В 30-х годах XIII в. папский престол понял невозможность напрямую включить восточных христиан в Католическую Церковь и взял курс на создание автономной церковной организации, которая состояла бы в унии с Римом. Патриарх Симеон П отверг этот проект; его преемник Давид в 40-х годах XIII в. склонялся было на переговоры с папой, но следующий православный Патриарх Евфимий I отказался признать главенство Рима, за что был изгнан из города.
14 мая 1268 г. мамлюкский султан Египта Бейбарс захватил Антиохию. Город был сожжен и разрушен, после чего пришел в полное запустение, уже не поднявшись из руин. Мамлюки, использовавшие Антиохию как пограничное укрепление, оставили ее незаселенной. Крупное землетрясение 1324 г. окончательно разрушило город.
Патриарх Евфимий, в 1263 г. в очередной раз высланный из Антиохии князем Боэмундом IV, в момент падения города находился в Византии. После событий 1268 г. Антиохийские Патриархи больше не возвращались в свою прежнюю столицу. Латинские патриархи также оставили Сирию вскоре после 1268 г.; тем не менее Католическая Церковь до XX в. сохраняла преемство титулярных католических «патриархов Антиохии».
К 1291 г. крестоносцы утратили свои последние владения на Востоке. Однако христиане, составлявшие в XI в. едва ли не половину населения Сирии и Палестины, через 200 лет были почти полностью уничтожены, превратившись в небольшие группы местного населения. XIV–XV столетия представляют собой самые «темные века» в истории Антиохийского Патриархата, характеризующиеся общим упадком и, в первую очередь, угасанием летописной традиции ближневосточных христиан, в результате чего крайне мало известно о церковной истории этого времени. После почти вековых скитаний по разным городам, Антиохийские Патриархи с 40-х годов XIV в. избрали своей постоянной резиденцией Дамаск, крупнейший экономический и культурный центр Сирии, который до настоящего времени остается местом пребывания Антиохийских первосвятителей.
Следует отметить тот факт, что в первой половине XV в. Антиохийский Патриархат был вовлечен в процесс объединения Западной и Восточной Церквей, кульминацией его стала Флорентийская уния 1439 г. Но в 1443 г. Антиохийский, Александрийский и Иерусалимский Патриархи официально отвергли унию с Католической Церковью.
В XIV в. в Восточном Средиземноморье началось стремительное расширение новой державы – Османской империи. 29 мая 1453 г. османский султан Мехмед II захватил Константинополь. В результате победоносных походов султана Селима I (1512–1520) турки уничтожили государство мамлюков. В 1516 г. Сирия попадает под власть турок-османов. Христиане здесь, как и по всей империи, были объединены в национальные общества (милеты), которые обладали фактически статусом «государства в государстве» и возглавлялись своими духовными иерархами. Главой всего православного милета являлся Константинопольский Патриарх, представлявший интересы христиан перед османскими властями; Антиохийский Патриарх, после избрания получавший в качестве главы православных христиан Сирии султанский берат, был, как и другие восточные Патриархи, официально подчинен Вселенскому престолу.
Православные в Османской империи пользовались особыми привилегиями по сравнению с прочими немусульманскими конфессиями. Однако в реальной жизни эти права и привилегии постоянно нарушались османскими властями, и чем дальше от столицы, тем чаще. В Сирии Церковь облагалась множеством незаконных поборов, для скорейшей уплаты которых турки иной раз подвергали тюремному заключению даже митрополитов или Патриархов. В то же время православная община не подвергалась целенаправленным религиозным гонениям, в арабских провинциях Османской империи не отмечено случаев массовой или насильственной исламизации. Единственный период преследования православных на Ближнем Востоке связан с Греческим восстанием 20-х годов XIX в., когда Антиохийскому Патриарху Серафиму едва удалось избежать казни.
XVI–XVII века отмечены беспрецедентным размахом внешнеполитической активности восточных Патриархов, расширением их связей с зарубежными единоверцами – Московским царством, западнорусскими землями в составе Речи Посполитой, Грузией.
Первые века османского владычества на Ближнем Востоке отмечены новым подъемом арабо-православной культуры. Наибольшую ценность представляют оригинальные сочинения Патриарха Макария III – описание Грузии (где он пребывал в 1664–1666 и 1668–1669 г.г.) и труды по церковной истории. Вершиной арабо-православной культуры XVII в. стали труды сына Макария, диакона Павла Алеппского (+1669). Крупнейшее его произведение – описание путешествия Патриарха Макария в Россию, блестящий образец географического жанра в арабской литературе.
По разным оценкам, численность православных в Антиохийском Патриархате в середине XIX в. достигала 60-110 тыс. (около 8–9% от всего населения Сирии). В 40-х годах XIX в. здесь насчитывалось около 290 священников и 250 церквей, 17 монастырей и 110 монашествующих. Епископы ставились, как правило, из монахов или из числа овдовевших священников. Священник рукополагался на приход с согласия местной общины, обязанной после избрания подчиняться ему и обеспечивать его содержание. Время от времени региональные общины христиан соперничали между собой за влияние в Патриархате. Наибольшую роль играли общины Дамаска, традиционной столицы Сирии и Патриаршей резиденции, и Халеба, экономического центра страны. Иногда подобное соперничество приводило к внутрицерковным смутам, когда Патриарший престол оспаривали друг у друга ставленники разных общин.
В 1860 г. сирийских христиан постигла трагедия, когда в Дамаске в ходе резни и погрома была уничтожена значительная часть христианской общины города и разрушены все церкви.
Результатом теплых отношений между Русской и Антиохийской Православными Церквями стало открытие в 1848 г. Антиохийского подворья в Москве (в Ипатьевском переулке). Возникшее в России в 1882 г. Императорское Православное Палестинское Общество с конца XIX в. активно сотрудничало с Антиохийским Патриархатом и создало в Сирии сеть образовательных учреждений, ориентированных на русскую культуру.
Почти всю историю Церкви Антиохийский престол занимали исключительно клирики греческого происхождения. В 1870–1900 г.г. Иерусалимский и Антиохийский Патриархаты охватил греко-арабский конфликт. Главным требованием сирийских арабов было возвращение Антиохийского престола в руки арабских иерархов. В 1872 г. митрополиты-арабы в Бейруте пытались низложить грека Иерофея I, но отступили под давлением османских властей. Лишь с огромным трудом греческой партии удалось в 1891 г. добиться избрания своего ставленника, митрополита Фаворского Спиридона. После двух лет ожесточенного противоборства победу одержал арабский кандидат, митрополит Мелетий Думани. Митрополиты-греки покинули Сирию, а соседние Патриархаты долгое время отказывались признавать Мелетия, считая его избрание неканоничным. Отношения были нормализованы лишь в 1906 г. при следующем Патриархе, Григории III Хаддаде. С тех пор Антиохийская Церковь сохраняет чисто арабский характер. При этом же Патриархе в 1906 г. создается устав Антиохийской Церкви.
