг/кг per os через день в течение длительного периода времени. При острых случаях: назначать с амфотерицином В (см. выше рекомендации этого же автора в разделе «Блас-томикоз») (Масу 1988).
б) кетоконазол в дозе 10-20 мг/день per os 1 раз в день или разделив суточную дозу на 2 приема (в течение, по меньшей мере, 2-3 мес. или до наступления ремиссии, после чего следует перейти на поддерживающую дозу) с амфотерицином В в дозе 0,15-0,5 мг/кг в/в 3 раза в неделю. По достижении общей дозы амфотерицина В 2-4 мг/кг, необходимо перейти на поддерживающую дозу амфотерицина В 0,15-0,25 мг/кг в/в 1 раз в месяц или применять кетоконазол в дозе 10 мг/кг per os 1 раз в день, разделив суточную дозу на 2 приема, или в дозе 2,5-5 мг/кг per os 1 раз в день (Greene, O'Neal, and Barsanti 1984). При аспергиллезе:
а) 20 мг/кг per os в течение 6 недель; может потребоваться длительная/ поддерживающая терапия (Масу 1988).
При криптококкозе:
а) амфотерицин В в дозе 0,15-0,4 мг/кг в/в 3 раза в неделю с флуцитозином в дозе 150-175 мг/кг per os, разделив суточную дозу на 3-4 приема. По достижении общей дозы амфотерицина В 4-6 мг/кг, необходимо перейти на поддерживающую дозу амфотерицина В 0,15-0,25 мг/кг в/в 1 раз в месяц с флуцитозином в дозе, указанной выше, или с кетоконазолом в дозе 10 мг/кг per os 1 раз в день или, разделив суточную дозу на 2 приема (Greene, O'Neal, and Barsanti 1984).
При грибковом миокардите:
а) 10 мг/кг per os 3 раза в день (Ogburn 1988). При стоматите, вызванном Candida (системное
лечение):
а) 10 мг/кг per os каждые 8 ч до разрешения поражений (McKeever 1986).
При дерматите, вызванном Malassezia:
а) 5-10 мг/кг per os 2 раза в день в течение 30 дней. Часто применяют в виде лечебных шампуней, содержащих селена дисульфид, микона-зол, кетоконазол или хлоргексидин. Необходимо установить сопутствующее заболевание и устранить, иначе будут наблюдаться рецийивы (Noxon 1997).
Для лечения гиперадренокортицизма:
а) 30 мг/кг per os 1 раз в день или разделив суточную дозу на 2 приема (Feldman 1989).
KET 0 C 0 NAZ 0 LE
б) вначале по 10 мг/кг каждые 12 ч в течение 7-10 дней; необходимо наблюдать за потреблением воды, аппетитом и активностью. При появлении побочных эффектов применение препарата на 24-48 ч следует прекратить. Через 7-10 дней необходимо снова провести АКТТ-стиму-лирующий тест. При наличии неадекватной ответной реакции, дозу препарата увеличивают до 15 мг/кг каждые 12 ч и через 7-10 дней тест АКТГ повторяют. Как только состояние удается взять под контроль, переходят на долгосрочное лечение (Bruyette and Feldman 1988). Кошкам:
При кокцидиоидомикозе:
а) при системном поражении: 5-10 мг/кг per os 2
раза в день; при поражении ЦНС: 15-20 мг/кг
per os 2 раза в день. Лечение следует проводить
минимально в течение 3-6 мес. Животным с
поражениями костей или рецидивами после
прекращения терапии рекомендуется пожиз
ненное лечение препаратом в дозе 5 мг/кг per os
через день (Масу 1988).
б) очень редко используют для кошек. Кетокона-
зол в дозе 10 мг/кг per os 1-2 раза в день (дозу
корректируют по показаниям). Вероятно, по
требуется долгосрочная терапия (не менее 6
мес.) (Legendre 1989).
При бластомикозе:
а) 10 мг/кг per os 2 раза в день (15-20 мг/кг per os
2 раза в день при поражении ЦНС) в течение,
по меньшей мере, 3 мес. с амфотерицином В:
вначале в дозе 0,25-0,5 мг/кг через день в/в.
Если животное хорошо переносит препарат, до
зу увеличивают до 1 мг/кг, пока не будет до
стигнута общая доза 4-5 мг/кг. Для более по
дробной информации см. Амфотерицин В
(Масу 1988).
б) 10 мг/кг каждые 12 ч per os (минимально в те
чение 60 дней) с амфотерицином В в дозе 0,25
мг/кг с 30 мл D5W в/в длительной инфузией в
течение 15 миннут каждые 48 ч. Лечение амфо
терицином В продолжают до тех пор, пока не
будет достигнута суммарная доза 4 мг/кг или
до пока азот мочевины крови не будет >50
' мг/дцл. Если интоксикации почек не наблюдается, дозу амфотерицина В можно увеличить до 0,5 мг/кг (Legendre 1989).
в) кетоконазол в дозе 10 мг/день per os 1 раз в
день или разделив суточную дозу на 2 приема
(по меньшей мере, в течение 2-3 мес. или до на
ступления ремиссии, после чего следует перей
ти на поддерживающую дозу) с амфотерици
ном В в дозе 0,15-0,5 мг/кг в/в 3 раза в неделю.
По достижении общей дозы амфотерицина В 4-6 мг/кг необходимо перейти на поддерживающую дозу амфотерицина В 0,15-0,25 мг/кг в/в 1 раз в месяц или применять кетоконазол в дозе 10 мг/кг per os 1 раз в день, разделив суточную дозу на 2 приема, или в дозе 2,5-5 мг/кг per os 1 раз в день. При поражении глаз или ЦНС кетоконазол следует применять в дозе 20-40 мг/кг per os, разделив суточную дозу на 2 приема (Greene, O'Neal, and Barsanti 1984). При гистоплазмозе:
а) 10 мг/кг per os 1-2 раза в день в течение, по
меньшей мере, 3 мес. Лечить не менее 30 дней
после полного исчезновения клинических при
знаков заболевания. Если у животного возни
кает рецидив, курс повторяют, после чего пере
ходят на поддерживающую терапию препара
том в дозе 5 мг/кг per os через день в течение
длительного периода времени. При острых слу
чаях: назначать с амфотерицином В (см. выше
рекомендации этого же автора в разделе «Блас-
томикоз») (Масу 1988).
б) 10 мг/кг каждые 12 ч per os с амфотерицином В
в дозе 0,25 мг/кг с 30 мл D5W в/в в течение 15
мин каждые 48 ч. Лечение амфотерицином В
продолжают в течение 4-8 недель или до тех
пор, пока азот мочевины крови не будет >50
мг/дцл. Если азот мочевины крови становится
выше 50 мг/дцл, продолжают монотерапию ке-
токоназолом, который применяют долгосрочно
(по меньшей мере, в течение 6 мес.) Прогноз
неблагоприятный, несмотря на активное лече
ние (Legendre 1989).
б) кетоконазол в дозе 10 мг/день per os 1 раз в день или, разделив суточную дозу на 2 приема (в течение, по меньшей мере, 2-3 мес.) или до наступления ремиссии, после чего следует перейти на поддерживающую дозу) с амфотерицином В в дозе 0,15-0,5 мг/кг в/в 3 раза в неделю. По достижении общей дозы амфотерицина В 2-4 мг/кг, необходимо перейти на поддерживающую дозу амфотерицина В 0,15-0,25 мг/кг в/в 1 раз в месяц или применять кетоконазол в дозе 10 мг/кг per os 1 раз в день, разделив суточную дозу на 2 приема, или в дозе 2,5-5 мг/кг per os I раз в день (Greene, O'Neal, and Barsanti 1984). При криптококкозе:
а) 10 мг/кг per os 1-2 раза в день в течение 3 мес.
или минимально в течение 30 дней после исчез-'
новения клинических признаков заболевания
(Масу 1988).
б) 10 мг/кг 2 раза в день. Очень эффективен для
лечения указанного заболевания у кошек, но
